有机化学-保护基团

ROH + Me3SiCl
Et3N, THF
ROSiMe3
（2）三乙基硅醚 稳定性增加，遇水稳定性提高。
ROH + Et3SiCl
Py, THF
ROSiEt3
HAc-H2O, THF
(3) 三异丙基硅醚
(R—O—Si(i—Pr3)，R—O—TIPS)是由三异丙基氯硅烷硅烷化 羟基制得，催化剂是咪唑或二甲氨吡啶。其稳定性比三甲基 硅醚高得多，可用于亲核反应、有机金属试剂、氢化还原、 氢化物还原和氧化反应等。脱保护常用氟试剂，如：氟化氢 水溶液、氟化四丁铵。由于三异丙基硅的基团位阻较大，可 用于选择性保护羟基。
保护： 酯通常采用酸酐或酰氯在碱存在下酰化制得。去保
护一般用碱水解或碱醇解法，也可以用氨的醇溶液氨 解(如甲醇氨溶液)。酯在碱性条件下稳定性差，相对 在酸性较稳定，这正好弥补了醇类的醚保护基衍生物 需要酸性才能裂解去保护的不足。
乙酸酯在pH=1—8稳定。有机金属试剂(如有机铜)、 催化氢化、硼氢化物还原、路易斯酸、氧化反应等可 以采用乙酸酯保护。
70%
3MHCl EtOH TFA H2O Ac2O, Pyr, t-BuOK, H2O, THF
水解活性次序： 1o>2o; 脂肪族>芳香族
对酸的稳定性次序： TMS (1) < TES (64) < TBS (20,000) < TIPS (700,000) < TBDPS (5,000,000)
对碱的稳定性次序： TMS (1) < TES (10-100) < TBS ~ TBDPS (20,000) < TIPS (100,000)
(4) 叔丁基二甲基硅醚 (R—O---Si(Me3)：一Bu，R—O—TBDMS)是较稳定 硅醚。在pH=4—12范围稳定。叔丁基二甲基硅醚能 适合于亲核反应、有机金属试剂，氢化还原、氢化物
还原和氧化反应等条件下的羟基保护。叔丁基二甲基 醚由叔丁基二甲基氯硅烷(：—Bu(Me2)SiCl)或三氟甲 磺酸叔丁基二甲基酯(t—Bu(Me2)SiOSO2CF3)制得。 由于叔丁基二甲基硅的位阻，硅烷化反应选择在伯羟
88%
H3CO
O COOMe
II．去保护 Lewis酸 Me3SiI/CHCl3， BBr3， CH2Cl2。 浓HI
R O CH3 (CH3)3Si I
CH3I + ROSi(CH3)3 H2O ROH + (CH3)3SiOH
2．形成叔丁基醚类 ROC(CH3)3
ROH+
BF3.(C2H5)2O RO
OH CO2Et
O CH2OH
NaBH4
OO CO2Et
一、概述：理想保护基团的标准
1．保护基的来源，经济性 2．容易引入，保护效率高 3．保护基的引入对化合物的结构不应增加过量的复
杂性，如新手性中心等。 4．保护后的化合物在后面的反应中要求稳定 5．保护后的化合物对分离、纯化和层析要稳定 6．能在高度专一的条件下选择性、高效脱除、不影
2M HCl, CH3OH
OH
异丁烯
O-t-Bu
O
BF3.Et2O, H3PO4 O
去保护：
无水CF3COOH， 0-20oC. 2M HCl, CH2OH HBr, AcOH, 20oC 30分钟
3．苄醚 ROCH2Ph, Bn-OR BnCl, KOH(粉末)，130－140o, 苄氯或苄溴与醇形成苄醚。
第七章 保护基团 (protective groups)
参考文献： T. W. Greene, Protective groups in organic synthesis, third edition
O O
H+
OO
H
CO2Et
H
CO2Et OH OH
LiAlH4
CO2Et
selectivity 是手段不是目的
含活泼氢的基团可以用硅烷化保护，反应活性次序： ROH>ArOH>COOH>NH>CONH>SH.
