2024乳腺癌骨转移患者骨健康管理

2024乳腺癌骨转移患者骨健康管理
一、概述
骨骼、尤其是中轴骨，是乳腺癌最常见和最早发生的转移部位[61-63 ]0 新诊断为晚期乳腺癌的患者中50%有骨转移[52 ],而在全部晚期乳腺癌患者中，骨转移的发生率高达75% [ 64 ],且Luminal型乳腺癌较其他亚型更易发生骨转移[65 ]0骨转移一旦发生，将会影响到患者的生存。

即便是对于仅有骨转移的患者，报道的中位生存期依然不容乐观，为26 个月~4年[66, 67 ]o乳腺癌骨转移一旦发生，最常见的并发症为SREs , 不仅会降低患者的生活质量，而且影响患者的长期生存[20 ]o有研究对35 912例乳腺癌患者随访了8年，发现乳腺癌骨转移患者发生SREs后, 生存期较没有发生SREs的患者显著缩短[68 ]o因此，早期诊断和治疗骨转移，降低或延缓SREs的发生,对患者的生存和生活质量都具有重要价值。

二、乳腺癌骨转移的临床表现
乳腺癌骨转移在临床上主要以单发或多发的溶骨性病变为主，15%~20% 的患者以成骨性病变为主,还有少部分患者为成骨溶骨混合性病变[48 ]0 随着骨转移的发生，往往会出现SREs o SREs是指骨痛、病理性骨折、椎体塌陷、脊髓压迫以及高钙血症等，也包括为了预防和治疗SREs而进行的骨放疗和骨手术。

丹麦一项研究显示，SREs的发生率在首次诊断骨转移的第1年最高，可高达
38.5% [69];韩国一项为期12年的队列研究显示，乳腺癌患者SREs的累积发生率为47% [70 ]0
骨痛是最常见的SREs ,可见于80%的骨转移患者[65 , 71 ]o高钙血症是最致命的SREs ,并与预后不良相关，溶骨性病变有10%~30%患者会发生高钙血症[72 ]0严重的高钙血症会导致患者出现身体不适、恶心、嗜睡、肌肉无力、心血管和肾功能障碍、意识混乱和昏迷[73, 74 ]o病理性骨折发生率为17%~50% ,出现相对较晚，可导致疼痛、畸形、行动不便、瘫痪和死亡[74 ]010%的患者会因脊柱结构不稳导致脊髓压迫[75 ], 严重时可导致运动和感觉功能障碍、失禁、神经根疼痛和瘫痪[76 ]0
三、乳腺癌骨转移的诊断
早期诊断对于乳腺癌分期、SREs的预防和治疗都很重要，有助减少和缓解SREs 对患者的不良影响。

当患者出现以下情况时，需怀疑是否出现骨转移：(1 )骨痛或骨折；(2)脊髓或神经受压症状;(3)血碱性磷酸酶升高；(4 )高钙血症[76 ]o乳腺癌骨转移的诊断需要结合病史、症状、体征、实验室检查等共同判断，影像学检查是主要的诊断手段，必要时可以进行骨活检。

(—)放射性核素骨扫描(emission computed tomography , ECT ) 骨扫描是筛查骨转移最常用的检测方法，优点是可以对全身骨骼进行扫描, 明确骨转移灶的部位和转移灶数量，灵敏度比较高，缺点是特异性较低[77 ]o推荐进行铝-99m ( 99mTc )-亚甲基二磷酸盐(methylenediphos-
phonate , MDP )放射性核素显像检查。

99mTc-MDP亲骨性极强，因而对成骨性病变更为敏感，而对溶骨性病变特异性较低，易发生误诊和漏诊,造成假阴性[78 ]0另外，骨扫描对良性病变如退变、骨折等也会显影，可能造成假阳性。

