试验设计与优化方法在中药提取中的应用_赵少甫

试验设计与优化方法在中药提取中的应用
赵少甫韩伟
（华东理工大学中药现代化工程中心，上海200237）
摘要：影响中药提取效果的因素众多，且各因素之间可能存在交互作用。

因此，有必要合理运用试验设计与优化方法进行中药提取条件的筛选与工艺优化。

常用的试验设计方法主要有正交设计、均匀设计、Plackett-Burman设计、中心组合设计、Box-Behnken设计、Doehlert设计等，常用的优化技术包括响应面优化法、人工神经网络优化法等。

现综述了以上试验设计与优化方法的原理、特性及适用场合，并论述了近年来其在中药提取领域的应用。

关键词：试验设计；优化方法；中药提取；应用
Application of Experimental Design and Optimization Methods in the
extraction of traditional Chinese Medicine
Zhao Shaofu Han Wei
（Engineering Center for Traditional Chinese Medicine Modernization,East China University of science and technology,
Shanghai200237）
Abstract：The effect of extraction of Traditional Chinese Medicine（TCM）is influenced by many factors,among which may exist interactions.It is necessary to apply reasonable experimental design and optimization methodologies in condition screening and process optimization.The common experimental design methodologies consist of orthogonal design,uniform design,Plackett-Burman design,central composite design,Box-Behnken design and Doehlert design.Accordingly,the common optimization methodologies include Response Surface Methodology, Artificial Neural Networks.The principles,properties,and applications of the above methodologies are reviewed in this paper,as well as their application status in the field of extraction of TCM in recent years.
Key words：experimental design;optimization methods;extraction of traditional Chinese Medicine;application
0引言
中药提取的首要任务是将中药中的有效成分或组分群提取或分离出来，有效成分是指起主要药效的物质，如生物碱、苷类、黄酮类化合物等。

除有效成分外，中药中还包括辅助成分、组织物等。

其中，有效成分的提取绝非易事，这主要是因为其影响因素众多，如溶剂类型、提取温度、操作方式等，并且不同因素之间可能存在交互作用［1］。

因此，如何科学高效地进行提取实验一直是中药制药现代化的一个重要探索课题。

为此，可以诉诸于合理的试验设计与优化方法。

试验设计（design of experi－ments，DOE），又称统计试验设计，是统计学的重要分支，它能够大量节省试验次数，抓住规律，将试验数据从随机误差中去伪存真。

应用恰当的试验设计与优化方法，将会起到事半功倍的效果［2］。

DOE主要有两方面的应用，即筛选和优化——
—筛选出主要影响因子和优选
基金项目：上海市科技兴农重点攻关项目［沪农科攻字（2012）第2－9号］
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制药装备·2016年7月·第7辑
出最佳实验条件。

通常的步骤是，先以筛选设计从所有可控影响因子中挑选出重要因子，进而进行优化。

所生成的特定模型可以通过方差分析（analysis of variance，ANOVA）来评估。

单因素方差分析即完全随机设计（completely randomized design）方差分析，可以实现对几组结果的比较；两因素方差分析即随机区组设计（randomized block design）方差分析，可以实现对两因素分离之后的单独作用及其交互作用的研究［3］。

目前，常用于因子筛选的析因设计方法主要有部分因子设计法和Plackett－Burman设计法［2］。

常用的优化方法有响应面优化法、人工神经网络优化法、遗传算法等。

不同的试验设计与优化方法有不同的优势和适宜性，同时也有各自的局限性。

只有试验设计与优化方法应用恰当，才会起到事半功倍的效果。

本文从上述试验设计与优化方法着手，阐述各种设计及优化方法的原理、特性及适用场合，并论述近年来它们在中药提取领域的应用。

1部分因子设计（Fractional factorial design，FFD）
在一项研究中，当全部水平组合数N太大时，可以从N个水平组合中抽取部分有代表性的水平组合来作试验，这种方法称为部分因子设计。

与之对应的是全面试验，即对所有N个水平组合都做同样次数的试验。

FFD能够以比全面试验少得多的试验次数，从大量影响因子中筛选出重要因子，作为进一步优化的基础。

正交设计和均匀设计都是效率很高的FFD方法［2，4］。

１．１正交设计（ＯｒｔｈｏｇｏｎａｌＤｅｓｉｇｎ，ＯＤ）
正交设计是一种常用的用于多因素多水平研究的FFD方法，根据正交性从全面试验中挑选出部分有代表性的点进行试验，通过对少数试验点结果的统计分析，得出较优方案。

