生产过程中防止污染和交叉污染管理规程

生产过程中防止污染和交叉污染管理规程
1.目的：建立防止污染和交叉污染措施的管理规程，最大限度地降低生产过程中的污染和交叉污染，避免混淆和差错。

2.范围：适用于公司生产过程中防止污染和交叉污染的管理。

3.职责：车间管理人员对规程的实施负责，QA监督规程的实施。

4.规程：
4.1 定义
4.1.1 污染:在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。

4.1.2 交叉污染：不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。

4.2 生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染
4.2.1 在分割的区域内生产不同品种的药品；
4.2.2 采用阶段性生产方式；
4.2.3 设置必要的气锁间和排风；空气洁净级别不同的区域应当有压差控制；
4.2.4 应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；
4.2.5 在产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；
4.2.6 采用经过验证或已知有效的清洁和去污染的操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；
4.2.7 采用密闭系统生产；
4.2.8 干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；
4.2.9 生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；应当有防止筛网断裂而
造成污染的措施；
4.2.10 液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定的时间内完成。

4.3 厂房、设施、设备防止污染和交叉污染的措施：
4.3.1 空调净化系统采用的措施：
4.3.1.1 初效、中效过滤器的阻力达到设定值（设定值为初始阻力的1.5倍）报警：阻力小于设定值，绿灯亮；阻力大于设定值时，红灯亮，需对过滤器进行清洗或更换。

4.3.1.2 空调净化系统有缺风报警功能。

4.3.1.3 空调净化系统有机组故障及停机报警功能。

4.3.1.4 A/B级洁净区空调净化系统能显示分装间的温湿度、分装间对洗瓶间的压差。

4.3.1.5 B级洁净区、C级洁净区及D级洁净区现场有空调系统停机报警装置。

4.3.1.6 A/B级洁净区及C级洁净区所有单向流风机有停机报警装置。

4.3.1.7 绿灯亮时空调净化系统或单向流风机运行正常，红灯亮时风机故障，操作工应停止生产，立即向车间主任或工程设备部反映，按《注射剂车间生产紧急情况处理管理规程》（SMP-PM-0xx）执行。

4.3.1.8 悬浮粒子在线检测报警：A/B级洁净区分装及轧盖隔离器内装有悬浮粒子在线检测，监控系统在空调机房值班室，有声光报警功能，如报警，空调机房值班人员应立即通知报警岗位工序负责人或QA，并查明原因，采取相应措施。

4.3.2 工艺用水系统采用的措施：
4.3.2.1 纯化水系统在线检测：当一级反渗透产水电导率＞10μs/cm（25℃）时，自动排放；当二级反渗透产水电导率＞2μs/cm（25℃）时，回到中间水箱；循环系统回水电导率＞2μs/cm（25℃）时，报警红灯亮。

4.3.2.2 注射用水系统在线检测：当多效蒸馏水机产水电导率＞1μs/cm或温度＜90℃时报警；循环系统回水电导率＞2.5μs/cm时报警，回水温度＜72℃时，自动排放。

4.3.2.3 当纯化水及注射用水循环水（现场检查或者是在线监控）不合格时，制水岗位操作工应通知车间停止使用，把水排净，并按《偏差管理规程》(SMP-QA-0xx）查明原因。

4.3.3 厂房措施：
4.3.3.1 厂房有防止昆虫动物进入及捕蚊、虫的设施，严格执行各仓库的管理标准，仓库、车间做好防虫、防鼠工作。

避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。

4.3.3.2 头孢固体车间使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；
4.3.3.3 头孢固体车间排至室外的废气经过净化处理并符合要求，排风口远离其他空气净化系统的进风口；
4.3.4 注射剂车间设施设备措施：
4.3.4.1 人流系统安装了门禁或互锁装置：系防止气流倒灌、混流的措施，报警时门外人不得推门进入或互锁，一扇门打开时，另一扇门则打不开，以防止两扇门同时打开；传递窗门有互锁功能，两扇门不能同时打开。

4.3.4.2 隧道烘箱报警：当隧道烘箱压差不在设定范围内或高温段温度低于设定值8℃时声光报警，确保瓶子能充分灭菌。

4.3.4.3 胶塞清洗机和铝盖清洗机排水阀在打开时都有信号反馈控制，如排水阀不能及时关闭，将报警并停机，不能进入下一个程序；脉动真空灭菌器、干热灭菌柜、胶塞清洗机及铝盖清洗机前后门有互锁功能，胶塞清洗机和铝盖清洗机的排水阀异常时，在PLC操作屏上显示异常，提示操作工及时检查并解决，防止下水倒灌造成污染。

4.3.4.4 分装和轧盖都是隔离器封闭生产，分装间、轧盖间有局部排风，轧盖机轧盖头处有吸尘装置，防止粉尘扩散，并有防止空气倒流的截止阀。

4.3.5 固体制剂车间设施、设备措施：
4.3.
5.1 人流及物流缓冲间的门有互锁装置一扇门打开时，另一扇门则打不开，以防止两扇门同时打开；传递窗门有互锁功能，两扇门不能同时打开。