因此，骨扫描一般用于诊断广泛、多灶病变，对于可疑或单灶热点，需要结合X线平片、CT 或MRl进一步确诊[78 ]0此外，对于一些治疗有效的患者，在头3个月内因为在修复过程中形成新骨，对于示踪剂的吸收增加(闪烁反应)，骨扫描会显示活性增加或出现新的病变，治疗6个月后，由于未成熟的新骨的增加停止，闪烁反应下降，骨扫描的表现才会显示改善，因此不建议使用骨扫描评估溶骨性病变的治疗反应[20,78 ]o
(二)X线平片
X线是出现疼痛、疑似病理性骨折的首选检查方案，还可以帮助判断肿瘤属于溶骨性、成骨性还是混合性病变。

其优势在于速度快，成本低，但对于早期骨转移X线灵敏度很低。

对于溶骨性病变，需要直径＞1 Cm且病变部位骨矿物质含量损失达到50%以上才有可能识别;对于单纯成骨性病变则更难评估[20 ]0
(H)CT
CT是确定骨病变大小和评估骨皮质受累范围较好的检测方法，敏感性优于X线。

CT 一般不作为骨转移的系统筛查。

使用CT检测时，骨转移瘤的大小必须至少为1 cm , BMD损失5%~50% [71 ]0另外，CT对肋骨的评估较为准确，还可在骨破坏变得明显之前检测到骨髓转移。

增强CT扫描还可清晰显示骨转移瘤的
血供情况及其与临近血管、神经的关系，判断脊柱的转移瘤是否突入椎管。

CT非常适合用于活检定位，但不适合全身扫描以进行骨转移筛查[20 ]O目前CT是临床常用的疗效评估方法，但其不能区分病变部位的代谢情况，亦存在一定局限性。

（四）MRI
MRI对于骨转移的检测具有较高的敏感性和特异性，能够准确地显示病灶侵犯部位、范围及周围软组织侵犯情况,对于脊柱转移的检测较骨扫描更敏感，可用于评估脊髓完整性和最终压迫状态[20,71 ]o此外，乂内还可以在成骨性病变发展之前检测到骨髓受累，且分辨率高于CT,是评价乳腺癌骨转移骨髓内浸润的首选工具[78 ]o MRI亦可用于骨转移疗效评估。

因MRl费用较高，不适合用于骨转移的筛查[78 ]o
（五）正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography-computed tomography , PET-CT ）
PET-CT是一种很好的检测骨转移的方法，检测精度高于CT和骨扫描，具有很高的敏感性和特异性[71 , 78 ]o不同的放射性示踪剂对于骨转移的检测优势有所不同，18F-脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxy glucose , 18F-FDG ） PET-CT 应用最为广泛，对于溶骨性骨转移的显影具有更高的敏感度和特异度；18F-
NaF PET-CT最为准确对于成骨性转移更为敏感，但价格昂贵，不能广泛使用[79 ]o FDG-PET-CT可以准确区分进行性骨质硬化，通过对治疗前、治疗中和治疗后的FDG摄取量的定量评估，反映肿瘤的进展或对治疗的反应，是评估高代谢骨转移瘤治疗反应的最准确方法[28 ]o
（六）骨活检
病理学是诊断乳腺癌骨转移的金标准,但不是所有的骨转移瘤患者均需要骨穿刺活检。

对于单纯骨受累，特别是当病变较少或影像学检查不明确时, 可对转移性疾病进行组织学确认[28 ]o穿刺活检的优势在于明确转移、提供转移灶的分子分型，以指导后续治疗。

（七）骨生化标志物
骨生化标志物可反映骨吸收和骨形成的速度，提示骨转移过程中骨破坏和修复程度。

常见的骨生化标志物中，反映溶骨代谢水平的标志物包括CTX. 交联C端肽（ICTPl血清端肽（NTX）等；反应成骨性代谢水平的标志物包括BALP等。

骨生化标志物水平升高可能提示骨转移，但敏感性和特
异性都很低，不建议用于骨转移的诊断[80 ]0
四、治疗
乳腺癌骨转移需要采用多学科共同协作(multiple disciplinary treatment, MDT)的模式，在肿瘤内科、放疗科、骨科、整形外科医师等多学科专家的指导下，为患者制定合理、个体化的治疗方案。

