ACMG指南各个证据解读

ACMG指南-良性变异
Strong benign BS1：等位基因频率高于疾病的发病率。
BS2：对于早期发病的全外显常染色体隐性疾病，在 健康人中检出纯合的突变；对于早期发病的全外显常 染色体/性染色体显性疾病，在健康人中检出杂合或半 合子的突变。
BS3：体内或体外功能性试验证明对蛋白功能或 mRNA剪接不存在有害影响的突变。
PM3：对于隐性遗传的突变，先证者中检出复合杂合突变， 与其组成复合杂合的另一突变致病性已明确。
ACMG指南-有害变异
Moderate pathogenicity
PM4：非重复区域的框内缺失/插入突变引起的蛋白长 度改变以及终止密码子处的延伸突变导致的蛋白长度 改变。
PM5：错义突变所在的同一位置存在其他不同氨基酸 变化的致病突变，如Arg156His是已经明确的致病突变 ，出现了Arg156Cys，该突变便存在PM5证据。
致病性分析：ACMG指南
ACMG（American College of Medical Genetics and Genomics） 美国遗传学与基因组学学会
为了促进实验室遗传变异分类的规范化和一致化，美国医学遗传学与基因组学学会 (The American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology, ACMG-AMP)制定了孟德尔遗传病变异解读标准和指南，该指南 定义了28条证据（包括独立，非常强、强、中等、支持证据），建议基于典型的数 据类型（如人群数据、计算数据、功能数据、共分离数据、表现数据等）对遗传变 异进行五级分类解读，并使用特定标准术语来描述孟德尔疾病相关的基因变异，即 “致病的（P）”“可能致病的（LP）”“意义不明确的（VUS）”“可能良性的（ LB）”和“良性的（B）”。
PP4：突变相关的疾病与患者的临床表型高度吻合。
ACMG指南-良性变异
Evidence of benign
Stand-alone benign
BA1：在ESP数据库中（Exome Sequencing Project）, 千人数据库（1000 Genomes Project）及EAC数据库（ Exome Aggregation Consortium）中的等位基因频率 大于5%的突变。
II.≥2个BS证据 II.≥2个BP证据
IV.≥3个PM证据或 III.1个PS证据加上 a. ≥3个PM证据或 V.2个PM证据加上
II.良性证据 与致病证据 相互矛盾
b. 2个PM加上≥2个 ≥2个PP证据或
PP证据或
c. 1个PM加上≥4个 VI.1个PM证据加上
PP证据
≥4个PP证据
变异分类
PS3：体外或体内功能试验认为突变会影响相应基因或 蛋白功能。
PS4：突变在患病群体中的频率明显大于对照群体
ACMG指南-有害变异
Moderate pathogenicity
PM1：位于突变热点区域或者非常明确的功能结构域，且该 区域无任何良性突变，如酶的活性区域。
PM2：在ESP数据库中（Exome Sequencing Project）,千人数 据库（1000 Genomes Project）及EAC数据库（Exome Aggregation Consortium）中未发现的变异，或隐性遗传的突 变频率为低频。
致病 [95%) 可能致病 [90-95%) 良性[95%) （pathogenic） （likely pathogenic） （benign）
可能良性[90- 致病性不明
95%)
（uncertain
(likely benign) significance）
I.1个PVS证据加上 I.1个PVS证据加上1
ATCG
ACMG指南致病性分析
致病性分析：ACMG指南
ACMG遗传变异分类与解读指南应用高通量测序（Next-generation sequencing, NGS）技术可从遗传病患者样本中检测到越来越多新的变异，跟 人基因组参考序列相比，每个人的基因组都有大约3-4百万个变异，但真正 致病的变异十分罕见，变异的相关信息有限，变异的临床意义解读因此面临 很大的挑战。实验室间对变异进行一致的、清晰的和具有临床相关性的分类 对患者的诊断及治疗具有重要意义。
a. ≥1个PS证据或 个PM证据或
b. ≥2个PM证据或
c. 1个PM证据加上 II.1个PS证据或加上
1个PP证据或 d. ≥2个PP证据
1-2个PM证据或
I.1个BA证据或
I.1个BS证据加上 1个BP证据或
I.未满足上述 的分级标准
III.1个PS证据加上
或
II.≥2个PS证据或 ≥2个PP证据或
2017年，该指南被翻译成中文版《遗传变异分类标准与指南》，指导我国各 临床基因检测实验室进行遗传变异分类，进而辅助临床医生做出临床决策。
证据分类
证据条目
ACMG判读标准
ACMG发布了基因变异的解读标准：五类
Pathogenic
Likely pathogenic
Likely begin
Begin
1个PM 1个或2个PM
≥ 2个PP
≥ 2个PP ≥ 4个PP
变异分类
良性变异 疑似良性变异
意义未明
1个BA或 ≥ 2个BS 1个BS+1个BP或 ≥ 2个BP 未满足上述分类标准或 良性证据与致病证据矛盾
ACMG指南-有害变异
Strong pathogenicity
PS1：与已知致病突变的氨基酸变化相同，但核苷酸变 化不同的突变，如G>T与G>C均能导致Val→Leu变化， 其中G>T是已经明确的致病突变，那么G>C则有了强烈 的致病证据（PS1）。
PS2：新发突变，即先证者检出，但其父母未检出的新 发生的突变。
BS4：家系中不符合突变与疾病共分离。
ACMG指南-良性变异
Supporting benign
BP1：突变所在的基因中仅有截断型致病突变的报道 。 BP2：对于突变所在的全外显常染色体显性遗传的基 因，在另一条等位基因检出致病突变，对于任何遗传 模式的基因，在同一等位基因中检出明确的致病突变 。 BP3：发生在序列重复区域的框内缺失或插入突变。
致病性变异 疑似致病性变异
临床意义未知 疑似良性 良性
支持致病证据
Uncertain
significance 支持良性证据
ACMG指南-有害变异
Evidence of pathogenicity
Very strong pathogenicity
PVS1：功能缺失型突变，也通常被称为烈性突变，包 括无义突变、框移突变、±1或±2的剪接突变、起始 密码子突变、单个或多个外显子缺失。
ACMG指南-良性变异
Supporting benign BP4：多项计算机模拟计算预测无害，如保守区域、 进化、剪接影响等。
BP5：突变所在的患者存在其他不同的分子机制。 BP6：多篇文献报道为良性。
BP7：软件预测对剪接不存在影响的同义突变并且该 突变位于非高度保守区域。
ACMG致病性判定标准
PM6：预计是新发突变，但未家系验证确认的。
ACMG指南-有害变异
Supporting pathogenicity
PP1：突变与疾病呈家系共分离，以显性遗传的突变为例， 家庭有该突变的成员患病，无该突变的成员则不患病。
PP2：错义突变所在的基因存在极少数的良性突变，绝大多 数是致病突变。
PP3：多项计算机模拟计算预测有害，如保守区域、进化、 剪接影响等。
致病变异
致病 变异
1个PVS加上 ≥ 2个PS
1个PS加上
≥ 1个PS或 ≥ 2个PM或 1个PM + 1个PP或
≥ 2个PP
≥ 3个PM或 2个PM + ≥ 2个PP或 1个PM + ≥ 4个PP
变异分类
疑似PS加上
≥ 3个PM 2个PM加上 1个PM加上