口腔膜剂的研发与评价

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口腔膜剂的运用

口腔膜剂的研制和应用赵丽华(武警安徽总队医院　合肥　230041)1　口腔用膜剂处方和应用111　口腔溃疡膜〔1〕　处方:硫酸庆大霉素16万U,克霉唑110g,呋喃唑酮110g,盐酸达克罗宁015g,冰片210g,醋酸泼尼松0110g,PVA17288910g,甘油1ml,糖精钠适量,水60 ml,制成1000cm2膜。

作用:抗G2杆菌、抗真菌、抗过敏、抗病毒,也具有止痛、消炎、收敛、止痒作用,用于口腔溃疡、体表溃疡。

112　甲硝唑膜〔2〕　处方:甲硝唑110g,糖精钠011g,PVA 910g,甘油200ml,蒸馏水30ml,制成1000片。

作用:抗菌、消炎、止痛,促进黏膜创面愈合,用于多发性口腔溃疡、皮肤粘膜溃疡等。

1.3　复方硫酸庆大霉素膜〔3〕　处方:硫酸庆大霉素20万U,盐酸达克罗宁012g,维生素A215万U,聚山利脂801ml, PVA17288810g,甘油2ml,蒸馏水32ml,制成1000片。

作用:抗菌、消炎、止痛,促进黏膜创面愈合,用于多发性口腔溃疡、皮肤黏膜溃疡等。

1.4　复方克霉唑膜〔1〕　处方:克霉唑210g,甲硝唑210g,醋酸泼尼松0110g,薄荷油510g,盐酸达克罗宁110g,维生素AD20滴,甘油115ml,PVA17288910g,水60ml,制膜约1000cm2。

作用:抗菌、消炎、止痛,用于口腔溃疡、口腔炎症以及口腔黏膜的真菌感染。

1.5　复方维生素A酸膜〔2〕　处方:维生素A酸0104g,醋酸泼尼松0104g,PVA1728810g,甘油110g,蒸馏水35ml,制成1000片。

作用:有促进上皮细胞增生分化、角质溶解作用,用于口腔扁平苔癣、口腔白斑等症。

1.6　复方洗必泰膜〔3〕　处方:醋酸洗必泰110g,呋喃唑酮110g,冰片310g,明胶1510g,甘油510g,水75ml制膜约1000cm2。

用途:用于口腔溃疡或其他溃疡。

1.7　复方甲硝唑苯甲酸酯膜剂〔3〕　处方:A膜:PVA21750 016g,CMC2Na(3002600)013g,西黄蓍胶012g,甘油适量,蒸馏水25ml。