治疗目标为预防或延迟SREs的发生、缓解疼痛、恢复功能、控制肿瘤进展、提高生存质量和尽可能延长患者的生存时
间。

(-)疗效评估
治疗过程中应根据治疗周期进行疗效评估。

单纯骨转移的疗效评估是基于骨骼的修复和破坏而不是肿瘤体积的变化，需要结合患者的临床表现、影像学检查综合评估。

骨转移的愈合过程缓慢,治疗3~6个月后才开始出现, 一年多才能成熟[28 ]o如果患者骨痛症状减轻，影像学检查提示骨内病变边界清晰化、密度增高,软组织包块体积缩小,肿瘤中心出现液化坏死，ECT或PET-CT提示肿瘤摄取减少等，均提示肿瘤治疗可能有效[81 ]o
(二)全身治疗
乳腺癌骨转移属于晚期全身性疾病，治疗首先以全身治疗为主。

具体治疗策略需要根据患者的原发灶分子分型、复发转移特征以及转移灶穿刺后的分子分型情况，选择有效的抗肿瘤治疗。

内分泌药物联合CDK4/6抑制剂成为大多数HR 阳性晚期乳腺癌患者一、二线治疗的标准选择；而化疗是无进展间期短、疾病进展迅速、合并内脏危象或多线内分泌治疗失败乳腺癌患者的主要选择。

对于晚期HER2阳性乳腺癌患者，抗HER2靶向治疗是重要的治疗手段之一。

对于HER2低表达的患者，除常规治疗外，抗体 -药物偶联药也是很好的治疗选择。

对于三阴性乳腺癌，除化疗外，靶向药物、抗体-药物偶联药、免疫检查点抑制剂亦可作为选择。

（三）骨改良药物
骨改良药物能够减少骨转移患者SREs的发生，是乳腺癌骨转移的基础用药。

骨
改良药物包括双瞬酸盐和地舒单抗。

1.双瞬酸盐：双瞬酸盐能够有效推迟SREs的发生时间（3~6个月X降低SREs 发生率（30%~40% X改善骨痛（50% ）,同时是恶性高钙血症有效治疗方法[82 ],但不能改善骨转移患者的生存[83 ]o目前双瞬酸盐的药物已有3代。

（1 ）第1代双瞬酸盐：以氯瞬酸二钠为代表，氯瞬酸二钠目前有静脉、口服两种制剂可供选择。

用量和用法：口服制剂1 600 mg/d ;也可以先给予氯瞬酸二钠静脉制剂400 mg/d ,静脉滴注＞2 h , 连用3 d ,而后口服氯瞬酸二钠1 600 mg/d ,每3~4周给药1次；（2 ）第2代双瞬酸盐：以帕米瞬酸二钠为代表，药物抑制骨吸收的体外活性作用强于第一代药物。

用量和用法：帕米瞬酸二钠60~90 mg ,静脉滴注›2 h ,每3~4周给药1次；（3 ）第3代双瞬酸盐：主要包括嗖来瞬酸、伊班瞬酸和因卡瞬酸，作用强度和疗效比第二代进一步提高。

用量和用法：嗖来瞬酸盐4 mg ,静脉滴注＞15 min ,;伊班瞬酸盐6 mg ,静脉滴注＞2 h ; 因卡瞬酸一般剂量为Wmg ,65周岁以上患者推荐剂量为5 mg ,静脉滴注＞2 h0上述药物每3~4周给药1次。

