动物行为学在医学实验研究中应用-肖程予
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第19卷 第3期 2017 年 3 月
辽宁中医药大学学报
JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCM
Vol. 19 No. 3 Mar .,2017
动物行为学在医学实验研究中应用
肖程予1,张会永2,杨关林1
(1.辽宁中医药大学,辽宁 沈阳 110847;2.辽宁中医药大学附属医院,辽宁 沈阳 110032)
摘 要:
动物行为学日渐成为热门研究,其涉及的领域与人们生活息息相关。
该文通过阐述动物行为学在不同领域应用的重要性及应用动物行为学在动物疾病模型中的模型评价方法,进行综述。
关键词:动物行为;实验;综述
中图分类号:R332 文献标志码:A 文章编号:1673-842X (2017) 03- 0050- 05
收稿日期:2016-07-01
基金项目:国家重点基础研究发展计划(973计划)资助项目(2013CB531704);辽宁省自然科学基金项目(2015020385);辽宁中医药 大学中医脏象理论及应用国家教育部重点实验室开放基金资助项目作者简介:肖程予(1990-),女,辽宁沈阳人,硕士研究生,研究方向:中西医结合防治心血管病。
通讯作者:杨关林(1962-),男(锡伯族),黑龙江肇东人,教授,博士研究生导师,硕士,研究方向:中西医结合防治心脑血管病研究。
E-mail:yangguanlin945@。
Application of Animal Behavior in Medical Experiments
XIAO Chengyu 1,ZHANG Huiyong 2,YANG Guanlin 1
(1.Liaoning University of Traditional Chinese Medicine,Shenyang 110847,Liaoning,China;2.Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine,Shenyang 110032,Liaoning,China)Abstract:Animal behavior has become a hot research,its areas is closely related to peoples' life. This paper expounds on the importance of animal behavior in different fields,and the use of animal behavior in the animal disease model of model evaluation method,to be reviewed.
Keywords:animal behavior;experiment;review 早在渔猎蛮荒时代,人们为了免于野兽的伤
害,开始了解动物行为。
行为学渐渐于人类的生活实践中产生。
动物行为中例如老虎的取食行为、蚁兵的防御行为、鸟类的生殖行为、灵长类动物的学习行为、捕食动物的社会行为等,是动物对一定刺激所作出的各种反应,是对自然环境的适应。
古希腊的亚里斯多德《动物记》中记录的动物生活史和行为,对后人关于生命的认识产生了很大的影响。
达尔文经过20多年研究而完成的科学巨著《物种起源》,对动物行为学的研究更是产生了深远的影响。
行为学作为一门新兴的边缘学科,与生态学、遗传学、生理学、进化论、社会生物学、分子生物学等有着不可分割的联系。
1
行为学在不同领域的重要性1.1 畜牧业方面
