精准医学与聋病防控_王秋菊

精准医学与聋病防控王秋菊解放军总医院解放军医学院耳鼻咽喉头颈外科解放军耳鼻咽喉研究所（北京100853）【中图分类号】Q429.8；R394.111【文献标识码】A【文章编号】1672-2922（2015）02-191-06·刊首专稿·王秋菊，主任医师，教授，博士导师，973首席科学家，军队拔尖人才，求是杰出青年奖获得者。

解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科副主任，解放军耳鼻咽喉研究所所长，耳内科及临床听力医学诊断中心主任，教育部聋病重点实验室常务副主任，新生儿听力与基因联合筛查实验室主任。

中国医疗保健国际交流促进会（CPAM ）常务委员，耳内科学分会专业委员会主任委员，国际耳内科医师协会（IAPA ）副主席、执委及中国分会主席，中国老年医学会常委，中国中西医结合耳鼻咽喉专业委员会耳聋专家委员会主任，中国遗传学会国际交流委员会副主任，遗传咨询委员会委员，第四届中央保健委员会会诊专家，第二届中央军委保健会诊专家，第四届中国听力医学发展基金会专家委员会副主任委员，国际眩晕学会国际委员，全国新生儿疾病筛查专家组（卫生部）成员，《中华耳科学杂志》执行主编，《中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志》及《中国耳鼻咽喉文摘》副总编，中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，临床耳鼻咽喉科杂志，听力及言语疾病杂志，Journal of Otology 等杂志常务编委及编委等。

主要从事耳内科临床及聋病遗传学研究与临床转化应用。

提出了耳内科学理念，创立了国内首个耳内科亚专科，擅长耳聋耳鸣内科诊治、儿童听力筛查诊断、聋病遗传咨询及三级预防干预指导。

主持国家973、863、国家科技支撑计划、国家自然科学基金国际重大合作、重点项目等20项科学研究，开展听觉微环障碍形成的遗传和分子机制、遗传性耳聋新基因鉴定及功能、低频波动性感音神经性听力损失防制策略等临床基础研究。

获国家科技进步二等奖1项，中华医学科技进步奖一等奖1项、二等奖1项，北京市科技进步二等奖2项，全国优秀博士毕业论文奖1项。

获国家发明专利30项。

发表论文180余篇，其中SCI 收录45篇，累计影响因子128，单篇最高影响因子10.9。

主编、主译专著7部。

早在2011年，美国国家研究委员会发表142页的科学报告《迈向精准医学：创建生物医学与疾病新分类学的知识网络》，首次提出“精准医学”的概念，提出“迈向精准医学”的倡议(/books/NBK91503)。

该报告提出，疾病的诊断治疗应与个体化差异相结合，利用基因组学的研究成果和手段促成生物医学和临床医学研究的融合交汇，从而编织新的知识网络和新的疾病分类方法。

该报告已直接建议了几个可实施的大项目，如“百万美国人基因组计划”、“糖尿病代谢组计划”、“暴露组研究”等。

在2015年1月，美国总统奥巴马宣布斥资2.15亿美元推出“精准医学计划(precision medicine initiation)”，随后公布了计划相关细节（/preci⁃sionmedicine/）。

2012年，鉴于英国规范而且丰富的医学临床资源，英国首相卡梅伦斥资1亿英镑率先启动了“十万人基因组测序计划”。

美国斥资2.15亿美元推出“精准医学计划，其核心是通过分析100多万名包含不同年龄和不同身体状况的志愿者基因信息及表型特征，并通过队列与对照研究，探讨遗传变异对人体健康和疾病发生的影响，以便更好地揭示疾病的分子病理机制，进而为开发相应药物，实现“精准用药”铺平道路。

“精准医学”是人类实现全新医学突破的伟大机会，拯救生命的发现将迎来新时代。

那么，何谓“精准医学”？疾病的医学模式是如何必然发展到走向精准医学的？聋病防控又将如何与精准医学相结合，根据临床表型、基因型及环境等信息实现精准防控呢？1精准医学的内涵精准医学最早由美国国家研究委员会在2011年提出，即根据个体基因特征、环境以及生活习惯进行基金项目：国家重大科学研究计划项目（2014CB943001），国家自然基金重大国际合作项目(81120108009)及全军“十二五”重点项目（BWS11J026）作者简介：王秋菊，主任医师，博士导师，研究方向：耳鸣耳聋的内科防治及聋病遗传学研究与临床转化应用通讯作者：王秋菊，Email ：wqcr@ ；wqcr301@DOI:10.3969/j.issn.1672-2922.2015.02.001疾病干预以及治疗的最佳方案。

精准医学是继4P医学模式（Prediction,Prevention,Participation,Personal⁃ization）之后的第五个P（Precision）。

该计划的核心目标是要整合人类基因组学及技术、第二代测序技术、计算机生物学分析、医学信息学、临床信息学、疾病特异性动态标志物和网络、精准药物开发、毒性敏感监测、疗效依赖性治疗以及预测预后，从而精准促进个体健康[1]。

美国精准医学计划的短期规划是对癌症的治疗，目前主要从肿瘤入手开展相关的研究，寻找肿瘤防治新途径，而长期规划是对健康和疾病整个范围知识应用的认知。

随着基因组学及生物信息学等基础研究的不断进步，这两个目标都终将实现。

美国国立癌症研究所（National Cancer Institute,NCI）给出的定义是：精准医学是将个体疾病的遗传学信息、环境因素及生活方式用于指导其诊断或治疗的医学[1]。