2.地舒单抗地舒单抗能够有效延缓乳腺癌骨转移患者SRES的发生时间, 降低SREs的发生风险23% [84],并推迟中重度疼痛的发生[85 ]0 In期随机对照研究及荟萃分析显示其疗效优于理来瞬酸，患者生活质量亦优于嚏来瞬酸[71 , 83, 84 ]o此外，地舒单抗不经过肾脏代谢及排泄，对于存在肾功能不全或联合应用钳类等肾毒性药物的患者来说，地舒单抗是更好的选择。

用量和用法：12Omg 皮下注射，每4周1次。

3.用药开始时机：对于预期生存≥3个月的患者，建议在出现骨转移影像学表现时即开始用药，无论是否有症状[86, 87 ]0可以在乳腺癌骨转移全身系统性治疗基础上加用骨改良药物每月1次。

4.给药间隔的调整:骨改良药物用于晚期患者骨转移治疗的剂量和用法与早期防治骨质疏松的剂量和用法有所不同。

建议嗖来瞬酸等双瞬酸盐常规每3~4周给药1次。

荟萃分析显示，理来瞬酸每12周给药1次疗效并不劣于每4周给药1次，但12周给药组中有更多患者接受骨手术[88 ]o
因此对于病情稳定者腔来瞬酸连用12次后可以酌情考虑每12周注射1 次。

地舒单抗每4周给药1次，不宜间断治疗，因其并不储存于骨中，间断治疗可能存在风险[20 ]0
5.用药时长：推荐2年以上，长期用药酌情延长间隔时间。

双瞬酸盐治疗骨转移的中位时间为9~18个月，目前临床研究缺乏超过用药2年的数据，但这不应该成为临床治疗中延长用药的禁忌[89 ]o即使在应用骨改良药物治疗过程中发生SREs ,仍建议继续用药，并根据患者获益情况考虑是否长期用药[90 ]o骨痛缓解并不是停药指征。

如在用药过程中出现明确药物严重不良反应或临床医师认为继续用药患者不能获益时，应停止使用或换用另一个骨改良药物。

6.注意事项:(1 )骨改良药物可以与放疗、化疗、内分泌治疗、止痛药联合使用；
(2)双瞬酸盐停药后换用地舒单抗建议间隔时间为4周；(3 )如果地舒单抗停用超
过6个月，建议进行双瞬酸盐治疗(如嗖来瞬酸)续贯治疗，以抑制反弹性骨吸收增加[20 ]; ( 4 )从安全角度考虑，不推荐双瞬酸盐和地舒单抗联合使用；(5)对骨吸收的抑制可能引起低钙血症，这在使用地舒单抗时最为明显[20 ]o
(四)放射治疗
1.体外放射治疗姑息性放射治疗是乳腺癌骨转移姑息性治疗的有效治疗方法，治疗目标是减轻疼痛、骨骼再钙化和稳定、减少脊髓压迫和缓解神经症状、预防功能障碍和SREs等[91 ]O此外，对于承重骨无症状者亦可预防性照射，以减少
SREs的发生。

同时，局部放疗还可以进一步巩固长期生存的寡转移患者的全身治疗效果。

缓解疼痛是放疗最常见的适应证。

放疗对疼痛的缓解率较高，疼痛缓解不佳、疼痛不缓解或者疼痛复发可考虑再次放疗[20 , 92, 93 ]o如为骨骼再钙化和骨稳定，放疗联合骨改良药物效果更优，80%的患者都可以达到治疗目的[92 ]o对于出现脊髓压迫的患者,应作为急症立即给予治疗，并由外科和放疗科医师联合评估, 制定手术和放疗方案。

不适合手术患者可单独接受放疗[20,92 ]o常用的放疗技术包括三维适形放疗、调强放疗、立体定向放疗(stereotactic body radiotherapy , SBRT ) [ 94 ]o
2.放射性核素治疗：放射性核素治疗主要用于全身性骨转移的疼痛控制，尤其是难治性骨痛的治疗，常用于成骨性病变。