行为学是研究动物行为的系统科学,研究的内容基本与动物自身行为有关。
动物行为学,现已发
展成为畜牧学中的一门成熟分支学科[1]。
我国作为农业大国,畜牧业产量在国民经济中占据着主导地位,将动物行为学理论与畜牧生产相结合,不仅利于经济效益的提高,更有利于我国农业的可持续发展[2]。
研究动物行为学,观察动物在不同环境中的不同行为反应,为动物创造适合、满足福利要求的条件,对于行为学研究应用于畜牧业具有重要意义[3]。
有学者[4]曾论述过动物行为学与畜牧业之间的关
系,并指出发达地工业化集约畜牧业,是促进家畜行为学发展的主要动力。
随着养殖技术的发展,动物的高密度饲养方式,会给动物的行为带来很大影响,在大型猪场中时有异常行为的发生,不仅影响动物自身的生理和心里健康,也会给生产效率带来重大
影响[5]。
动物行为学与动物福利是相互依赖的,动物通过各种行为来表达自身的喜怒哀乐和各种需求[6]。
动物福利的下降直接影响动物的生产性能、动物能量损失、代谢增加,饲料转换率低,严重影响畜禽的质量,给人们的身体健康带来危害。
动物在良好的环境中进行生产,开展畜禽的福利,改善动物的生存环境,有利于改善畜产品质量的同时,提高畜
产品在国际市场上的竞争力[7]。
1.2 社会福利及医学方面
动物行为学的重要性与人类生活方面密不可分的同时,更是为人类生活中提供了许多的便利。
导盲犬作为视障人士提供帮助的工作犬,便是应用
了动物行为学原理[8]。
对于残疾人福利事业来说,导盲犬是其重要的组成部分,不仅反映一个国家社会文明程度,更能唤起整个社会对于残疾人的关注。
对于构建和谐社会具有重要的意义。
动物行为学在医药领域中的研究,近年来成为一大热点。
其中小鼠因其体积小、繁殖快、容易观察的特点被广泛应用于各种实验研究,并且其基因组与人类基因组的同源性较高,更是成为了精神疾病的模式生物[9]。
动
DOI:10.13194/j.issn.1673-842x.2017.03.015
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物行为学模型具有简便、实用、可重复性的有点,可以灵敏地反映一些疾病的早期机制,能够为一些疾病提供研究依据,但动物实验与临床之间尚存在一定距离,仍需要进一步的反复证实和测试,才能获得一个科学稳定可用于寄出评价的基准[10]。
1.3环境毒理学方面
随着目前环境问题的日益严峻,包括污染、社会压力、不良的生活方式等等,逐渐成为影响并威胁生物生存的关键因素[11]。
关于动物行为的研究更能够从宏观意义上观察危险因子对于生物机体造成的伤害,行为学研究与毒理学相结合,并与功能基因筛选平台相互交叉,对于毒理学寻找靶目标提供了坚实的基础。
1.4野生动物保护方面
人类社会的进步,当今物种灭绝率比过去任何时期都要高[12],如何才能更好的实施对于濒危物种的保护是目前不得不关注的问题。
我国青藏铁路开发的同时,对藏羚羊开展长期的监测研究,分析其数量、分布、季节迁徙规律等,实现铁路运营和保护藏羚羊的“双赢”局面。
川金丝猴是我国珍稀野生动物之一[13],面对自然环境恶化、栖息地面积缩小等问题,人工繁殖成为保护该物种的一种方式逐渐受到重视。
对动物繁殖行为日渐成为动物行为学研究的热门话题。
1.5地震灾害预警方面
地震发生前,家鸽惊飞,冬眠蛇出洞,动物会发生某些异常反应已为大量震例所证实[14]。
动物发生不同程度的异常行为,并不是偶然的巧合,而是与地球的变化相关。
我们可以通过观察震前动物的异常行为,减少人类遭受地震灾害的损失。
动物行为学已逐渐成为一门工具学科应用于人们生活中的各个领域,对于医学工作更具有独特的贡献,通过对动物自身行为的研究,逐渐揭示人类生命的奥秘。
