儿童毛细血管内皮增生性紫癜性肾炎50例临床与病理分析

doi:10.3969/j.issn.1000-3606.2018.01.007
·论 著·儿童毛细血管内皮增生性紫癜性肾炎50例临床与病理分析
秦　黎　刘　雁　李　平　王亚军　汤春辉　李　利
云南省第一人民医院　昆明理工大学附属医院（云南昆明　650032）
摘要：　目的　探讨以弥漫性毛细血管内皮细胞增生为病理表现的紫癜性肾炎的临床及病理特点。

方法　回顾分析近5年来经肾活检确诊的50例毛细血管内皮增生性紫癜性肾炎（DEP-HSPN）患儿临床表现和病理。

结果　50例患儿的病理损害包括单纯DEP-HSPN 11例（男7例、女4例）和毛细血管内皮细胞增生合并新月体形成（非单纯DEP-HSPN）39例（男27例、女12例），两组患儿起病至初诊时病程、年龄的差异无统计学意义（P>0.05）。

11例单纯DEP-HSPN患儿临床均为Ⅲ型；39例非单纯DEP-HSPN患儿临床Ⅲ型16例，Ⅴ型23例。

所有患儿均出现血尿、蛋白尿；非单纯DEP-HSPN患儿肉眼血尿的发生率、尿红细胞计数、24 h尿蛋白定量和血肌酐水平均高于单纯DEP-HSPN组，但血浆白蛋白水平低于单纯DEP-HSPN组，差异均有统计学意义（P<0.05）。

DEP-HSPN易出现新月体，新月体形成率为11.1%（5.0%~27.6%），节段性病变、肾小管间质损害发生比例低；所有患儿系膜区均有非单纯IgA沉积。

50例患儿治疗1年时，22例临床完全缓解，28例为无症状性血尿，无活动性肾病及肾功能不全。

32例非单纯DEP-HSPN患儿治疗前，治疗后1、3、6、12个月，各个时间点之间比较，24 h尿蛋白定量、血浆白蛋白水平、肉眼血尿以及镜下血尿比例的差异均有统计学意义（P<0.01）；24 h尿蛋白定量、肉眼血尿的比例随治疗时间延长逐渐下降，而血浆白蛋白水平逐渐升高。

结论　DEP-HSPN临床以肉眼血尿和大量蛋白尿为临床表现，起病急重，病理易合并新月体，当合并新月体形成，临床症状更重。

急性期强有力的免疫抑制剂联合治疗、长期序贯随访治疗，该病可获得良好预后。

关键词：　过敏性紫癜；　肾小球肾炎；　毛细血管内皮细胞增生；　儿童
The clinical and pathological features of capillary endothelial proliferative purpura nephritis in 50 children　QIN Li, LIU Yan, LI Ping, WANG Yajun, TANG Chunhui, LI Li (Kunming University of Science and Technology Affiliated Hospital, First People's Hospital of Yunnan Province, Kunming 650032, Yunnan, China)
Abstract:　Objective　To investigate the clinical and pathological characteristics of Henoch-Scho..nlein purpura nephritis with diffuse capillary endothelial cell proliferation as pathological manifestation. Methods　The clinical manifestations and pathology of capillary endothelial proliferative purpura nephritis (DEP-HSPN) diagnosed by renal biopsy were retrospectively analyzed in 50 children in recent 5 years. Results　The pathological lesions in 50 cases included simple DEP-HSPN in 11 cases (7 males and 4 females) and capillary endothelial cell proliferation combined with crescents formation (non-simple DEP-HSPN) in
39 cases (27 males and 12 females). There was no significant difference in the course of disease and age between the two groups
(P>0.05). The clinical type of 11 cases of simple DEP-HSPN was type III. In 39 cases of non-simple DEP-HSPN, 16 cases were type III and 23 cases were type V. All of the children had hematuria and proteinuria. The incidence of gross hematuria, urine red blood cell count, 24 h urine protein, and serum creatinine levels in children with non-simple DEP-HSPN were significantly higher than those in simple DEP-HSPN group, but the plasma albumin level was significantly lower than that in simple DEP-HSPN group. It was easy to have crescent formation in DEP-HSPN, and the rate of crescent formation was 11.1% (5.0%-27.6%).
The incidence of segmental lesions and renal tubular interstitial damage was low. All children had non simple IgA deposits in the mesangial area. In the 50 children treated for 1 year, 22 had complete remission, 28 had asymptomatic hematuria, and none had active nephropathy and renal insufficiency. In 32 cases of non-simple DEP-HSPN, the 24 h urinary protein, plasma albumin level, and the incidences of gross hematuria and microscopic hematuria were statistically different before treatment and 1, 3, 6, 12 months after treatment (P<0.01). The 24 h urine protein and gross hematuria gradually decreased with the prolongation of treatment, while the level of plasma albumin was gradually increased. Conclusions　DEP-HSPN is characterized by gross
通信作者：刘雁　电子信箱：liuyanyunnan@
hematuria and proteinuria. The onset is acute and it is easy to have crescent formation. When combined with crescent formation, the clinical symptoms are more severe. The combination of strong immunosuppressive agents and long-term sequential follow-up treatment is effective in acute stage. The prognosis is good.
Key words:　Henoch-Scho..nlein purpura;　glomerulonephritis;　endocapillary proliferation;　child
过敏性紫癜（Henoch-Schönlein purpura，HSP）是机体对某些致敏物质发生变态反应引起的广泛小血管炎，肾脏极易受累，当HSP累及肾脏时，毛细血管组成的肾小球病变呈多样性表现，常见系膜增生为主的病变类型，易出现新月体和节段性病变，此外也可以出现轻微病变型、毛细血管内皮增生型等类型[1]，以弥漫性毛细血管内皮细胞增生为主要病理表现的弥漫毛细血管内增生性紫癜性肾炎（diffused endo capillary proliferative purpura glomerulonephritis，DEP-HSPN），临床报道不多[2]。