如果患者在解剖区域内有多个疼痛的成骨细胞转移部位，且该部位大于外照射可安全治疗的部位, 可考虑给予放射性核素治疗[95 ]o 89Sr是乳腺癌骨转移内照射放射治疗中最常用的核素药物[96 ]o 由于部分患者放射性核素治疗后会出现明显的骨髓抑制且恢复较慢，影响化疗等后续全身治疗，故放射性核素治疗应严格掌握适应证，不做优先选择。

(五)外科手术治疗
外科手术是骨转移有症状患者很重要的缓解措施。

手术的作用包括：(1 ) 预防性固定以防止即将发生的病理性骨折；(2 )病理性骨折的稳定;(3) 肿瘤的节段切除；
(4)置换被肿瘤破坏的关节[97 ]o通过手术，能够帮助保存或恢复骨骼的完整性和肢体功能，预防或消除神经系统损害，从而改善患者生活质量[98, 99 ]0手术前需要骨科、肿瘤内科、放疗科进行多学科评估，确定患者是否适合手术，并根据患者的肿瘤特征、存在的转移瘤数量及其解剖位置、预期寿命、患者期望值和活动水平等因素，选择最佳的外科治疗方法[100 ]o
在骨折发生前进行预防性内固定具有最佳的功能恢复效果[100],因而是首选。

这需要对手术时槌口手术方式进行有效判断,争取在骨折前、截瘫前进行处理，从而使患者免受不必要的痛苦[101 ]o可以预测骨折的风险因素有：存在严重疼痛、病变长度超过2.5 cm、超过50%的皮质骨破坏、Harington 标准和Mirel 标准[100 , 102-104 ]0
骨转移骨折可发生在长骨、椎体和骨盆，治疗方式因位置而异，髓心钉、头髓钉、半关节成形术或使用假体的全关节置换术、骨成形术是主要的选择[105 ]O四肢病理性骨折对患者的功能活动能力有显著影响，建议对四肢长骨即将发生和已经发生的病理性骨折进行手术治疗[99,106]o脊柱和骨盆是受转移影响最常见的部位之一 [100 ]0脊柱病理性骨折的治疗需要考虑神经损伤的程度和特征、患者的整体状况和预期的肿瘤结局。

有严重但不完全神经功能缺损的患者、最近出现症状的患者和预后良好的患者最有可能从手术中受益[106 ]0骨盆转移瘤的手术因其复杂的骨骼解剖结
构和邻近的重要结构，具有一定的挑战性，需外科医师根据骨盆的区域和
骨折类型选择恰当的手术方式[97- 107 ]o
（六）疼痛管理
对于疼痛的治疗也是改善乳腺癌骨转移患者生活质量的重要全身治疗。

针对骨转移疼痛的治疗,要遵循癌症三阶梯止痛治疗指导原则和《国家癌症疼痛诊疗规范（2018年版）》指导原则，遵循口服给药、按阶梯给药、按时给药、个体化给药和注意具体细节五大基本原则。

疼痛治疗首先要对疼痛程度进行评估，通常应用数字分级法（numerical rating scale ,NRS \面部表情评估量表法及主诉疼痛程度分级法（verbal rating scales , VRS ）3种方法。

按照三阶梯原则选择用药，并根据疼痛缓解情况调整药物及剂量，并关注药物不良反应。

1.非笛体类抗炎药物和对乙酰氨基酚：是止痛治疗的首选基础用药，常见的有阿司匹林、布洛芬。

常用于缓解轻度疼痛，或与阿片类药物联合缓解中、重度疼痛。

FDA建议患者每日对乙酰氨基酚用量最多4 g。

2.阿片类药物：是中、重度癌痛治疗的首选药物，推荐选择阿片受体激动剂类药物。

长期用药时，首选口服给药途径，有明确指征时可选用透皮吸收途径给药，也可临时皮下注射用药，必要时可以自控镇痛给药。

解救剂量为前24 h用药总量的10%~20%.每日短效阿片解救用药次数≥3次时, 应考虑将前24 h解救用药换算成长效阿片类按时给药。

药物安全性管理
一、药物相关性颌骨坏死(medication-related osteonecrosis of the jaw , MRONJ)的管理
(-)临床发生率
使用双瞬酸盐类药物、地舒单抗或抗血管生成药物(如舒尼替尼)引起的颌骨坏死被统称为MRONJ [ 108 ]o目前MRoNJ的发病机制还未完全阐明，可能与颌骨部位骨代谢旺盛及口腔特殊环境有关。

