毒理学基础共74页
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▪ 二、损害作用与非损害作用
1 损害作用：是指影响机体行为的生物化学改变， 功 能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激 的反 应能力。
2 非损害作用：机体发生的生物学变化在机体适应 代偿能力范围内，对其他其他外界不利因素影响 的易感性也没增高。
第二节 外源化学物作用于 人体的毒效应谱
▪ 一、毒效应谱 ▪ 二、毒作用分类
第三节 毒物动力学
▪ 一、经典毒物动力学
（1）基本概念：速率类型 （一级速率过程和零级速率过程） 房室类型
（2）房室模型和时-量曲线 （3）基本参数：
表观分布容积( Vd) 消除速率常数( Ke) 曲线下面积 (AUC) 半减期 (t1/2)：外源化学物的血浆浓度下降一半所需的时间 清除率 (CL) 生物利用度 (F)：外源化学物进入机体时的吸收率
毒理学与药理学的异同点
▪ 毒理学最先是从药理学发展而来。 ▪ 毒理学 ▪ 接触相——毒物动力相——毒作用相 ▪ 药理学 ▪ 药剂相——药物动力相——药效相
第二章 毒理学基本概念 第一节 毒性和毒效应
▪ 一、外源化学物和毒性
几个基本概念： 毒理学，外源化学物，毒性，中毒，毒物
毒物的分类：9大类
第二章 毒理学基本概念 第一节 毒性和毒效应
▪ 二、生理毒物动力学模型
第四章 毒作用机制
（三）安全范围和暴露范围
（四）强度和效能
第三章 外源化学物在体内的生物转运 与生物转化
第一节 外源化学物在体内的生物转运
一 生物膜与生物转运
1 被动转运 ：顺浓度差通过生物膜的过程 a 简单扩散 b 滤过
2 特殊转运 a 主动转运：在载体参与下逆浓度通过生物膜 b 易化扩散：在载体参与下顺浓度通过生物膜 c 膜动转运：吞噬和胞饮作用，胞吐作用
▪ 一、生物转化的意义 ▪ 二、生物转化酶 ▪ 三、生物转化反应类型 （1）Ⅰ相反应，包括：
氧化反应 原反应 解反应
▪ 三、生物转化反应类型 （2）Ⅱ相反应（结合反应）
葡萄糖醛酸结合 硫酸结合 谷胱甘肽结合 甲基化反应 乙酰化反应 氨基酸结合
▪ 影响外源化学物生物转化的某些因素
毒物代谢酶的遗传多态性 毒物代谢酶的抑制和激活
▪ 暴露生物学标志： 评价暴露水平及建立生物阈限值；
▪ 效应生物学标志： 确定剂量反应关系，评价危险度；
▪ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ易感生物学标志： 鉴定易感个体和易感人群，保护高危人群。
第三节 剂量和剂量-反应关系
▪ 一、剂量和暴露特征
生物有效剂量：又称靶剂量，指送大剂量中到达毒 作用部位的部分
急性毒性试验：24h内一次或多次染毒； 亚急性毒性试验：在1个月或短于1个月的重复染毒； 亚慢性毒性试验：在1个月至3个月的重复染毒； 慢性毒性试验：在3个月以上的重复染毒。
▪ 三、量反应和剂量-效应曲线 ▪ 四、质反应和剂量-反应曲线 ▪ 五、毒物兴奋效应 ▪ 六、时间因素
第四节 毒理学的研究方法
▪ 体内试验 ▪ 体外试验 ▪ 人体观察 ▪ 流行病学调查
第五节 毒性参数和安全限值
▪ 一、毒性参数和安全限值 1 致死剂量或浓度
a 绝对致死剂量或浓度（LD100或LC100） b 半数致死剂量或浓度(LD50或LC50) c 最小致死剂量或浓度 d 最大非致死剂量或浓度
于某些组织器官的现象 b 血浆蛋白贮存库
肝脏贮存库 肾脏贮存库 脂肪组织贮存库 骨骼贮存库 2 特殊屏障（血脑屏障、胎盘屏障）
第一节 外源化学物在体内的生物转运
▪ 四 排泄
1 经肾脏排泄 2 经粪便排泄 3 经肺排泄 4 其他途径排泄（脑脊液、乳汁、汗液、唾液及毛发 和指甲等）
第二节 外源化学物在体内的生物转化
毒理学基础
第一部分 毒理学原理 第一章 绪论 第一节 毒理学概述
一、描述毒理学 二、机制毒理学 三、管理毒理学 四、毒理学科学与艺术
第二节 毒理学简史
▪ 一、古代与中世纪毒理学 ▪ 二、启蒙时代毒理学 ▪ 三、现代毒理学
第三节 毒理学展望