许多疾病的临床表现,是通过患者的行为改变进行判断的。
疾病的发生,与平时行为习惯密不可分。
同样,行为学也可以作为治疗疾病的一种方法[15]。
例如偏瘫后的康复训练,多动行为的矫正训练等等。
动物行为学的重要性不言而喻,在各个领域都能够见到动物行为学被广泛应用的现象。
2 行为学在医学疾病模型中的应用
2.1模型评价实验方法
2.1.1 学习及记忆能力
Morris水迷宫实验[16-25]:通过测定不同入水点下实验动物寻找并爬上平台所需要的时间,是一种评价拟痴呆动物模型的理想方法,用于评价动物的学习和记忆能力。
空间搜索实验[25]:依次从一、二、三象限入水点将动物放入水中,分别3次记录动物90 s内在目标象限的游泳时间(第四象限),有效区停留时间、经过站台次数、经过有效区次数。
多用于反应动物对事物记忆的保持能力。
探孔实验[26]:将实验动物放于探孔板(4×4排列)的中心,记录实验动物在3、4、5 min时将头深入探孔中的次数。
为评价实验动物基本探索能力的检测。
又称洞板实验,是基于小鼠具有探洞的天性,从而评价其对新环境的探索能力[9]。
随着时间的延长及反复进入洞板仪次数的增多探洞次数明显减少,从而产生适应性的特点,洞板实验也曾被一些学者应用于评价对于小鼠的记忆力。
1999年,Brodkin[27]研究东莨菪碱对于洞板实验小鼠记忆力的影响,以第一次进入洞板仪为熟悉行为,随后多次进入及探洞次数,由此来评价记忆能力。
跳台实验[28]:给予箱底连续5 min的交流电刺激,记录每只大鼠收到电击后跳上平台的次数,此为正常的躲避伤害性刺激的反应。
将大鼠跳上平台的次数作为学习成绩。
24 h后重新实验,在通电的情况下,直接将大鼠置于平台上,记录其第一次跳下平台的潜伏期和5 min内的错误次数作为记忆的成绩。
常用于评价实验动物的记忆能力。
Y形迷宫实验[29]:给予温和的足部电击,行为反应为动物逃避曾经遭受过电击刺激的地方,以每只大鼠受到电击的次数作为学习成绩,24 h后重新测试时的潜伏期和错误次数则作为记忆的成绩。
能够简便的对学习记忆能力进行评价。
被动回避实验[30]:第1天将动物放入有照明的箱内,实验动物会通过小门进入暗箱,让其滞留于暗箱中30 s后放回笼中。
第2天同第1天,但是待其在暗箱中时,给予足底电击,持续1.5 s后取出动物。
第3天时记录动物从照明箱进入暗箱的延迟时间。
延迟的时间越长,代表其学习能力越好。
2.1.2 耐力及运动能力
转棒实验[26,31]:实验动物在转棒仪器上以4 r/min 的速度适应10 min后,休息30 min,以匀速10 min内4~40 r/min,记录实验动物掉下的速度和转棒上保持的时间,用于评价实验动物的运动能力。
采用踏步实验[32]:实验动物沿着栅格移动时,前肢或后肢踩空,记录为一次错误。
正常的实验动物,精细运动能力较好,踩空次数较少。
而在缺血中风模型实验动物中,踩空次数发生较多。
检测时,动物从一端放入,记录100步所用时间、发生错误次数。
跑步机实验[31]:将小鼠置于动物用跑步机上,在跑步机后部给予电击。
如果动物在后方点击区域的停留时间超过4 s,反应为动物力竭。
记录动物跑动的最长时间及受电击次数。
动物耐力用单位时间内受电击的次数表示。
2.1.3 协调能力
平衡棒实验[33]:采用两个平行棒(直径1 cm,长115 cm,间距2.5 cm),末端与平台(15 cm×50 cm)相连接,记录双后肢位于平行杠上的时间,一侧后肢掉下或者摔倒、摇摆等情况。
记录每分钟每米的错误次数。
用于评价实验动物后肢的协调能力。
爬杆实验[32]:将小鼠放在棒的顶端,头部向下,使小鼠自然向下爬行。
分级标准为,0级:一步步向下爬;1级:向下滑行;2级:不能抓住棒;3级:翻正反射消失。