被挑选的点在其试验范围内，具有均匀分散、整齐可比的特点，“均匀分散”使被挑选的点具有代表性，“整齐可比”是为了结果分析方便［5－6］。

方开泰等证明了“任一正交设计一定是某一多项式回归模型的D－最优设计——
—使信息矩阵的行列式达到极大的试验设计［2］”。

OD的优势：试验点分布均匀整齐，试验次数少；可以安排具有交互作用的因素。

其局限性：安排的试验次数是水平数平方的整数倍，当水平数太多时也不适用，一般只适宜安排水平数≤5的试验，不适宜安排交互作用太多的试验；获得的最优参数可能仅是较优参数，而非最优参数；回归模型的精度与预测性较差［2，7］。

中药提取研究中考察的因素较多，OD得到了广泛应用。

熊巨良等［8］采用OD优选天胡荽中黄酮类化合物的提取工艺条件，优化方案：乙醇浓度70%，微波功率180W，微波时间10min，液固比40:1。

该工艺条件下黄酮类化合物提取率高且稳定。

童玉林等［9］应用OD，所得青天葵中总黄酮的提取工艺高效稳定。

卢伟等［10］利用OD优化重楼总皂苷的回流提取工艺参数：乙醇浓度90%，液固比12:1，每次提取1h，提取两次，该方法简单易行，总皂苷得率高。

１．２均匀设计（ＵｎｉｆｏｒｍＤｅｓｉｇｎ，ＵＤ）
20世纪70年代末，由于导弹设计要求的契机，王元、方开泰基于伪蒙特卡罗方法发展了一种新的FFD方法，即均匀设计。

UD是一种稳健试验设计，着重考虑的是在整个试验区域内均匀地分布试验点，以求通过最少的试验点获得最多的信息。

试验点的均匀分散性，保证了每行每列有且仅有一个试验点，试验次数等于水平数，从而使试验次数比OD 明显减少；借助SPSS、SAS等统计软件建立回归模型，对结果进行分析与优化，最后确定主次因素及因素间的交互作用［7］。

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机电信息2016年第20期总第482期
UD的优势：试验点充满空间；沿用回归设计的思想，对模型的变化有一定的稳健性，是所有试验设计中一个因素能安排水平数最多的试验设计。

实际上，UD和OD具有一定的内在联系：正交性是希望每个因素的水平之间分配均衡，任两个因素的全部水平组合也分配均衡，这种均衡性本质上也是均匀性。

因此，OD和UD有许多共性，前者可视为后者的特例［2］；类似地，两者也存在共同的劣势：两者均是基于线性模型的设计，其数学模型预测性较差，不适于对非线性关系的分析，而且无法精确找到优化条件的最佳点［11］。

UD适宜于水平数较多的试验，在中药提取方面也得到了广泛应用。

徐红欣等［12］通过UD得到银杏叶粗多糖水提醇沉的最优提取条件，多糖得率最高为7.14%，非常接近预测值6.96%。

邱婧然等［13］通过UD优选白芷香豆素的微波提取工艺，所得总香豆素的平均得率为0.245%，平均纯度为12.19%，参数可靠，具有实用价值。

黄良永等［14］采用UD优选大黄半仿生提取工艺，通过优化并结合工业生产实际，确定三煎用水的pH依次为2.0、6.5、9.0，煎煮时间依次为2h、1h、1h，为大黄的优化提取提供了理论依据。

2Plackett－Burman设计法（Plackett－Burman Design，PBD）
PBD是一种近饱和的两水平筛选试验设计方法，于1946年由R.L.Plackett和J.P.Burman创建［15］。

它基于非完全平衡块原理，通过比较各个因子两水平的差异与整体的差异来确定因子的显著性，能用最少的试验次数估计因素的主效应，从而快速有效地筛选出显著影响因子并实现条件的优化［16］。