本研究回顾性分析了7年来共50例病理表现为DEP-HSPN患儿的临床表现、病理及预后特点。

1　对象与方法
1.1　研究对象
收集整理2008年2月至2015年2月云南省第一人民医院儿科收治，经临床和实验室检查、肾穿刺活检肾组织病理检查首次诊断为DEP-HSPN的50例患儿的临床资料。

DEP-HSPN患儿入选标准：①年龄<15周岁；②符合2009年中华医学会儿科学分会肾脏病学组紫癜性肾炎诊治循证指南制定的诊断标准[3]；③光镜下肾小球毛细血管内皮细胞和系膜细胞弥漫性球性增生，50%以上肾小球受累，受累的肾小球至少50%的毛细血管内皮细胞增生；④免疫病理检查，在肾小球系膜区及毛细血管壁存在高强度、粗大颗粒状或团块状IgA沉积；⑤电镜检查，内皮细胞及系膜细胞增生，肾小球上皮下驼峰状电子致密物沉积[4]。

根据入选DEP-HSPN患儿肾组织发生毛细血管内皮增生的病理损害时是否伴新月体形成，分为不伴新月体的毛细血管内皮细胞增生（单纯DEP-HSPN）和伴新月体的毛细血管内皮细胞增生（非单纯DEP-HSPN）两组，对两组临床资料、病理改变和预后比较。

1.2　方法
1.2.1　临床资料　收集50例初诊患儿起病至入院接受首次肾活检时的病程、年龄、性别，肾活检时的血尿、蛋白尿、尿红细胞数、24 h尿蛋白定量、血浆白蛋白、血肌酐、补体C3、抗“O”，肾活检后肾小球病理损害等资料，以及治疗随访满1年时24 h尿蛋白定量、血浆白蛋白、血尿、肾功能资料。

另外收集32例在我院序贯治疗患儿的治疗前，治疗后1、3、6、12个月的24 h尿蛋白定量、血浆白蛋白、血尿资料。

1.2.2　治疗方法　按照2009年中华医学会儿科学分会肾脏病学组紫癜性肾炎的诊治循证指南[3]治疗。

①临床表现为非肾病水平蛋白尿、病理损害不伴新月体/节段性肾小球病变发生者采用口服激素联合吗替麦考酚酯治疗；②临床呈肾病水平蛋白尿和/或病理损害伴有新月体/节段性肾小球病变者，给予大剂量甲基泼尼松龙联合环磷酰胺（CTX）冲击1、2个疗程，后改口服激素联合CTX冲击，当CTX累积量达到150 mg/kg，临床未完全缓解者，改口服激素联合吗替麦考酚酯序贯治疗。

1.2.3　治疗情况及转归　以患儿肾活检后第1次治疗至1年为随访周期，随访指标为24 h尿蛋白定量、血浆白蛋白、血尿。

转归分4类[5]：①完全缓解，无血尿、蛋白尿、管型，血压及肾功能正常；②无症状性血尿或/和蛋白尿，无水肿、贫血，仅有尿蛋白<1 g/24 h 或/和血尿，血压及肾功能正常；③活动性肾病，具有尿蛋白≥1 g/24 h，持续高血压，肾功能减退出现氮质血症，但血肌肝<442 μmol/L；④终末肾功能衰竭/死亡，血肌肝≥442 μmol/L或死亡。