则是用于评价实验动物协调性的实验。
2.1.4 自发活动能力
旷场实验[21-22,24,28,34-38]:将实验动物放入25 cm×25 cm×25 cm的空箱,与旷场中央放入单只实验动物,予自由活动10 min。
试验后喷洒酒精消除味道,进行下一只动物的实验。
分析实验动物在中央区域
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和周边区域的活动距离和时间。
用于评价实验动物自发活动情况。
高架十字迷宫实验[26、36]:由两条开臂和两条闭臂组成,呈相互垂直“十”字形,实验动物头朝开臂,放入其中,予自由活动5 min,分析小鼠进入开臂和闭臂的时间及次数。
用于评价实验动物对于新奇环境的焦虑反应。
Lat实验[28-29]:为给予大鼠一个视觉空间注意目标,分别记录大鼠穿越角落的频数(自发活动水平),直立和斜搭在墙上的频率(非选择性注意的水平)。
Lat迷宫实验在大鼠自发活动及非选择性注意水平的评价中可靠性非常高,已经成为有关注意缺陷疾病的常用模型之一。
2.1.5 动物情志活动能力
糖水摄取实验[26,34,37,39]:对大鼠进行24 h禁水后,在背景安静的房间内给予大鼠2瓶水,分别为1%蔗糖水和纯水,称重。
2 h后再次称重,计算动物的糖水消耗率,糖水偏爱率=糖水消耗/总液体消耗×100%。
通常用于动物情志活动的评价。
强迫游泳实验[40]:将单只小鼠放入水深为10 cm 的烧杯中,烧杯20 cm×14 cm。
水温(24±2)℃,观察6 min,计算后4 min中内小鼠强迫游泳时不动时间。
多用于检测实验动物是否处于“绝望行为”状态。
动物在最初入水时,会表现出挣扎、逃脱及游动。
当感受到为不可逃脱后,变回采取将头部露出水面、肢体保持不动的漂浮状态。
保持不动的状态被称为“绝望行为”。
常常用于对抑郁症模型进行评价[41]。
悬吊实验[22,34,39-40]:安静、避光下,将大鼠尾部根部1/3处固定于悬尾实验架上,头向下,分别观察不动时间、挣扎次数。
观察5 min。
常作为抗抑郁药初筛及抑郁症模型行为学检测的辅助评价指标[41]。
产后抑郁症动物模型实验[42]:采用对受孕母鼠分组进行地塞米松(第1天起)、地塞米松(第15天起)、生理盐水组,分别观察产后母鼠对幼崽的关爱行为和自身积极与消极行为。
关爱行为:噙崽潜伏期、集窝时间、舔崽时间、筑巢时间、噙崽频率。
积极行为:母鼠站立、大步走动、攀越、顶撞鼠笼。
消极行为:母鼠将头部埋于身体下部,频繁无方向无目的的翻动垫料,后头、尾、爪不停骚动的总时间。
用于评价母鼠对幼崽的关爱行为和自身积极与消极行为。
2.1.6 机体疼痛及反射能力
咬肌和颞肌机械性痛觉敏感性的测量实验[43]:动物安静、放松下轻靠在测量者手心,测量点位于眼耳连线中点,向下10 mm为咬肌的测量点。
采用从小到大标号的尼龙毛,给组织施加不同压力。
观察动物有无缩头、抬腿、避开、发出声音等阳性反应。
记录反应次数和相对应的尼龙毛编标号。
另有研究根据临床接受正畸治疗患者的疼痛程度主要影响进食量的实验[44],采用记录大鼠每天24 h的饮食量、饮水量、体重的方法对OP(正畸性痛)进行疼痛的定量评价。
椎间盘源性下腰痛动物模型实验[45]:观察术后,大鼠的9种不同行为学,静止不动、微动、运动、静止时抬足、微动时抬足、运动时抬足、清理皮毛、后腿站立、屈身,通常用于对动物腰痛疾病模型的评价。
机械刺激缩足反射阈值实验[40]:采用16个强度不同的刺激,从小到大,分别刺激大鼠两侧足底中心位置,每个强度10次。
将大鼠出现5次以上的缩足反应强度定为对机械刺激的反应阈值,能够测量实验动物对机械刺激的反应阈值。