PBD 的实施步骤一般是：选择因子，定义因子水平，生成PBD矩阵，设置随机区组并进行试验，建立模型，统
计学和图形分析，得出结论，改进与提高，最后进行验证。

PBD的优点是它可以用少于FFD的试验次数确定出显著影响因子，从而达到筛选的目的，避免在后期的优化试验中由于因子数太多或部分因子不显著而浪费试验资源。

其缺点是混叠类型复杂，主影响因子和其他的两因子交互作用相互混叠，不能区分主效应与交互作用的影响［17］。

王占一等［18］在探讨SFE－CO
2
萃取石榴皮中熊果酸的最佳工艺时，通过PBD筛选出显著性因素为：萃取温度＞萃取压力＞萃取时间。

ANOVA结果表明回归模型拟合良好，相关度较高，可信度较好（P=0.0002，复相关系数R2=0.8977，变异系数C.V.=16.46%）。

朴春红等［19］基于PBD筛选出乙醇提取荞麦壳中的黄酮类化合物的显著影响因素为提取次数，在所得优化条件下黄酮得率为2.381%，抗氧化活性较强。

3响应面优化法（Response Surface Methodology，RSM）
常用于试验条件优化的方法还有基于二阶模型的响应面优化法，其优化过程如图1所示。

采用RSM可以建立连续变量的曲面模型，对影响因子水平及交互作用进行评价和优化。

同时，运用图形技术表示函数关系，凭直观视觉从响应面或等高线图上选择最佳的响应值，回推出自变量的取值范围，即最佳实验条件。

该方法具有结果直观、预测性好的优点，是优化工艺条件与参数的有效方法。

RSM 常用的试验设计方法有中心组合设计、Box－Behnken 设计及Doehlert设计［5，11］。

３．１中心组合设计法（ＣｅｎｔｒａｌＣｏｍｐｏｓｉｔｅＤｅｓｉｇｎ，ＣＣＤ）
CCD又称星点设计，是一种多因素五水平的试
４０
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机电信息2016年第20期总第482期验设计，它是在两水平析因设计的基础上加极值点、中心点组成的。

通常试验表以代码的形式编排，实验时再转化为实际操作值，根据任意两个量之间的差值与对应代码之间的差值成正比进行转换。

CCD 的优势：与OD 、UD 相比，CCD 有较高的实验精度而试验次数也增加不多；更适宜多元非线性模型的拟合，能建立拟合度好、相关性高、预测性较好的回归模型，结合RSM 进行优化更加简单直观。

该方法的局限性是当考察的因素数超过3次时，试验次数也大大增加；要求所有变量必须是连续变量。

中药提取领域多涉及复杂的非线性模型，因而CCD 得到了广泛应用［7］。

Khaoula 等［20］采用CCD －RSM 对超声提取突尼斯枣莲果中抗氧化成分的工艺参数进行优化，在所得优化条件下，提取物中酚类化合物含量高，抗氧化性能显著。

孙世光等［21］采用CCD －RSM 优选出水蒸气蒸馏法提取牡丹皮中丹皮酚的最佳工艺条件：液固比17.97:1、液馏比4.42:1、钠盐率7.97%，提取结果与二次多项式模型预测值偏差较小。

汪洁等［22］运用CCD －RSM ，并结合实际生产的可行性对大黄
渗漉提取工艺进行优化，所得实测值为0.746，接近模型的预测值0.760。

３．２Ｂｏｘ－Ｂｅｈｎｋｅｎ设计法（Ｂｏｘ－ＢｅｈｎｋｅｎＤｅｓｉｇｎ，ＢＢＤ）
BBD 是一种多因素三水平设计，由一个复制中心点和多维立方体有意义区域的每个边缘的中点组成。

BBD 和CCD 有着明显的区别：BBD 不使用轴点，以保证所有的因素不会同时设置在它们的高水平。

因此，所有的设计点都会落在一个安全可靠的实验范围里。

这个设计适合用来探索二次方程的效应面和二次多项式模型的组成，当所取值从低水平向高水平逐渐改变时，BBD 模型相比其他优化设计更能揭示依赖变量和非依赖变量之间的关系［23］。

Cai －ping Zhu 等［24］应用BBD －RSM 优化超声提取石榴皮多糖的工艺，在优化条件下，多糖得率为13.658%±0.133%，与模型预测值一致。

Ajaz Ahmada 等［25］应用BBD －RSM 对超声提取多花芍药中多糖的工艺进行优化，在所得优化条件下，多糖收率为8.13%±2.08%，有效性达93.55%。