口溶膜类新药的开发与评价探讨

药事管理㊀作者简介:王璐ꎬ女ꎬ硕士ꎬ主管药师ꎬ研究方向:化学药品技术审评ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｗａｎｇｌｕ＠ｃｄｅ.ｏｒｇ.ｃｎ通信作者:王亚敏ꎬ男ꎬ硕士ꎬ主任药师ꎬ研究方向:化学药品技术审评ꎬＴｅｌ:０１０－８０９９６３０９ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｗａｎｇｙｍ＠ｃｄｅ.ｏｒｇ.ｃｎ口溶膜类新药的开发与评价探讨王璐ꎬ胡延臣ꎬ王亚敏(国家药品监督管理局药品审评中心ꎬ北京１０００７６)摘要:膜剂系指原料药物与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂ꎬ口溶膜系指在口腔可迅速溶化的膜剂ꎮ口溶膜具有剂量准确㊁携带方便㊁可提高特定适应证人群患者依从性等特点ꎮ本文结合注册法规要求及近年来国内外口溶膜药物的开发和审评审批情况ꎬ对口溶膜新药的开发立项㊁处方工艺㊁质量研究和控制等方面的评价进行了探讨ꎮ研究建议企业在立项开发时应全面评估ꎬ合理选择申报策略和路径ꎮ处方工艺开发时ꎬ根据剂型特点关注影响产品质量的关键因素ꎬ并有针对性地进行质量研究和控制ꎮ希望通过本文能够指导现阶段口溶膜类新药产品的开发和评价ꎬ助力有临床需求的㊁高质量的口溶膜类新药的获批上市ꎮ关键词:口溶膜ꎻ口腔速溶膜ꎻ新药ꎻ处方工艺ꎻ质量控制ꎻ开发与评价中图分类号:Ｒ９５㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０３－０３０２－００７ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０３.０１７ＤｉｓｃｕｓｓｉｏｎｏｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｎｅｗｄｒｕｇｓｏｆｏｒａｌｓｏｌｕｂｌｅｆｉｌｍＷＡＮＧＬｕꎬＨＵＹａｎｃｈｅｎꎬＷＡＮＧＹａｍｉｎ(ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｒｕｇＥｖａｌｕａｔｉｏｎꎬＮａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃａｌＰｒｏｄｕｃｔｓＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎꎬＢｅｉｊｉｎｇ１０００７６ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｆｉｌｍｓｒｅｆｅｒｔｏｔｈｅｆｉｌｍ－ｌｉｋｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｍａｄｅｂｙｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇｔｈｅｒａｗｍａｔｅｒｉａｌａｎｄｔｈｅａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅｆｉｌｍ－ｆｏｒｍ￣ｉｎｇｍａｔｅｒｉａｌ.Ｏｒａｌｓｏｌｕｂｌｅｆｉｌｍｒｅｆｅｒｓｔｏｔｈｅｆｉｌｍｔｈａｔｄｉｓｓｏｌｖｅｓｒａｐｉｄｌｙｉｎｔｈｅｍｏｕｔｈ.Ｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｔｈｅｏｒａｌｓｏｌｕｂｌｅｆｉｌｍｉｎｃｌｕｄｅａｃｃｕｒａｔｅｄｏｓｅꎬｅａｓｙｔｏｃａｒｒｙꎬａｎｄｉｍｐｒｏｖｉｎｇｔｈｅｃｏｍｐｌｉａｎｃｅｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｐｅｃｉｆｉｃｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ.Ｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｒｅｑｕｉｒｅ￣ｍｅｎｔｓｏｆｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓａｎｄａｐｐｒｏｖａｌｏｆｏｒａｌｓｏｌｕｂｌｅｆｉｌｍｓａｔｈｏｍｅａｎｄａｂｒｏａｄｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓꎬｔｈｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｏｒａｌｓｏｌｕｂｌｅｆｉｌｍｓｗｅｒｅｐｕｔｆｏｒｗａｒｄｉｎｔｅｒｍｓｏｆｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔꎬｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎꎬｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓａｎｄｑｕａｌｉｔｙｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｃｏｎｔｒｏｌ.Ｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｔｒａｔｅｇｙａｎｄｐａｔｈｓｈｏｕｌｄｂｅｒａｔｉｏｎａｌｌｙｓｅｌｅｃｔｅｄａｆｔｅｒｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎ.Ｄｕｒｉｎｇｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｃｅｓｓｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔꎬｆｏｃｕｓｏｎｔｈｅｋｅｙｆａｃｔｏｒｓａｆｆｅｃｔｉｎｇｐｒｏｄｕｃｔｑｕａｌｉｔｙａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｄｏｓａｇｅｆｏｒｍｓꎬａｎｄｃｏｎｄｕｃｔｔａｒｇｅｔｅｄｑｕａｌｉｔｙｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｃｏｎｔｒｏｌ.Ｔｈｅｓｅｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎｓａｒｅｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏｇｕｉｄｅｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｏｒａｌｓｏｌｕｂｌｅｆｉｌｍｓꎬａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅａｐｐｒｏｖａｌａｎｄｍａｒｋｅｔｉｎｇｏｆｈｉｇｈ－ｑｕａｌｉｔｙｏｒａｌｓｏｌｕｂｌｅｆｉｌｍｎｅｗｄｒｕｇｓｗｉｔｈｃｌｉｎｉｃａｌｎｅｅｄｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＯｒａｌｓｏｌｕｂｌｅｆｉｌｍꎻＯｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅｆｉｌｍｓꎻＩｎｎｏｖａｔｉｖｅｄｒｕｇｓꎻＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎａｎｄｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓꎻＱｕａｌｉｔｙｃｏｎｔｒｏｌꎻＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎ㊀㊀２０１６年原国家食品药品监督管理总局发布了«关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告»(２０１６年第５１号)[１]ꎬ提出新药的定义ꎮ国家药品监督管理局关于发布化学药品注册分类及申报