热刺激反射缩足潜伏期实验[46]:采用热刺激仪器,使大鼠的足底落在照射光圈内,直径为5 mm,记录从开始照射至大鼠出现缩足逃避反射的时间,此即为热刺激反应潜伏期。
饮水抑制的耳鸣动物行为学模型实验[47]:采用部分剥夺饮水的动物放入有持续噪音的背景中,并把噪音的停止与给予电击相结合,使动物意识到噪音停止是危险的,从而主动抑制添水。
建立“噪音停止—添水动作减少”的条件反射。
多用于评价实验动物是否发生了耳鸣。
2.2模型评价中行为学评分方法
SmiaLowki 6级评分[48]:对癫痫模型猫进行行为学观察,观察发作程度,Ⅳ~Ⅵ级作为重度发作,Ⅲ级或者Ⅲ级以下,为轻度发作。
Racine标准[49]:对癫痫小鼠的发作进行分级。
0级:无反应;Ⅰ级:节律性嘴或者面部抽动;Ⅱ级:点头或者甩尾;Ⅲ级:单肢抽动;Ⅳ级:多肢抽动或者强直;Ⅴ级:全面强直阵挛发作。
分别记录小鼠发作的潜伏期、发作程度分级、轻度发作(Ⅰ~Ⅲ)次数、重度发作(Ⅳ~Ⅴ)次数。
Longa评分法[50]:常用于脑出血及脑梗死动物模型评价。
0分:无神经损伤症状;1分:不能完全伸展手术对侧前爪或后爪;2分:行走时,向手术对侧转圈;3分:行走时,向手术对侧倾倒;4分:不能自发行走,意识丧失。
Bederson评分[51]:常用于脑出血及脑梗死动物模型评价。
0分:无神经功能缺损;1分:前肢出现任何屈曲成分,不伴其他不正常;2分:侧推抵抗力下降,伴前肢屈曲,无转圈行为;3分:同2级行为,伴自发性旋转。
肢体对称实验评分[52]:将大鼠置于网中,网眼大小为2.3 cm×2.3 cm,当大鼠在网格中行走时,计数在2 min内其前爪漏到网眼中的次数,即错步数。
计算公式:(脑病变对侧前爪的错步数-病变同侧前爪的错步数)/总步数。
其分值如为正数表明脑病变对侧功能缺损,如为负数表明脑病变同侧功能缺损。
暗盒实验[38]:对动物行为进行评分,良好0~3分;一般:4~6分;差:7~10分。
并观察粪便的粒数。
粪便粒数反应其紧张的程度。
行为学观察包括:抓取时的反应、进入暗盒时的反应、进入暗盒后的反应、开暗盒时的反应、回饲养笼的反应。
小型猪脑缺血模型神经功能缺失评分[53]:每头实验动物在术后3 h、6 h、12 h、1~7 d进行改良的神经功能缺失评分。
总分为25分,包括食欲(4分)、站姿(5分)、头部位置(2分)、发声(2分)、步态(3分)、运动功能(前肢/后肢,4×2分)以及面瘫(1分)。
愤怒行为实验[54],愤怒行为检测:①搏斗次数;
②威吓次数;③攀压次数;④胜利次数;⑤失败次
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数。
行为学得分=①+②+③+④-⑤。
是通过各项目相加所得总分,来评价动物愤怒模型的方法。
3 讨论
动物行为学研究日渐成为热门研究,畜牧业、社会福利、医学、环境毒理学、野生动物保护、地震灾害预警等方面,其与人们的生活息息相关。
动物行为学研究在医学领域中更占有不可替代的地位。
从实验动物的饲养阶段开始,便要通过动物行为来观察实验动物的健康情况,通过给药、手术及其他干预措施制作动物模型,无论是制作西医的疾病模型,还是中医证候模型的复制,动物行为学始终贯穿于动物实验的整体之中。
对于动物学家来说[55],无论是基础还是应用研究,正确的设计和执行都是实验所必要的。
对于动物行为的观察,只有得到准确无误的实验数据,才能反映实验的真实与科学性。
未来若采用先进的监测技术[56],将会实现动物行为监测的高精度化,监测手段更人性化,消耗的人力与物力成本更廉价。
◆
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