1.3　统计学分析
采用SPSS17.0统计软件包进行统计学处理，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示。

多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验；两组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布计量资料以中位数和四分位数范围表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验，多组间比较采用Kruskal Wallis H检验。

计数资料以百分比表示，两组间比较采用四格表χ2检验，多组间比较采用行×列资料χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果
2.1　一般资料
50例入选DEP-HSPN患儿中，单纯DEP-HSPN患儿11例，男7例、女4例，男:女为1.8:1，肾活检时平均年龄（9.5±3.1）岁，起病至入院接受肾活检中位
发病病程1.0（1.0~4.0）周；非单纯DEP-HSPN患儿39例，男27例、女12例，男:女为2.3:1，肾活检时平均年龄（10.0±2.7）岁，起病至入院接受肾活检中位发病病程2.0（2.0~3.0）周。

两组性别、发病年龄、病程差异均无统计学意义（P>0.05）。

见表1。

2.2　两组临床指标比较
11例单纯DEP-HSPN患儿的临床分型均为Ⅲ型，39例非单纯DEP-HSPN患儿中临床Ⅲ型16例（41.0%）、Ⅴ型23例（59.0%），两组间临床分型的差异有统计学意义（P=0.001）。

所有患儿的补体C3、抗“O”均正常。

所有患儿均出现血尿、蛋白尿，血尿包括镜下血尿14例、肉眼血尿36例。

非单纯DEP-HSPN患儿肉眼血尿的发生率以及尿红细胞计数均高于单纯DEP-HSPN 组，差异有统计学意义（P<0.01）。

蛋白尿包括非肾病范围蛋白尿 6例，肾病范围蛋白尿44例。

肾病范围蛋白尿发生率在两组的差异无统计学意义（P>0.05）。

非单纯DEP-HSPN组24 h尿蛋白定量和血肌酐水平均高于单纯DEP-HSPN组，但血浆白蛋白水平低于单纯DEP-HSPN组，差异均有统计学意义（P<0.05）。

见表1。

2.3　两组病理资料比较
非单纯DEP-HSPN患儿中，新月体形成率<50%有34例（87.2%），而新月体形成率≥50% 5例（12.8%），新月体形成率为11.1%（5.0%~27.6%）。

单纯DEP-HSPN均不伴新月体生成。

袢坏死、血栓、粘连、硬化及肾小管萎缩、间质纤维化在两组中均出现，但发生
表1　单纯和非单纯DEP-HSPN的临床资料、病理、预后比较
项　目单纯DEP-HSPN(n=11)非单纯DEP-HSPN (n=39)统计量P
年龄（x±s）/岁9.5±3.110.0±2.7t=0.510.611性别(男/女)7/427/12χ2=0.001) 1.000病程[M(P25~P75)]/周 1.0(1.0~4.0) 2.0(2.0~3.0)Z=0.950.344临床分型[n(%)]
　Ⅲ型11(100.0)16(41.0)χ2=12.010.001　Ⅴ型0(0.0)23(59.0)
血尿[n(%)]
　镜下血尿8(72.7)6(15.4)χ2=11.29<0.001　肉眼血尿3(27.3)33(84.6)
尿红细胞[M(P25~P75)]/(个/HP)30.0(10.0~75.0)100.0(68.0~171.0)Z=3.250.001肾病性蛋白尿[n(%)]9(81.82)35(89.74)χ2=0.040.850 24 h尿蛋白量[M(P25~P75)]/mg·d－1 1 264.0(1 001.0~1 583.0) 2 469.0(1 553.0~3 263.0)Z=2.960.003血浆白蛋白（x±s）/g·L－134.6±2.627.9±7.9t=2.780.008血肌酐（x±s）/μmol·L－136.1±7.344.8±12.5t=2.210.032新月体中位形成率[M(P25~P75)]/%0.0(0.0~0.0)11.1(5.0~27.6)Z=5.05<0.001袢坏死[n(%)]2(18.2)3(7.7)χ2=0.210.649血栓[n(%)]1(9.1)8(20.5)χ2=0.180.670粘连[n(%)]1(9.1)6(15.4)χ2=0.000.969硬化[n(%)]2(18.2)3(7.7)χ2=0.210.649炎症细胞浸润[n(%)]1(9.1)15(38.5)χ2=2.190.139小管萎缩[n(%)]4(36.4)7(18.0)χ2=0.790.373间质纤维化[n(%)]2(18.2)3(7.7)χ2=0.210.649免疫球蛋白沉积[n(%)]—0.1042)　单IgA沉积0(0.0)0(0.0)
　IgA＋IgM沉积4(36.4)7(18.0)
　IgA＋IgG沉积6(54.6)16(41.0)
　IgA＋IgM＋IgG沉积1(9.1)16(41.0)
预后[n(%)]χ2=3.350.067　临床完全缓解8(72.7)14(35.9)
　无症状性血尿3(27.3)25(64.1)
注：1)校正χ2检验；2)Fisher精确概率法
比例低，两组间差异均无统计学意义（P>0.05）。