4.3.
5.2 产尘的工序（粉碎、称量、制粒、混合、压片、包衣及胶囊充填）都有捕尘设施及操作间相对走廊为负压，以防止污染和交叉污染。

4.3.
5.3粉碎、制粒、干燥、混合、压片、包衣及胶囊充填等采用密闭系统生产。

4.3.
5.4 干燥机、包衣机、料斗清洗站及烘箱进风有高效空气过滤器；粉碎机、流化床干燥机、包衣机、料斗清洗站等设备排风、除尘机排风及产尘房间排风都有防止空气倒流的截止阀。

4.4 防止人员污染和交叉污染：
4.4.1 所有人员都应当接受卫生要求的培训，人员操作严格执行《人员进出洁净区净化管理规程》（SMP-PM-0XX），最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。

4.4.2 各级管理人员严格监控防止体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。

可能患有污染药品疾病及身体不适的人员必须积极主动地配合主管部门的管理要求。

4.4.3 控制进入洁净区的人和物的数量。

4.4.4 进入洁净区的人和物严格执行《人员进出洁净区净化管理规程》（SMP-PM-0XX）和《物料、工器具进出洁净区管理规程》（SMP-PM-0XX）。

4.4.5 进入洁净区的操作人员不得随意离开自己的工作区域而进入其它操作间,确需进入时,应再次执行《人员进出洁净区净化管理规程》（SMP-PM-0XX）后方可进入。

4.4.6 进入A/B级洁净区的人员应经更衣确认合格后方可进入；所有授权在生产时进入A/B 级洁净区的人员，包括QA和维修人员，每年至少应参加一次成功的培养基模拟灌装试验。

4.5 物料防止污染与交叉污染的措施：
4.5.1 药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。

4.5.2 建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。

4.5.3 物料管理关键环节严格执行物料平衡检查标准，进行严格的收率控制和质量记录，使之在合理的范围内并便于质量追溯。

4.5.4 生产区和贮存区存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品做到“有序存放”，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，预防风险避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。

生产区与贮存区的空间、放置地点需要根据生产实际需要进行计算和预留，原材料：必须的接收和暂存间以及物料运输／存放空间；生产：部件、物料、中间体、半成品、待包装品和包装定置管理；成品的暂存间和物料运输、存放空间；原料、半成品和成品的废弃物料。

4.6 生产管理措施：
4.6.1 生产所用的设备、器械、容器具尤其与药品接触的部分必须使用不锈钢材质。

每台设备中有与药品接触风险的部件，其维修保养使用的润滑油应为食用级或药用级，设备的传动部件要密封良好,结构上要防止运转时润滑油、冷却剂等对物料的污染。

4.6.2 生产设备清洁操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。

4.6.3 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。

清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。

4.6.4 生产时限的规定：工艺规程规定了最长生产时间，物料规定了清洗后的存放时间及灭菌后有效期，避免了超效期带来的污染；生产用设备、容具及工作服等规定使用后的最长存放清洗时间以及清洗后的存放时间，并规定干燥存放。

灭菌后容器具及工作服规定了灭菌后有效期，避免了设备、容器具及工作服等超效期带来的污染。

4.6.5 注射剂车间所有与药品接触的分装机部件、容器、器具及工作服采用1%氢氧化钠浸泡去除活性物质，清洁验证效果表明能有效去除活性残留物质，避免了交叉污染。

4.6.6 除中转容器外,不允许为了工作方便将设备搬到其它房间操作,特殊原因需搬动时,
需QA同意并报生产副总批准方可执行。

4.6.7 使用蒸汽夹层加热的设备生产时，随时检查是否有蒸汽泄漏，一旦发生，立即停止生产并上报，等待处理措施的批准。

4.6.8 周转箱、设备不能有裂缝，否则应及时维修或者淘汰。

4.6.9 严格清场管理：清场是防止污染和交叉污染最有效的措施，各岗位生产结束必须清场彻底，必须收到QA签发清场合格证方可离开下班。

4.7 质量管理措施：
4.7.1 正常生产时，质量管理部QA对各工序巡回检查，及时发现潜在的问题，纠正发生的微小偏差。

4.7.2 工艺用水系统微生物的监测：微生物检测连续3次超过警戒限或1次超过纠偏限，停止生产，并采取有效措施，启动《偏差管理规程》查明原因，制定纠正、预防措施；对所涉及产品的质量进行风险评估。

4.7.3 生产环境及表面微生物的监测：微生物检测连续3次超过警戒限或1次超过纠偏限，停止生产，并采取有效措施，启动《偏差管理规程》查明原因，制定纠正、预防措施。

4.7.4 A/B级洁净区人员日常监控：生产过程中对A/B级洁净区的人员进行表面微生物监测，如1个月内有1次超过警戒限，应向本人提出警告；如1个月内有3次超过警戒限或1次超过纠偏限或有3个月没有进入A/B级洁净区，应当接受再培训、再考核或调离A/B级洁净区，并评估是否进行一次模拟灌装试验。

4.7.5 每年由质量管理部对空气净化系统、工艺用水系统及生产环境进行趋势分析，及时发
现不良趋势并采取有效措施进行整改与预防。

4.8 措施检查管理：
4.8.1各部门每季度对防止污染和交叉污染措施的适用性和有效性进行检查。

4.8.2 质量管理部根据季度检查及趋势分析情况对防止污染和交叉污染措施的适用性和有效性进行评估，如有问题提出纠正与预防措施。

5.依据：
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第九章第二节
6.培训：
6.1培训对象：生产部全体人员、QA人员；
6.2培训负责人：生产技术部部长。

7.变更历史：
文件变更记录。