（1）三甲基硅醚 ROSi(CH3)3 在酸中不稳定 极不稳定，遇水分解，应保持无水环境。可以与亲核 试剂反应，如格氏试剂，氢化反应，氢化物还原都会 影响，因此它属于暂时羟基保护，水处理后即分解。 常用酸或碱的水溶液水解。
2．苄基酯， 对酸稳定。 BnBr，CsCO3, CH3CN 去保护： H2， Pd/C, 25oC， K2CO3， H2O， THF
HO2C
NHBoc
N OBn CO2HO
BnOCOCl Py, CH2Cl2
NHBoc
HO2C
N OBn
BnO2C
O
3．叔丁酯 可用温和的酸处理脱除。
HCOOH， 20oC, 3h CF3COOH AcOH, CH2Cl2
MOM MEM THP
1．甲氧基甲醚MOM醚
甲氧基甲醚是用氯甲基甲醚或甲醛缩二甲醇将醇羟基甲 氧甲基化生成。在强碱(如氢化钠、氢化钾)存在下，氯 甲基甲醚烃化被保护的醇得到甲氧基甲醚。在五氧化二 磷催化下，甲醛缩二甲醇烃化醇羟基同样可生成甲氧基 甲醚。甲氧基甲醚的裂解去保护可用盐酸甲醇溶液、盐 酸THF水溶液、硫酸／乙酸水溶液等。
但在温和酸性水解条件下， 如：AcOH—H2O／25℃，4h, TsOH(催化剂)／MeOH，／23℃，3h， 不发生裂解。
3. 四氢吡喃醚(THP醚) 四氢吡喃醚是环状缩醛保护基(R-O-THP醚)。四氢吡喃醚是由二 氢吡喃醚与醇在酸催化下制得。四氢吡喃保护基的2—位的不对 称碳原子存在，如果被保护的醇含有手性中心，当四氢吡喃基保 护时，得到的化合物将会有非对映异构体生成。四氢吡喃醚在中 性或碱性条件下稳定，对酸水或路易斯酸易分解。去保护可以在 酸性水溶液中进行。
去除：AcOH H2O THF
2．2—甲氧基乙氧甲基醚(MEM醚)
2-甲氧基乙氧甲基醚(R—O—CH2OCH2CH2OCH3，R—O—MEM) 是最常用缩醛型的羟基保护基之一。 可用于保护伯、仲、叔醇。醇在氢化钠等强碱作用形成的烃氧基 负离子与2—甲氧基乙氧甲基氯(ClCH2OCH2CH2OCH3)反应生成 MEM醚。2—甲氧基乙氧甲基氯与叔胺形成的季铵盐与醇直接作 用也可以制备MEM醚。所用的叔胺可以使三乙胺、二异丙基乙胺 等。MEM醚的裂解条件是溴化锌／三氯甲烷或四氯化钛／三氯甲 烷体系。MEM醚的生成和裂解都在非质子条件下完成。
（3）CH2N2 （重氮甲烷） 硅胶 /HBF4
SS OH
OO H OH
CH2N2, Et2O, Silica gel
83%
H3CO OCH3
SS OO
H
（4）MeI, Ag2OO NhomakorabeaOH
O O
O O
t-BuOK, MeI, THF
100%
O
OCH3
O O
O O
O
HO COOMe
Ba(OH)2, Me2SO4, rt, 18h
(二)形成杂环 形成噁唑，噁唑啉，对格氏试剂稳定，对LiAlH4稳定 由羧酸制备
噁唑：NH4OAc，AcOH。
R' N
R
O R''
分解：ROH，TsOH；K2CO3，MeOH
由羧酸制备 脱除条件：酸
噁唑啉 R
R' N O R''
H2NCH2CH2OH, Ph3P, Et3N, CCl4, CH3CN, Pyr
TsOH
benzene
O
O
O 5%HCl
O
OH O
环状缩酮较稳定。
CH2OH
HO OH
O
CH
3
OH,
TFA,
CHCl3
CH2OH O O
CH2OH O
O
酸水解的相对速率：
R' O RO
R' O HO
>
R' O
RO
R' O >
HO
（二）、形成缩硫酮 保护：酸催化
去保护: HgCl2，CdCO3 Hg(ClO4)2，MeOH，25oC
O
MeSH
SMe
H+
SMe
O
O
O
O
SH
O
O
SH
OTBDTS
OTBDTS TsOH O
S S
Raney Ni 可将羰基还原成亚甲基。 应注意去保护，同时可以完整地还原成CH2 很好的保护基，但不如乙二醇
乙二醇，毒性小 二硫醇，毒性，气味
五、羧酸的保护 （一），形成酯 1. 羧酸酯化，一般酯化 苄酯 叔丁酯
2．用光气保护 顺式二醇，得到碳酸环酯
PhH2COH2C O
OCH3
HO OH
COCl2, Py PhH2COH2C O OCH3
LiOH, H2O
OO O
四、羰基的保护