▪ 一、从高度综合到高度分化 ▪ 二、从整体动物实验到替代实验(3R法) ▪ 三、从阈剂量到基准剂量 ▪ 四、从构效关系到定量构效关系 ▪ 五、从传统毒理学到系统毒理学 ▪ 六、从危险度评定到危险度管理
第一节 外源化学物在体内的生物转运
▪ 二 吸收
1.定义：外源化学物从机体的接触部位透过生物膜 屏障进入血液的过程
2.途径： 经胃肠道吸收 经呼吸道吸收 经皮肤吸收 经其他途径吸收（如静脉、腹腔、皮下、肌肉 ）
第一节 外源化学物在体内的生物转运
▪ 三 分布
1 外源化学物在组织器官中的贮存 a 蓄积：外源化学物以相对较高的浓度富集
第三节 剂量和剂量-反应关系
▪ 二、剂量-反应关系和量-反应、质反应 1.剂量-反应关系的意义 2.效应和反应的定义及比较
效应：是量反应，表示暴露一定剂量外源化学物后 所引起的一个生物个体、器官或组织的生物 学改变。
反应：是质反应，质暴露某一化学物的群体中出现 某种效应的个体在群体中所占比率。
第三节 剂量和剂量-反应关系
2 观察到有害作用的最低水平（LOAEL）
▪ 一、毒性参数和安全限值 3 未观察到有害作用水平（NOAEL） 4 观察到作用的最低水平(LOEL) 5 未观察到作用水平(NOEL) 6 阈值：一种物质使机体（人或实验动物）开始发 生效应的剂量或浓度。
7 安全限值 ▪ 二 、剂量-反应关系比较
（一）比较剂量-反应关系 （二）药物的治疗指数和安全范围
速发性或迟发性作用 局部或全身作用 可逆或不可逆作用 超敏反应 特异质反应
第二节 外源化学物作用于 人体的毒效应谱
▪ 三、选择性毒性、靶器官和高危人群 ▪ 四、生物学标志（biomarker）
1.定义：外源化学物通过生物学屏障并进入 组织或体液后，对该外源化学物或其生物学 后果的测定指标。
2.分类及应用：
毒理学基础
1、合法而稳定的权力在使用得当时很 少遇到 抵抗。 ——塞 ·约翰 逊 2、权力会使人渐渐失去温厚善良的美 德。— —伯克
3、最大限度地行使权力总是令人反感 ；权力 不易确 定之处 始终存 在着危 险。— —塞·约翰逊 4、权力会奴化一切。——塔西佗
5、虽然权力是一头固执的熊，可是金 子可以 拉着它 的鼻子 走。— —莎士 比
1 损害作用：是指影响机体行为的生物化学改变， 功 能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激 的反 应能力。
2 非损害作用：机体发生的生物学变化在机体适应 代偿能力范围内，对其他其他外界不利因素影响 的易感性也没增高。
第二节 外源化学物作用于 人体的毒效应谱
▪ 一、毒效应谱 ▪ 二、毒作用分类
第三节 毒物动力学
▪ 一、经典毒物动力学
（1）基本概念：速率类型 （一级速率过程和零级速率过程） 房室类型
（2）房室模型和时-量曲线 （3）基本参数：
表观分布容积( Vd) 消除速率常数( Ke) 曲线下面积 (AUC) 半减期 (t1/2)：外源化学物的血浆浓度下降一半所需的时间 清除率 (CL) 生物利用度 (F)：外源化学物进入机体时的吸收率
毒理学与药理学的异同点
▪ 毒理学最先是从药理学发展而来。 ▪ 毒理学 ▪ 接触相——毒物动力相——毒作用相 ▪ 药理学 ▪ 药剂相——药物动力相——药效相
第二章 毒理学基本概念 第一节 毒性和毒效应
▪ 一、外源化学物和毒性
几个基本概念： 毒理学，外源化学物，毒性，中毒，毒物
毒物的分类：9大类
第二章 毒理学基本概念 第一节 毒性和毒效应
▪ 二、生理毒物动力学模型
第四章 毒作用机制
（三）安全范围和暴露范围
（四）强度和效能
第三章 外源化学物在体内的生物转运 与生物转化
第一节 外源化学物在体内的生物转运
一 生物膜与生物转运
1 被动转运 ：顺浓度差通过生物膜的过程 a 简单扩散 b 滤过
2 特殊转运 a 主动转运：在载体参与下逆浓度通过生物膜 b 易化扩散：在载体参与下顺浓度通过生物膜 c 膜动转运：吞噬和胞饮作用，胞吐作用
▪ 一、生物转化的意义 ▪ 二、生物转化酶 ▪ 三、生物转化反应类型 （1）Ⅰ相反应，包括：
氧化反应 原反应 解反应
▪ 三、生物转化反应类型 （2）Ⅱ相反应（结合反应）
葡萄糖醛酸结合 硫酸结合 谷胱甘肽结合 甲基化反应 乙酰化反应 氨基酸结合