资料要求的通告(２０２０年第４４号)[２]中明确化学药品注册分类中１类为境内外均未上市的创新药ꎬ指含有新的结构明确的㊁具有药理作用的化合物ꎬ且具有临床价值的药品ꎻ２类为境内外均未上市的改良型新药ꎬ具体是指在已知活性成分的基础上ꎬ对其结构㊁剂型㊁处方工艺㊁给药途径㊁适应证等进行优化ꎬ且具有明显临床优势的药品ꎮ新药的开发中ꎬ口溶膜类药物在特定疾病及人群方面具有一定优势ꎬ可解决传统口服制剂(如片剂㊁丸剂㊁胶囊剂等)对于口服困难的患者以及需要服药但会产生抵抗情绪的患者(如精神疾病患者)的诸多不便ꎬ因此愈发受到关注ꎮ本文对口溶膜类新药产品上市情况及开发立项建议㊁处方工艺开发㊁质量控制等方面进行探讨ꎬ希望对此类产品的开发和评价提供借鉴ꎮ需要注意的是ꎬ并不是所有药物都适合开发成为口溶膜ꎬ企业进行口溶膜类新药的开发立项时ꎬ应对拟开发品种进行全面评估ꎬ充分考虑剂型适用性及临床优势是否充分ꎬ确认是否符合创新药或改良型新药注册分类的相关要求ꎬ降低注册风险ꎮ１㊀基本情况１.１㊀口溶膜的定义和特点㊀«中国药典»２０２０年版(四部)通则中[３]ꎬ膜剂系指原料药物与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂ꎬ供口服或黏膜用ꎮ２０２３年３月１４日国家药典委员会发布关于征求«中国药典»丸剂和膜剂通则修订草案公开征求意见[４]ꎬ进一步将膜剂进行分类ꎮ膜剂根据给药部位不同ꎬ可分为口用膜㊁眼用膜㊁阴道膜等ꎻ其中口用膜可分为口溶膜㊁口颊膜㊁舌下膜和口腔贴膜ꎮ此外ꎬ草案增补口溶膜㊁口颊膜㊁舌下膜和口腔贴膜的定义ꎮ其中口溶膜系指在口腔可迅速溶化的膜剂ꎻ口颊膜系指黏贴于口腔ꎬ经黏膜吸收后起全身作用的膜剂ꎻ舌下膜系指置于舌下能迅速溶化ꎬ药物经舌下黏膜吸收发挥全身作用的膜剂ꎻ口腔贴膜系指黏贴于口腔ꎬ发挥局部作用的膜剂ꎮ«美国药典»中的膜剂定义为置于口腔内的薄片ꎬ可能含有一层或多层ꎬ层中可含有原料药也可不含原料药ꎮ通常情况下ꎬ这些薄膜通常是通过涂膜法制备ꎬ各组分在薄膜中分散ꎮ膜剂按药物释放位置进行分类ꎬ包括直接释放药物到口腔中或到胃肠道吸收的口腔膜(ｏｒａｌｆｉｌｍｓ)ꎬ通过近端黏膜吸收以避免首过代谢或胃肠道降解ꎬ并快速起效的口颊膜(ｂｕｃｃａｌｆｉｌｍｓ)和舌下膜(ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌｆｉｌｍｓ)ꎮ«欧洲药典»口腔分散膜(ｏｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅｆｉｌｍｓ)通则中指出ꎬ口腔分散膜是用于口腔内给药的固体口腔黏膜制剂ꎬ它们在口腔内迅速分散以递送活性物质ꎮ口腔分散膜由单层或多层膜片组成ꎮ口溶膜具有的优点包括[５]:可制备成不同的尺寸和形状ꎬ剂量准确ꎻ几分钟内即可在口腔内快速释放和分解ꎻ无须用水送服ꎬ无须吞咽ꎻ体积小㊁质量轻ꎬ便于携带ꎻ可通过掩味剂的加入改善药物本身的不良味道ꎻ服用后在口腔中几乎无残留物ꎻ部分疏水性药物可迅速分散和溶解ꎬ可能提高生物利用度等ꎮ口溶膜适用于需要快速起效的情况ꎬ如突然发作的过敏或哮喘ꎻ适用于需要改善患者依从性的情况ꎬ如具有呕吐症状的吞咽困难患者以及需服药但会产生抵抗情绪的患者服用ꎻ口溶膜适用于儿童ꎬ其计量精准灵活㊁入口立即溶解ꎬ可防止儿童吐药ꎬ且可设计为不同的颜色和口味ꎬ对儿童吸引力更大ꎮ然而ꎬ口溶膜也存在其缺点和局限性ꎬ包括:在口腔ｐＨ值环境中不稳定的药物不适用ꎻ不适宜大剂量药物ꎻ易碎且必须防止进水ꎬ需要特殊包装ꎻ对黏膜有刺激作用的药物不适用等ꎮ１.２㊀口溶膜药物国内外上市产品及开发立项建议㊀２００６年ꎬ日本上市了第一个口溶膜处方药伏格列波糖口溶膜ꎮ２０１０年ꎬ美国和欧洲分别上市第一个口溶膜处方药昂丹司琼口溶膜(Ｒａｐｉｄｆｉｌｍ和Ｓｅｔｏ￣ｆｉｌｍ)ꎮ２０２０年ꎬ国家药品监督管理局批准了第一个口溶膜化学药品奥氮平口溶膜上市ꎮ目前ꎬ全球已有多个口溶膜产品上市ꎬ查询美国[６]㊁欧洲[７]㊁日本[８]药品监管机构网站ꎬ部分品种信息见表１ꎮ表１㊀国外已上市的部分口溶膜品产品上市地区药品名称活性成分规格适应证临床对照药美国ＯｎｄａｎｓｅｔｒｏｎＯｒａｌＳｏｌｕｂｌｅＦｉｌｍ昂丹司琼４ｍｇ㊁８ｍｇ化疗及术后呕吐昂丹司琼口崩片ＫｅｔｏｐｒｏｆｅｎＯｒａｌＳｏｌｕｂｌｅＦｉｌｍ酮洛芬１２.