使用骨改良药物是MRONJ的发生危险因素之一，其机制可能与破骨细胞活性抑制、口腔局部感染或创伤有关，发生风险和使用药物的时长相关[109, 110 ]O研究显示，按照每月1次的治疗方案，双麟酸盐和地舒单抗MRONJ的发生率类似，约每年1%[ 111 ]o
(二)临床管理
骨改良药物研究中报道的MRONJ病例，多数为无症状或轻中度患者，且超过50%的病例均可通过口腔冲洗或抗生素治疗缓解[1 m 美国口腔颌面外科医师协会（American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons AAOMS 懵对MRONJ的分期标准和治疗策略进行推僦112, 113 ],关于颌骨坏死的诊疗建议详见表30若使用骨改良药物后发生MRONJ ,建议停用并请颌面外科医师进行诊疗，早期可采用保守或小范围的手术进行治疗，但在临床诊疗过程中，分期
偏晚MRONJ的可考虑下颌骨节段性截骨或者上颌骨部分切除等手术治疗。

通过预防手段可有效降低MRONJ的发生率，预防措施包括患者教育、用药前牙科检查、预防性牙科治疗、避免用药过程中的创伤性牙科手术[114]0 建议患者在
骨改良药物治疗前完成牙周基础治疗、牙体治疗以及拔除不能保留的牙齿等口腔操作，拔牙后应等待至少4~6周，待骨质基本愈合后再行给药[115, 116]o在应用骨改良药物过程中，建议患者做好自身的口腔护理,定期牙科随访每6个月1次。

MDT成员应尽早处理导致MRONJ 的风险因素，包括口腔健康状况差、创伤性牙科手术、不合适义齿、控制不佳的糖尿病和吸烟[117]o在肿瘤相关治疗中如需进行患牙治疗，宜采取以去除感染灶为目的非创伤性牙科治疗（如牙体充填、根管治疗入另外强烈建议定期进行非创伤性的牙周治疗。

如果患者需要接受拔牙或其他创伤性牙科手术，应考虑暂停骨改良药物的使用，拔牙时采用微创拔牙技术并使软组织充分封闭拔牙窝等。

术后牙科专家应每6~8周对患者进行评估，直到手术部位完全覆盖黏膜，并使用抗菌漱口水和全身性抗生素以将MRONJ的风险下降至最低[109,116,117 ]o骨改良药物停药后仍可能发生颌骨坏死，治疗
结束后仍应对口腔进行定期随访[116 , 118 ]0
二、低钙血症的管理
(-)临床发生率
由于骨改良药物对破骨细胞的抑制作用，治疗时有可能发生低钙血症。

低钙血症为在血浆蛋白浓度正常情况下血浆总钙浓度<8.8 mg/dl ( <2.20 mmol/L ),或
血浆钙离子浓度<4.7 mg/dl ( <1.17 mmol/L \低钙血症常见的临床表现包括感觉异常、手足搐搦，严重时可有癫痫、脑病和心力衰竭。

根据文献资料的数据显示，骨改良药物导致的低钙血症发生率差异较大，发生率在1%~39% [119]0此外，临床上治疗实体瘤骨转移引起的高钙血症时，可能会导致低钙血症的发生，这种低钙血症在中国人群的发生率比较低，因此容易被临床医师忽视。

