阿托伐他汀对心肌缺血再灌注损伤保护作用研究

阿托伐他汀对心肌缺血再灌注损伤保护作用研究
发布时间：2023-07-01T12:37:07.593Z 来源：《中国医学人文》2023年3月3期作者：张萌1 高山2[通讯作者] [导读]
阿托伐他汀对心肌缺血再灌注损伤保护作用研究
张萌1 高山2[通讯作者]
（1佳木斯大学；2佳木斯大学附属第一医院；黑龙江佳木斯154000）摘要：阿托伐他汀是目前临床广泛应用的降低血浆中低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）药物，它还可以通过改善内皮功能、抑制平滑肌细胞增殖、减轻血管炎症等作用增强动脉硬化斑块的稳定性。

众多研究表明阿托伐他汀对于急性心肌
梗死进行再灌注治疗后引起的心肌缺血/再灌注损伤（myocardial ischemia-reperfusion injury,MIRI）有保护作用。

本文将从阿托伐他汀的药理作用及心MIRI的发生发展机制出发，探讨阿托伐他汀对心肌缺血再灌注损伤的保护作用机制。

关键词：心肌缺血/再灌注损伤；阿托伐他汀；急性心肌梗死
目前急性心肌梗死已经成为中国甚至全世界人类死亡的主要原因之一[1]，及时有效的再灌注治疗仍是目前AMI最有效的处理办法，随着再灌注治疗技术日渐成熟，AMI的猝死率较前明显减少，但总体死亡率却未见明显变化。

再灌注治疗后血流恢复使部分心肌细胞的代谢障碍，结构、功能发生破坏，引起心肌细胞的损伤加重即为MIRI，MIRI的发生可导致许多病理生理变化，包括恶性心律失常、心肌顿抑和致死性心肌损伤[2]。

阿托伐他汀是临床上广泛应用的降低血液中胆固醇含量的药物，但多项研究发现阿托伐他汀对MIRI及再灌注损伤引起的心律失常具有一定的保护作用。

他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的竞争性抑制剂，近四十年来一直用于治疗升高的LDL-C。

抗氧化和抗炎特性独立于他汀类药物的降脂作用，即其多效性，可能有助于预防或治疗许多疾病。

阿托伐他汀可以通过与胆固醇合成途径中的HMG-CoA还原酶竞争性结合，从而抑制胆固醇的合成来降低血液胆固醇含量使急性冠脉综合征的死亡率有所降低。

它也可以通过改善内皮功能、抑制平滑肌细胞增殖、减轻血管炎症，等作用增强动脉硬化斑块的稳定性，是临床上非常常用的调节血脂、稳定斑块的药物[3]。

1. 阿托伐他汀与MIRI炎症反应途径
炎症反应贯穿在整个MIRI的发生发展过程中，是非常重要的病理生理机制，然而有研究发现，阿托伐他汀可以通过使CD4+淋巴细胞Sprouty2的表达增加来抑制细胞因子的释放进而减少MIRI过程中发生的炎症反应[4]。

赵灿等[5]研究者在分组研究中发现，其中MIRI组的炎症因子水平明显高于阿托伐他汀组，进一步研究探讨认为此现象可能与一种核转录因子 -kB（Nuclear transcription factor kB，NF-kB）的表达密切相关，MIRI时刺激NF-kB表达上调，NF-kB进一步刺激炎症因子的活化，而阿托伐他汀具有抑制NF-kB的作用，从而减少炎症因子的活化、释放，从而推断出阿托伐他汀预处理可以通过减少炎症反应途径对MIRI起到保护作用。

2. 阿托伐他汀与MIRI氧化应激途径
除炎症反应外，氧化应激也在MIRI发生过程中起到关键性作用，Sun等[6]通过实验研究发现，阿托伐他汀的心脏保护作用与Nrf2 /ARE 途径密切相关。

Nrf2是一种关键的转录因子，可以诱导内源性抗氧化酶抵抗氧化应激。

在生理条件下，Nrf2可与其负性调节因子 Keap1结合，使过蛋白酶体降解。

然而，当暴露于活性氧（ROS）时，Nrf2从调节性Keap1-Nrf2复合物中释放出来，并从细胞质转移到细胞核。

在细胞核内，Nrf2与抗氧化反应元件（ARE）结合，这种结合触发了许多II期解毒和抗氧化酶基因的产生，缺血再灌注增强了Nrf2与Keap1的分离，从而促进Nrf2易位到细胞核，与ARE结合，以及II期解毒和抗氧化基因的激活Nrf2/ARE途径通过多种介质影响细胞存活。

然而阿托伐他汀可以通过激活Nrf-2的表达，进而上调HO-1的表达，从而减轻MIRI损伤引起的炎症和氧化应激，从而起到保护作用。

综上，阿托伐他汀可以从MIRI的多种发生机制干扰MIRI的发病进程，从而起到心脏保护的作用。

参考文献
[1]Reed G W, Rossi J E, Cannon C P. Acute myocardial infarction[J]. The Lancet, 2017, 389(10065): 197-210.
[2]Ge X, Meng Q, Zhuang R, et al. Circular RNA expression alterations in extracellular vesicles isolated from murine heart post ischemia/reperfusion injury[J]. International journal of cardiology, 2019, 296: 136-140.
[3]Bian B, Yu X, Wang Q, et al. Atorvastatin protects myocardium against ischemia–reperfusion arrhythmia by increasing Connexin 43 expression: A rat model[J]. European journal of pharmacology, 2015, 768: 13-20.
[4]SU Q,LI L,LIU Y,et al.Effect of intensive atorvastatin therapy on periprocedural PDCD4 expression in CD+ 4 T lymphocytes of patients with unstable angina undergoing percutaneous coronary intervention[J]. Cardiology,014,127( 3) : 169-175.
[5]赵灿,王永亮,沈絮华,彭晖,吴永全. 阿托伐他汀预处理对心肌缺血再灌注损伤大鼠心室重构?炎症反应和氧化应激的影响[J]. 现代生物医学进展,2021,21(04):614-617.
[6]Sun G, Li Y, Ji Z. Atorvastatin attenuates inflammation and oxidative stress induced by ischemia/reperfusion in rat heart via the Nrf2 transcription factor[J]. International journal of clinical and experimental medicine, 2015, 8(9): 14837.。