炎症细胞浸润发生率在两组间的差异亦无统计学意义（P>0.05）。

见表1。

所有患儿系膜区均有非单纯IgA沉积。

单纯DEP-HSPN患儿中IgA＋IgM 4例（36.36%），IgA＋IgG 6例（54.6%），IgA＋IgM＋IgG 1例（9.1%）；非单纯DEP-HSPN中IgA＋IgM 7例（18.0%），IgA＋IgG 16例（41.0%），IgA＋IgM＋IgG 16例（41.0%），三种沉积方式在两组间的差异无统计学意义（P>0.05）。

见表1。

2.4　两组治疗情况和预后比较
50例患儿中，11例单纯DEP-HSPN和7例非单纯DEP-HSPN患儿确诊后按制定治疗方案在当地医院完成治疗并定期远程指导随访，32例非单纯DEP-HSPN 例在我院完成序贯治疗。

随访终点时，50例患儿无活动性肾病及肾功能不全，22例临床完全缓解，28例为无症状性血尿，单纯DEP-HSPN和非单纯DEP-HSPN 患儿预后差异无统计学意义（P>0.05）。

见表1。

在我院完成1年序贯治疗的32例患儿均为非单纯DEP-HSPN，肾活检后的第1个月内给予大剂量甲基泼尼松龙联合环磷酰胺冲击1、2个疗程，后改口服激素联合环磷酰胺冲击，治疗过程中患儿均未出现严重感染、高血压、心律紊乱、严重电解质紊乱、肝功能损害等并发症。

治疗前，治疗后1、3、6、12个月各个时间点之间比较，24 h尿蛋白定量、血浆白蛋白水平的差异均有统计学意义（P<0.01），肉眼血尿以及镜下血尿比例的差异也有统计学意义（P<0.001）；24 h尿蛋白定量随治疗时间延长逐渐下降，而血浆白蛋白水平逐渐升高，肉眼血尿的比例逐渐下降。

见表2。

3　讨论
HSPN的肾脏病理损害程度决定了临床症状轻重、治疗效果及预后。

肾脏受累的病理损害轻重程度不一，病变形式多样，轻者光镜下无改变或仅有轻微改变，而重者则出现肾小球系膜细胞增生、弥漫性内皮细胞增生、肾小球硬化、新月体形成、肾小管萎缩及间质纤维化等[1]。

而DEP-HSPN作为特殊类型，其临床、病理特点、治疗、预后等报道较为少[6]。

本研究回顾分析7年来50例病理表现为DEP-HSPN患儿的临床表现、病理及预后特点，发现作为继发性的紫癜性毛细血管内皮增生性肾小球肾炎，其临床特点、治疗及预后与原发性的毛细血管内增生性肾小球肾炎相比有很大不同，其临床表现为不同程度的血尿和蛋白尿，肉眼血尿和大量蛋白尿为主要发生形式，临床分型集中为Ⅲ型和Ⅴ型，临床症状重。

研究发现毛细血管内皮弥漫性增生同时，更多病例伴发新月体形成，依据ISKDC制定的HSPN诊断标准，按新月体/节段性病变（血栓、坏死、硬化、粘连）所占比例进行病理分级，比例越高提示病理越重。

有资料表明，新月体形成比例与蛋白尿程度呈正相关[7]。

比较单纯DEP-HSPN和非单纯DEP-HSPN两组病例，性别、年龄、病程无差异，肾病蛋白尿在两组病例发生情况相似，但对尿红细胞计数、24 h尿蛋白定量、血浆白蛋白进一步比较发现，非单纯DEP-HSPN的肉眼血尿、蛋白尿和低蛋白的程度更重，这与新月体的形成会伴有肾小球滤过屏障的破坏造成蛋白漏出有关。