５ｍｇ风湿㊁类风湿关节炎㊁骨关节炎等酮洛芬片ＲｉｌｕｚｏｌｅＯｒａｌＦｉｌｍ利鲁唑５０ｍｇ肌萎缩性脊髓侧索硬化症利鲁唑片表１㊀(续)上市地区药品名称活性成分规格适应证临床对照药欧盟ＲａｂｅｓｔｒｏｍＯｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅＦｉｌｍ枸橼酸西地那非２５ｍｇ㊁５０ｍｇ㊁７５ｍｇ㊁１００ｍｇ勃起功能障碍枸橼酸西地那非口崩片ＯｌａｎｚａｐｉｎＲｅｎａｎｔｏｓＯｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅＦｉｌｍ奥氮平５ｍｇ㊁１０ｍｇ㊁１５ｍｇ精神分裂症奥氮平口崩片Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ－ＨＣｌＳａｎｄｏｚＳｃｈｍｅｌｚＦｉｌｍ盐酸多奈哌齐５ｍｇ㊁１０ｍｇ轻度或中度阿尔兹海默病盐酸多奈哌齐薄膜包衣片ＲｉｚａｐｏｒｔＳｃｈｍｅｌｚＦｉｌｍ苯甲酸利扎曲普坦５ｍｇ㊁１０ｍｇ偏头痛发作的头痛期急性治疗苯甲酸利扎曲普坦口崩片ＺｏｌｍｉｔｒｉｐｔａｎＲｅｎａｎｔｏｓＯｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅＦｉｌｍ佐米曲坦２.５ｍｇ㊁５ｍｇ中㊁重度偏头痛佐米曲坦口服分散片ＲｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅＳａｎｄｏｚＳｃｈｍｅｌｚＦｉｌｍ利培酮０.５ｍｇ㊁１ｍｇ㊁３ｍｇ精神分裂症利培酮薄膜包衣片ＳｅｔｏｆｉｌｍＯｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅＦｉｌｍｓ昂丹司琼４ｍｇ㊁８ｍｇ恶心㊁呕吐昂丹司琼口崩片㊀㊀通过国家药品监督管理局网站查询[９]ꎬ统计了我国批准的口溶膜药物(见表２)ꎬ共１５个批准文号ꎬ按照注册分类统计ꎬ其中１０个为２.２类改良型新药ꎬ占大多数ꎻ按适应证统计ꎬ其中６个为精神障碍疾病药物㊁３个为生殖系统疾病药物㊁２个为精神神经系统药物㊁２个为呼吸系统疾病及抗过敏药物㊁２个消化道及代谢药物ꎮ结合目前口溶膜类药品的审评情况以及对上述已上市品种的特点分析ꎬ以下情形比较适宜开发口溶膜剂型ꎮ①在精神分裂症等特定适应证中口溶膜可充分发挥其剂型特点ꎮ例如ꎬ藏药是精神病患者依从性差的最常见表现ꎮ口溶膜具有口腔速溶性质ꎬ融化后易于吞咽ꎬ相比于已上市的口服剂型(如普通片㊁口崩片)具有更好的防藏药特性ꎬ利于精神病患者藏药行为的控制ꎬ对于提高患者依从性有益ꎻ②部分品种现有剂型有限或剂型存在缺陷ꎬ口溶膜可发挥相应特定剂型特点ꎮ例如ꎬ部分治疗哮喘㊁呕吐类产品仅有片剂㊁咀嚼片㊁颗粒剂上市ꎬ口溶膜更利于吞咽ꎬ具有更优的患者依从性ꎮ对于其他情形ꎬ基于目前的审评认知和实践ꎬ建议企业慎重开发ꎮ关于品种立题合理性ꎬ建议开发前期与药品审评中心临床审评团队沟通ꎮ表２㊀国内批准上市的口溶膜药物批准文号/注册证号药品名称规格上市许可持有人注册分类批准日期适应证国药准字Ｈ２０２２００１２盐酸美金刚口溶膜５ｍｇ齐鲁制药有限公司２.２２０２２－０６－２３国药准字Ｈ２０２２００１３盐酸美金刚口溶膜１０ｍｇ齐鲁制药有限公司２.２２０２２－０６－２３治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆国药准字Ｈ２０２２００１４阿立哌唑口溶膜１０ｍｇ齐鲁制药有限公司２.２２０２２－０６－２３国药准字Ｈ２０２２００１５阿立哌唑口溶膜１５ｍｇ齐鲁制药有限公司２.２２０２２－０６－２３用于治疗精神分裂症国药准字Ｈ２０２２３０５６昂丹司琼口溶膜４ｍｇ江苏恒瑞医药股份有限公司３２０２２－０１－３０国药准字Ｈ２０２２３０５５昂丹司琼口溶膜８ｍｇ江苏恒瑞医药股份有限公司３２０２２－０１－３０预防高致吐性化疗㊁中度致吐化疗㊁放疗和手术后恶心呕吐国药准字Ｈ２０２２０００４他达拉非口溶膜２.