▪ 影响外源化学物生物转化的某些因素
毒物代谢酶的遗传多态性 毒物代谢酶的抑制和激活
▪ 暴露生物学标志： 评价暴露水平及建立生物阈限值；
▪ 效应生物学标志： 确定剂量反应关系，评价危险度；
▪ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ易感生物学标志： 鉴定易感个体和易感人群，保护高危人群。
第三节 剂量和剂量-反应关系
▪ 一、剂量和暴露特征
生物有效剂量：又称靶剂量，指送大剂量中到达毒 作用部位的部分
急性毒性试验：24h内一次或多次染毒； 亚急性毒性试验：在1个月或短于1个月的重复染毒； 亚慢性毒性试验：在1个月至3个月的重复染毒； 慢性毒性试验：在3个月以上的重复染毒。
▪ 三、量反应和剂量-效应曲线 ▪ 四、质反应和剂量-反应曲线 ▪ 五、毒物兴奋效应 ▪ 六、时间因素
第四节 毒理学的研究方法
▪ 体内试验 ▪ 体外试验 ▪ 人体观察 ▪ 流行病学调查
第五节 毒性参数和安全限值
▪ 一、毒性参数和安全限值 1 致死剂量或浓度
a 绝对致死剂量或浓度（LD100或LC100） b 半数致死剂量或浓度(LD50或LC50) c 最小致死剂量或浓度 d 最大非致死剂量或浓度
于某些组织器官的现象 b 血浆蛋白贮存库
肝脏贮存库 肾脏贮存库 脂肪组织贮存库 骨骼贮存库 2 特殊屏障（血脑屏障、胎盘屏障）
第一节 外源化学物在体内的生物转运
▪ 四 排泄
1 经肾脏排泄 2 经粪便排泄 3 经肺排泄 4 其他途径排泄（脑脊液、乳汁、汗液、唾液及毛发 和指甲等）
第二节 外源化学物在体内的生物转化
毒理学基础
第一部分 毒理学原理 第一章 绪论 第一节 毒理学概述
一、描述毒理学 二、机制毒理学 三、管理毒理学 四、毒理学科学与艺术
第二节 毒理学简史
▪ 一、古代与中世纪毒理学 ▪ 二、启蒙时代毒理学 ▪ 三、现代毒理学
第三节 毒理学展望
▪ 一、从高度综合到高度分化 ▪ 二、从整体动物实验到替代实验(3R法) ▪ 三、从阈剂量到基准剂量 ▪ 四、从构效关系到定量构效关系 ▪ 五、从传统毒理学到系统毒理学 ▪ 六、从危险度评定到危险度管理
第一节 外源化学物在体内的生物转运
▪ 二 吸收
1.定义：外源化学物从机体的接触部位透过生物膜 屏障进入血液的过程
2.途径： 经胃肠道吸收 经呼吸道吸收 经皮肤吸收 经其他途径吸收（如静脉、腹腔、皮下、肌肉 ）
第一节 外源化学物在体内的生物转运
▪ 三 分布
1 外源化学物在组织器官中的贮存 a 蓄积：外源化学物以相对较高的浓度富集
第三节 剂量和剂量-反应关系
▪ 二、剂量-反应关系和量-反应、质反应 1.剂量-反应关系的意义 2.效应和反应的定义及比较
效应：是量反应，表示暴露一定剂量外源化学物后 所引起的一个生物个体、器官或组织的生物 学改变。
反应：是质反应，质暴露某一化学物的群体中出现 某种效应的个体在群体中所占比率。
第三节 剂量和剂量-反应关系
2 观察到有害作用的最低水平（LOAEL）
▪ 一、毒性参数和安全限值 3 未观察到有害作用水平（NOAEL） 4 观察到作用的最低水平(LOEL) 5 未观察到作用水平(NOEL) 6 阈值：一种物质使机体（人或实验动物）开始发 生效应的剂量或浓度。
7 安全限值 ▪ 二 、剂量-反应关系比较
（一）比较剂量-反应关系 （二）药物的治疗指数和安全范围
速发性或迟发性作用 局部或全身作用 可逆或不可逆作用 超敏反应 特异质反应
第二节 外源化学物作用于 人体的毒效应谱
▪ 三、选择性毒性、靶器官和高危人群 ▪ 四、生物学标志（biomarker）
1.定义：外源化学物通过生物学屏障并进入 组织或体液后，对该外源化学物或其生物学 后果的测定指标。
2.分类及应用：
毒理学基础
1、合法而稳定的权力在使用得当时很 少遇到 抵抗。 ——塞 ·约翰 逊 2、权力会使人渐渐失去温厚善良的美 德。— —伯克
3、最大限度地行使权力总是令人反感 ；权力 不易确 定之处 始终存 在着危 险。— —塞·约翰逊 4、权力会奴化一切。——塔西佗
5、虽然权力是一头固执的熊，可是金 子可以 拉着它 的鼻子 走。— —莎士 比