加州理工学院的Davif Baltimore教授提出精准医学的愿景主要是由两项重要技术，即DNA测序和基因组技术来驱动的[2]。

DNA双螺旋结构的发现和人类基因组计划(human genome project,HGP)分别被称为生命科学领域的第一次和第二次革命，而精准医学正是以DNA为科学基础，以HGP为科学依据和指导思想，是基于“人类发现了某些基因的改变可以导致某种疾病发生的机制，并且，通过改变此基因突变可以预防该疾病的发生或对其进行治疗”提出的。

1.1遗传学信息精准医学的首个关键词是“遗传学信息”，美国犹他大学Huntsman癌症研究所主管玛丽.贝克勒认为精准医学的重要组成部分基因测序就犹如进行登月计划的一个月球探测器，带领人类抵达月球。

这其中主要包含了5个方面的遗传学变异（以遗传性耳聋相关变异为例）：①单个碱基的突变（single nuclear vari⁃ants,SNV），如SLC26A4基因c.2168G>A突变是大前庭导水管综合征常见点变异；②小片段插入或缺失（insert or deletion,InDel），如GJB2基因235delC是中国耳聋人群中最常见的缺失变异；③大片段插入或缺失，即拷贝数变量（copy number variants,CNV），如DFNA51[3]；④基因重组，如DFNY1[4]；⑤基因突变引起的表观遗传学改变，如微小RNA96[5]等。

以上这几个方面基本上涵盖了目前遗传相关疾病分子诊断和精准治疗的分子生物学基础。

1.2大数据时代(Big data era)：大数据是指使用多个不相关的复杂的数据库分析联合非传统数据处理应用程序来确定新的关联。

许多现代工具可用来收集大量新型的数字化数据，新型数据库与分子数据库相结合是驱动精确医学的动力。

这些新的表型数据库通过与日益增长的分子数据相结合，如基因组、表观基因组和蛋白质组，将进一步推动个体化精准医疗[6]。

当传统医学信息来源(病史、体格检查和实验室检查)与大数据相结合，增加新的强大的信息来源时，更个性化的医疗服务将成为可能。

一般来说，新的信息来源是指：1）挖掘多维表型数据[7]；2）改进结构和功能基因组数据，包括药物基因组数据[8]。

精准医学中大数据的关键点在于数据的整合。

1.3精准医学的关键点精确、准时、共享、个体化[9]。

精确的治疗：即基因组信息指导下的精确用药和干预方案的选择。

以艾滋病患者为例，认为对艾滋病患者进行基因检测，指导医生哪种新的药物对哪些患者会有效，而对哪些患者会有副作用。

准确的时间：婚前、孕前、植入前、产前及症状前共五级预防。

强调预防医学或者预测医学的重要性，而不仅仅是对发病后的治疗。

全民共享：耶鲁大学综合癌症中心Roy Herbst主任指出，如果我们不进行合作，建立大数据并共享数据，绝不可能得到我们预期的进展结果[10]。

全民共享的另一层含义是包括生物学家、医生、技术人员、统计学家、患者团体等的数据供用户积极参与。

精准医学与个性化医学：某些情境下，有人把精准医学称之为个体化医学，精准医学是个体化医学的延伸，但又与个体化医学不同。

Mirnezami等认为个性化医学的本质是联合最新的分子分析和临床病理指标，根据患者的需求制定诊断、预防和治疗策略，即精准医学[11]。

总体来说，精准医学是基于基因组差异的个体化医学。

1.4精准医学模型为了促使精准医学的实施，美国科学院设计了一个“模型”，建立一个共同的生物学信息数据库或者说是网络，服务于基础和医学研究，通过收集每例患者的临床症状体征、临床实验室检测数据,基因组学、表观基因学、蛋白组学、信号传导学，结合体内微生物学、外环境暴露学、社会学等资讯，建立个体信息港，进而通过大协作，建立疾病知识共享网络平台，在大数据的框架下，寻找疾病的分子基础及驱动因素，重新对疾病进行分类，实现精准的疾病分类及诊断，在此基础上，开展循证医学研究，对有相同病因、共同发病机制的患者亚群实现精准的评估、治疗及预防，从而打破2000多年来以症状和部位来命名疾病的方式。

人类疾病的研究模式将由经验和假设驱动转为数据驱动，药物基因组学的发展也将为药物开发提供依据，药物的生产和设计将根据不同患者的不同遗传学信息进行，最终实现早期发现、早期诊断及早期治疗。

1.5精准医疗的不足与缺陷1）目前为止，基因组、疾病与诊断治疗信息三者之间的关联并不明晰，各疾病数据库或基因组数据库缺乏基因型与表型的对应关联分析。

尚不能回答相同的基因缺失或突变会有不同的表型或同样的表型却源于不同的基因变异。

2）尽管2015年ACMG联合AMP、CAP制定了新的变异解读标准与指南[12]，基因检测错误或解读错误仍比比皆是，遗传学发现常常不宜应用于临床，很多问题有待解决，例如哪些疾病相关基因是真正致病的，哪些是有害或无害的？使疾病风险从8%提升到8.5%是否有临床意义，尤其是对那些未经验证的报导[13]？3）目前精准医学仍处于需要大量收集基因组并配合临床研究的阶段，标准化的数据收集和全国范围内的志愿者招募仍是困难重重的，距离应用于临床决策和治疗方案选择还有很长的路，短期内难以实现市场化。

4）个人隐私保护与临床规范建立：详细的、开放获取的分子信息面临着数据处理和个人隐私的伦理问题，必须严格监管[11]。

5）精准医学不可能一蹴而就，而是一个漫长的过程，它应该也必须随着科学技术的发展不断改进和完善。