（一）形成缩酮或其他等价物
反应活性： 醛>链状羰基>环己酮>a,b-不饱和酮>苯基酮
R O
R'
RX C
R' Y
OH O
PCC O O
RCOOH + R'OH
O H+
RC -OR'
苄酯 叔丁酯
BnOH, Pyr, (Me2N)(Cl)C = N+Me2Cl- 77% 异丁烯 CH2Cl2, H3PO4(P2O5), BF3. Et2O -78o 2h,0o t-BuBr, K2CO3, BTEAC, DMAC, 55o 72-100%
ROH (CH3CO)2O
ROOCCH3
去保护：用酸或碱催化水解裂解成醇和酸。
核苷的合成中利用乙酰化保护羟基。如胸苷的制备是 利用乙酸酯保护核糖的羟基，缩合反应在路易斯酸催 化下进行，然后用甲醇钠／甲醇或氨／甲醇脱去乙酰 基。皂化反应
O O
(CH3CO)2O, Py
HO
AcO
O
O
(CH3CO)2O, Py
银胶菊碱的中间体的合成过程中，应用四氢吡喃醚保护 有利于羰基a—位烃化的立体选择性，如羟基不用四氢 吡喃基保护，会影响烃化反应的立体化学性质。
小结：醇的保护：
形成醚
甲基醚 叔丁基醚 苄基醚
硅醚
形成缩酮
MOM MEM THP
形成酯
乙酸酯 苯甲酸酯
三、二醇的保护 1，2－二醇 1，3－二醇
（一）形成缩酮、缩醛 用醛、酮：丙酮、环己酮、苯甲醛或其烯醇醚 （2－甲氧基丙烯）等 在酸催化下进行。
响分子其余部分。 7．去保护后的主产物要易于分离。 8．有时还可以将保护基转换为其他官能团。
二、羟基的保护
（一）形成醚
1.甲基醚
NaH, (CH3)2SO4 ROH
ROCH3
(CH3)3SiI, CHCl3
I. 保护 （1）Me2SO4 MeOH Bu4N+I- 有机溶剂, 产率 60—90%
（2）MeI, Me2SO4 NaH, KI，THF,引入甲醚 无很大位阻影响
ROH
NaH, PhCH2Br
Li, NH3(l) Pd/C, H2, EtOH
ROCH2Ph
优先保护伯醇
Br BnBr, NaH, DMF
H OH
-70-40oC OH 97%
Br
H OH
OCH2Ph
4.形成硅醚
硅醚保护：Me3Si（TMS）， Et3Si（TES）， tBuMe2Si(TBDMS), t-BuPh2Si(TBDPS), i-Pr3Si(TIPS).
基。脱保护如同三异丙基硅醚所用的方法，如：氟化 氢水溶液、氟化四丁铵。也可以用硫酸铜/丙酮与催 化量对甲苯磺酸，丙酮的存在可使二醇转化成缩酮。
（二）、形成酯 酯化引入羰基，易于发生羰基上的亲核反应、水解以 及还原反应等，涉及此类反应时不宜用酯化法保护羟 基。合成：中主要用作保护基的酯是乙酸酯、苯甲酸 酯、2，4，6—三甲基苯甲酸酯等。
甲氧基甲醚遇酸稳定性不如简单的醚，通常在pH=4— 12是稳定的，遇亲核试剂、有机金属试剂、氢化物还 原剂、催化氢化(除酸性条件下铂催化)和氧化反应等 不受影响。由于甲氧基甲醚遇酸，稳定性较差，比简 单的醚易于水解去保护，利用这一差别可选择性酸水 解脱保护基。同时含苄醚和甲氧基甲醚，盐酸甲醇液 可以选择性裂解甲氧基甲醚，苄醚不裂解。
HO
AcO
苯甲酸酯类似乙酸酯可用于羟基的保护。适用于有机 金属试剂(如有机铜)、催化氢化、硼氢化物还原、路 易斯酸、氧化反应等时的羟基保护。就水解而言，苯 甲酸酯作为保护基比乙酸酯稳定。苯甲酸酯的裂解去 保护同样一般采用碱性水解或醇解，有时也可以用锂 铝氢还原法去保护。
(三) 形成缩酮
上述的甲醚、苄醚、叔丁基醚等简单醚保护基在上保护 基或去保护时常常需要酸性条件，这对于一些含有对酸 敏感的基团的化合物显然是不合适的。为此，一类称为 “取代的甲基醚”保护基可以克服上述醚保护基的不足 。所谓的“取代的甲基醚”实际是一种缩醛结构。最简 单的是甲氧基甲醚(R—O—CH2OCH3，R—O—MOM)， 从结构来看是甲醛缩二醇。
MeOOC HO
MeO OMe COOMe OH
TsOH
MeOOC
COOMe
OO
LiAlH4
HOH2C O
CH2OH O
OCH3 TsOH OH OH
OO
糖类，甘油
H2C OH HC OH H2C OH
CH3COCH3 HCl
H2C O HC O H2C OH
脱保护： 稀酸水溶液，rt; 或加热。