韩伟等［26］以枇杷叶熊果酸得率为指标，采用Box －Behnken 响应面设计法对熊果酸的微波辅助超声提取工艺进行优化，熊果酸的得率为10.443%，明显优于其他提取方法。

３．３Ｄｏｅｈｌｅｒｔ设计法（ＤｏｅｈｌｅｒｔＭａｔｒｉｘＤｅｓｉｇｎ，
ＤＭＤ）
DMD 是二阶模型试验设计中另一种非常实用的设计方法，它适用于一个球形实验设计区域，强调设计点空间分布的均匀性。

DMD 设计矩阵由所考察的因素水平数目及其设计矩阵编码值来定义，所需试验次数可表示为：N =k 2+k +C 0。

其中，k 为所考察因素的数目；C 0为中心点的数目，用来评价模型的实验误差。

与CCD 和BBD 设计方法相比，该方法所需的试验次数相对较少、效率更高，三者的效率比较如表1所示［11］。

目前，有关两因素DMD 的研究
图１
ＲＳＭ优化流程
４１
制药装备
·2016年7月·第7辑报道较多，
也存在三、四、五因素的DMD 矩阵及其编码值，但当k ＞5时，实验次数太多，一般不使用DMD 。

在同一DMD 中，所考察因素的水平数可以不尽相同。

但可以根据DMD 的这种性质自由选择因素设计的水平数，通常将显著影响因素的水平数安排多些，以便获得该因素的更多信息［11］。

DMD 以其设计的合理性及独特优点，目前已广泛地应用于各个学科领域，包括中药提取领域。

DMD 、CCD 、BBD 试验设计方法的效率比较如表1所示。

巩珺等［27］采用DMD －RSM 对乙醇回流法提取枇杷叶紫珠中苯乙醇苷的工艺进行优化，分析得出以11.74倍量90%乙醇回流提取两次，每次120min 的最优工艺。

汪冬庚等［28］运用DMD 对虎杖中白藜芦醇的提取条件进行优化，优化结果为：以7倍量95%乙醇回流提取两次，每次1h 。

王文骏等［29］运用DMD －RSM 得到了超声波辅助酶法提取河蚬粗多糖的最优条件：超声功率270W 、超声温度82℃、超声时间35min 、液固比37:1，多糖产量达42.7%。

ANOVA 结果表明模型可靠性好，精确度高，试验值和预测值高度相关（P ＜0.0001，R 2=0.98，C.V.=2.40%）。

4人工神经网络优化法（Artificial Neural
Networks ，ANN ）
ANN 是模拟大脑功能而建立的信息处理系统，
它是由大量的处理单元通过适当的方式互联构成的网络，具有高度的非线性映射能力、自组织和自适应能力、记忆联想能力等，能够进行复杂的逻辑操作和非线性映射。

目前，应用最为广泛的是一种基于误差反向传播（Back propagation ，BP ）原理的多层前馈网络。

BP －ANN 由输入层、隐含层、输出层及各层神经元之间连接而成。

网络的拟合精度与网络层数和各层神经元关系密切，Hecht －Nielsen 证明有一个隐含层的3层前向网络可以逼近任何多变量
函数。

因此，BP 神经网络通常采用3层结构（图2），
其训练拟合流程如图3所示［7，30］。

ANN 适宜于多因素多水平、多元复杂的非线性关系的实验，因此可以应用于中药提取优化中。

其优势：能够以任意精度逼近任意连续函数，广泛应用于非线性建模、函数逼近等方面；可以实现对多因素多指标试验的优化。

ANN 也存在一定的局限［7］：算法非常复杂，且收敛速度慢、训练时间长；要建立可靠稳定的ANN 模型，必需大量的样本数据用于训练，这就要求大量的试验点安排。

对于前者，可引入动量因子，降低网络对局部细节的敏感性，从而有效避免其陷入局部极值的可能性。

对于后者，
解决办法是引进虚拟样本，即对每一个实际样本按照±Δi （i =1、2…）的波动产生一定量的虚拟样本，如此可以在不必安排大量试验点的情况下加
大训练样本空间的样本密度，强化训练过程中的记
表１
ＤＭＤ、ＣＣＤ、ＢＢＤ试验设计方法的效率比较
因素数目（k ）相关系数项（p ）试验次数（N ）
CCD BBD DMD BBD DMD 269－7－0.863101513130.770.774152525210.600.715214341310.610.686287761430.460.6573614385570.420.638
45
273
113
73
0.40
0.62
CCD 0.670.670.600.490.360.250.16
效率（p ／N ）
４２
图２
典型的３层ＢＰ神经网络结构
图３
神经网络训练拟合流程
忆效果［31］。