本研究发现，新月体平均形成率为11.1%（5.0%~27.6%），新月体形成率<50%的病例明显多于新月体形成率≥50%的病例，提示毛细血管内皮损伤后的新月体形成率属于较低水平，这与国内报道相似[6]。

研究提示，少量新月体的形成与肾功能下降无明显相关性[8]。

本研究也发现，两组患儿血肌酐水平均在正常范围，所有病例未发生肾功能下降，但非单纯DEP-HSPN组患儿的血肌酐水平高于单纯DEP-HSPN组，是否表明新月体形成肾功能损害风险加大，有待进一步研究。

毛细血管内皮增生时可伴发节段性病变袢坏死、血栓、粘连、硬化及炎症细胞浸润，但发生率均较低，这种炎症细胞介导的免疫炎性反应虽然破坏了肾小球的滤过膜，导致临床出现大量蛋白尿和肉眼血尿，然而低水平的新月体生成率和节段性病变提供了治疗良
表2　32例非单纯DEP-HSPN患儿治疗情况
治疗时间24h尿蛋白定量[M(P25~P75)]/mg·d－1血浆白蛋白（x±s）/g·L－1肉眼血尿[n(%)]镜下血尿[n(%)]治疗前 2 428.0(1 455.5~3 246.5)27.66±7.2329(90.62)3(9.37)
治疗1个月650.0(317.3~1 446.3)33.97±4.5816(50.00)16(50.00)
治疗3个月283.0(165.8~500.5)37.91±3.6210(31.25)22(68.75)
治疗6个月211.0(151.5~246.3)40.53±2.781(3.12)25(78.12)
治疗1年189.5(139.5~210.0)40.69±2.081(3.12)21(65.62)统计量H=86.02F=48.67χ2=74.84χ2=37.94 P<0.001<0.001<0.001<0.001
机和获得良好预后的基础。

本研究还发现，作为慢性化肾损害指标的肾小管萎缩、间质纤维化可出现在两组病例中，发生率虽然低，但提示在肾小球发生活动性损害的同时存在有慢性化风险，预示长期治疗和随访的必要。

在肾脏免疫病理上，两组患儿均为非单纯IgA沉积，两组病例在 IgA＋IgM沉积型、IgA＋IgG 沉积型、IgA＋IgM＋IgG沉积型三种沉积方式的比较无差异。

相关研究报道，HSPN肾小球沉积物中大多数包括IgG[5]，故在DEP-HSPN中IgG沉积与新月体形成是否存在一定联系，尚需进一步研究。

DEP-HSPN患儿治疗，国内外目前尚无统一的治疗方案。

本研究按照2009年中华医学会儿科学分会肾脏病学组紫癜性肾炎的诊治循证指南制定治疗方案，随访终点时无活动性肾病、无肾功能不全，部分临床完全缓解，部分无症状性血尿，单纯DEP-HSPN和非单纯DEP-HSPN均获得良好预后。

研究发现，肾病综合征、肾小球新月体比例>50%是HSPN预后不良的独立危险因素[9]。

对重型HSPN患儿，国内外推荐口服激素加用静脉甲基泼尼松龙和/或CTX冲击，或加用其他免疫抑制剂治疗[10,11]。

本研究32例非单纯DEP-HSPN肾活检后的第一个月内都完成1、2次的大剂量甲基泼尼松龙联合环磷酰胺冲击治疗，使得严重的蛋白尿血尿迅速减轻，而冲击治疗过程均未出现不良并发症，故双冲击治疗是必要和安全的，随后的序贯治疗病情持续好转，在治疗6个月时24 h尿蛋白定量和血浆白蛋白恢复正常，肉眼血尿消失，转归镜下血尿，部分病例无症状血尿长期存在，提示长期序贯治疗和随访是必要的。

本研究表明，儿童DEP-HSPN起病急、临床表现重，以血尿/蛋白尿和肾炎型肾病为主，当伴有新月体形成，则肉眼血尿及大量蛋白尿更严重。

肾脏病理易发生新月体病变，但新月体形成率低，节段性病变和小管间质慢性病变时有发生。

因此临床上以肉眼血尿/大量蛋白尿或呈肾炎型肾病综合征表现的HSPN患儿应尽快肾活检明确病理类型，及时为临床治疗提供有力依据,以获得最佳治疗时机。

急性期积极而强有力的治疗、缓解后长期序贯随访治疗，则预后良好[12]。

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(收稿日期：2017-01-10)
(本文编辑：邹　强)。