(二)临床管理
中国人群骨改良药物引起的低钙血症发生率虽然低于国外人群，但仍需重视，治疗过程中应尽早补钙并定期监测血清钙或钙离子含量，避免严重低钙血症的发生。

骨改良药物治疗期间尤其是初始治疗阶段，应定期监测电解质水平，定期复查心电图[120 ]O有研究显示，地舒单抗引起的低钙血症发生率高于嗖来瞬酸，因此，在地舒单抗治疗期间应密切监测血钙水平, 尤其是初始治疗数周内[121 ]o应用地舒单抗的同时补充钙和维生素D, 可显著降低低钙血症的发生率[122 ]0低钙血症的主要治疗目标为纠正低钙，控制症状，避免严重并发症的发生。

因此建议接受骨改良药物治疗的患者（除了出现高钙血症的患者），每天至少补充钙500 mg 和维生素D 400 U ,并定期监测血清钙或钙离子含量[ 120, 123 ]0
三、肾不良反应的管理
（-）临床发生率
骨改良药物可直接或间接引起不同程度的肾脏损伤，主要见于双瞬酸盐。

研究显示，早期患者辅助应用理来瞬酸的药物相关肾不良反应发生率为8.8% ,伊班瞬酸为10.5%[ 52 ]0中国人群中，晚期患者短期（≤24个月）使用嗖来瞬酸的药物相关肾不良反应发生率为0.7% ,长期（＞24个月）使用的发生率为1.1% [ 124 ]0地舒单抗主要通过细胞溶酶体系统代谢，肾功能对地舒单抗的药代动力学和药效学没有显著影响[125 ]O
（二）临床管理
为预防双瞬酸盐引起的肾不良反应，使用前应评估患者肾功能和有无肾脏相关基础性疾病，用药过程中定期监测肾功能，及早发现肾脏损伤并尽早予以必要的干预措施。

如果连续几次评估无异常可适当延长评估间期。

监测指标包括肾小球的滤过率和蛋白尿情况，并用肌酊清除率（80~120 ml/min ）来判断肾功能。

其他预防措施包括采取适当延长输注时间、避
免与有肾不良反应的药物同时使用、必要时调整药物剂量等[126,127 ]o
双瞬酸盐所致的急性肾损伤通过有效治疗多数可以逆转，少部分患者可能转为慢性肾病[128 ]0当发生抗肿瘤药物或骨改良药物相关的急性肾损伤时，需调整药物剂量（表41对于轻中度肾功能不全患者（肌酊清除率为30~80 ml/min ）,帕米瞬酸无需调整剂量，建议输注时间＞4 h ;对于严重肾功能不全患者（肌酊清除率＜30 ml/min ）,不推荐给予嚏来瞬酸或帕米麟酸，伊班瞬酸则需要减量
至2 mg ,输注时间应＞1 h[129]o因卡瞬酸在肌酊清除率＜30 ml/min的患者中需慎用或减量使用并监测肾功能。

地舒单抗不经肾脏代谢，当患者出现肾功能下降时，应充分排查其他原因, 无需立即调整地舒单抗的使用剂量。

若调整用药方案2周后患者仍然存在肌酊清除率下降，且存在持续性蛋白尿或24 h尿蛋白定量＞1 g等肾功能相关指标仍未恢复的情况，提示患者已存在一定程度的肾脏损伤，应尽早去肾内科就诊，并进行早期干预。

四、流感样症状的管理
（-）临床发生率
流感样症状是指应用骨改良药物治疗时发生的疲劳、不适、肌肉疼痛、骨关节疼痛和体温升高等，通常持续时间＜72 h ,常见于首次接受治疗后，发生机制尚不明确。

理来瞬酸流感样症状的发生率为20.2%~27.3% ,地
舒单抗的发生率为8.7% [120, 130 ]0
（二）临床管理
流感样症状相对其他不良反应发生率高，但多为一过性，且通过对症处理可明显缓解,一般情况下无需预防性用药。

对于体温＜38.5 °C的发热患者，可采用物理降温；对于体温≥ 38.5 OC患者，建议给予解热镇痛药物及补液等对症支持。