应艳杰等［32］通过BP－ANN进行微波辅助提取
紫苏叶黄酮的优化，得到最优条件下黄酮的得率达
6.2mg／g，与预测值的误差在6%以内。

周苏娟等［29］
应用BP－ANN结合遗传算法优化茺蔚子中水苏碱
的提取工艺，引入虚拟样本进行网络训练，得到
了稍优于正交试验的优化结果。

杜雪岭等［33］通过建
立三七皂甙乙醇回流提取工艺的ANN模型，以较少
的迭代次数和较高的精度，得到了优于正交试验的
结果。

5试验设计与优化方法的联用
不同的试验设计与优化方法各有利弊，如能综
合应用多种方法，可以实现优势互补，更加高效地
进行因子筛选和工艺优化，并且通过合理的试验点
安排以建立精度高、预测性好的回归模型。

王占一等［18］结合了PBD和CCD对SFE－CO
2
萃取
石榴皮中熊果酸的工艺进行优化，熊果酸得率为
12.508mg／g，与模型预测值12.645mg／g接近。

陆
世慧等［34］先采用正交试验法优化两面针的超声提
取工艺，然后经动态过程优化提取时间，在保持总
生物碱提取率的条件下，能进一步节能省时20%
以上。

6结语
影响中药提取效果的因素众多，并且不同因素
之间可能存在交互作用，因此可以诉诸于合理的统
计试验设计与优化方法，以实现科学高效的研究。

在选择试验设计与优化方法时，应根据需要考察的
因素、水平、指标等实际情况选择具体的试验设计
方法，或者进行不同试验设计方法的联用，实现优
势互补。

现将上述统计试验设计方法的特点、在中
药提取中的应用列于附表，以期为合理选择统计
试验设计与优化方法提供参考。

附表中的统计试验设计与优化方法除了在中
药提取领域得到了普遍应用，还应用于中药鉴别、
饮片炮制、方剂筛选、制剂工艺优化等领域。

总之，
在天然产物的研究中，合理选用统计学方法优化提
取工艺条件，是加强中药制药现代化的有力手段。

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４３
机电信息2016年第20期总第482期
附表试验设计与优化方法的特点及应用汇总
试验设计与
优化方法
优势局限性在中药提取中的应用场合
OD试验点均匀分散，整齐可比；试验次数少；可安排有交互作用的因素结果可能只是较优参数，而非最优
参数；模型精度与预测性较差
因素水平数k≤5时适用；不适于交
互因素太多或非线性分析的场合
UD试验点均匀，充满空间；模型具有一定的稳健性；一个因素能安排的水平
数最多基于线性模型，精度与预测性较差；
无法精确找到优化条件的最佳点
水平数较多、因素具有交互作用时
也适用；不适于非线性分析的场合
PBD可用很少的试验次数确定出显著影
响因子
不能区分主效应与交互作用的影响适于两水平筛选试验
CCD－RSM精度较高而试验次数也增加不多；结
合RSM，结果直观、预测性好因素数超过3时，试验次数大大增
加；要求所有变量必须是连续变量
适用于因素数少于3的五水平场
合；更适宜多元非线性模型的拟合
BBD－RSM更能揭示依赖变量和非依赖变量之
间的关系
因素数太多时，试验次数大大增加适宜多元非线性模型的拟合
DMD－RSM试验点空间分布均匀；可以考察不同
水平数的因素；试验次数相对较少、
效率更高因素数超过5时，实验次数太多
适宜因素数少于5的多元非线性模
型的拟合
BP－ANN能够以任意精度逼近任意连续函数算法复杂，收敛速度慢，训练时间
长；样本需求量大适于多因素多水平、实验数据较多的多元非线性函数模型
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收稿日期：2016－04－26
作者简介：赵少甫（1994—），女，河北石家庄人，硕士研究生，研究方向：中药制药工程。

通讯作者：韩伟（1968—），男，江苏扬州人，博士，教授，主要从事中药制药工程、药物分离工程的研究。

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机电信息2016年第20期总第482期。