５ｍｇ齐鲁制药有限公司原５２０２２－０１－３０国药准字Ｈ２０２２０００６他达拉非口溶膜１０ｍｇ齐鲁制药有限公司原５２０２２－０１－３０国药准字Ｈ２０２２０００５他达拉非口溶膜５ｍｇ齐鲁制药有限公司原５２０２２－０１－３０治疗勃起功能障碍国药准字Ｈ２０２１０００９孟鲁司特钠口溶膜４ｍｇ齐鲁制药有限公司２.２２０２１－０３－０９国药准字Ｈ２０２１００１０孟鲁司特钠口溶膜５ｍｇ齐鲁制药有限公司２.２２０２１－０３－０９适用于１岁至１４岁儿童哮喘的预防和长期治疗ꎬ包括预防白天和夜间的哮喘症状ꎬ阿司匹林敏感的哮喘症状ꎬ以及预防运动诱发的支气管收缩ꎮ适用于２岁至１４岁儿童季节性过敏性鼻炎和常年性过敏性鼻炎ꎬ减轻过敏性鼻炎引起的症状国药准字Ｈ２０２１０００４奥氮平口溶膜５ｍｇ齐鲁制药有限公司２.２２０２１－０１－１９国药准字Ｈ２０２１０００５奥氮平口溶膜１０ｍｇ齐鲁制药有限公司２.２２０２１－０１－１９精神分裂症㊁双相情感障碍的躁狂发作国药准字Ｈ２０２０００１１奥氮平口溶膜５ｍｇ江苏豪森药业集团有限公司２.２２０２０－１１－２４国药准字Ｈ２０２０００１２奥氮平口溶膜１０ｍｇ江苏豪森药业集团有限公司２.２２０２０－１１－２４精神分裂症㊁双相情感障碍的躁狂发作㊀㊀«关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告»中指出ꎬ２类新药需具有明显临床优势[１]ꎮ企业拟按照２.２类进行口溶膜产品开发立项时ꎬ应对品种进行全面评估ꎬ充分考虑剂型适用性及临床优势是否充分ꎬ确认是否符合２.２类注册分类相关要求ꎮ建议企业紧紧围绕临床需求及临床优势进行开发立项ꎬ开发前期与药品审评中心做好沟通交流工作ꎬ降低注册风险ꎮ此外企业还应详细调研拟开发产品国内外上市情况及同品种的国内外注册进展ꎬ应符合注册管理法规的相关要求并选择合理的申报路径ꎮ避免注册分类不符合要求无法受理或审批的情况发生ꎮ比如ꎬ某口溶膜产品已在韩国㊁印度等国家上市ꎬ如在国内按照２.２类进行申报ꎬ则与现行注册分类中相关要求不符ꎬ无法按２.２类改良型新药进行审评审批ꎮ２㊀口溶膜的开发及评价关注点２.１㊀处方开发㊀典型的口溶膜处方通常包括:药物活性成分(５％~３０％Ｗ/Ｗ)㊁成膜材料(４０％~５０％Ｗ/Ｗ)㊁增塑剂(０~２０％Ｗ/Ｗ)ꎬ必要时添加表面活性剂(适量)㊁甜味剂(３％~６％Ｗ/Ｗ)㊁唾液刺激剂㊁填充剂㊁香精和色素等[１０]ꎮ国内批准上市的产品处方中ꎬ一般主要包括成膜材料(如羟丙甲纤维素)㊁增塑剂(如甘油㊁聚乙二醇４００)㊁矫味剂(如三氯蔗糖㊁香精)㊁着色剂等ꎮ调研美国食品药品监督管理局(ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎꎬＦＤＡ)批准上市的口溶膜处方如表３所示ꎮ其中羟丙甲纤维素㊁羟丙基纤维素为常用的成膜材料ꎬ甘油㊁甘油单油酸酯为常用的增塑剂ꎬ三氯蔗糖㊁香精为常用的矫味剂ꎮ表３㊀ＦＤＡ批准上市的口溶膜产品公开处方信息药品名称及商品名辅料组成奥氮平口溶膜Ｚｕ￣ｐｌｅｎｚ [１１]丁羟甲苯㊁碳酸钙㊁胶体二氧化硅㊁赤四糖醇㊁羟丙甲纤维素㊁甘草酸铵㊁薄荷香精㊁聚氧乙烯㊁碳酸氢钠㊁三氯蔗糖㊁二氧化钛㊁黄原胶氯巴占口溶膜Ｓｙｍ￣ｐａｚａｎ [１２]薄荷香精㊁柠檬酸㊁甘油单油酸酯㊁羟丙基纤维素㊁麦糖醇㊁苦味掩味剂㊁树莓香精㊁聚氧乙烯㊁水㊁磷酸氢二钠㊁三氯蔗糖利鲁唑口溶膜Ｅｘ￣ｓｅｒｖａｎ [１３]ＦＤ＆Ｃ黄＃６㊁果糖㊁甘油㊁甘油单油酸酯㊁羟丙基纤维素㊁蜂蜜香精㊁柠檬香精㊁聚丙烯酸树脂㊁聚氧乙烯㊁多聚糖㊁三氯蔗糖㊁黄原胶㊁木糖醇酮洛芬口溶膜Ｎｅｘ￣ｃｅｄｅ [１４]羟丙基纤维素㊁三氯蔗糖㊁聚乙二醇４００㊁木糖醇㊁麦芽糊精㊁薄荷香精/肉桂香精㊁氢氧化钠㊁安赛蜜㊁磷酸氢二钠㊁ＦＤ＆Ｃ蓝＃１/ＦＤ＆Ｃ红色＃４０㊁白色油墨ꎮ㊀㊀通过以上已上市产品处方的梳理ꎬ可了解口溶膜产品处方的常规组成ꎬ对研发和评价具有一定参考价值ꎮ处方研究中需重点关注成膜材料和增塑剂的选择和用量㊁矫味剂种类和用量对口感的影响等ꎮ成膜材料是药物活性成分的载体ꎬ是口溶膜处方中最重要的成分之一ꎬ一般为亲水聚合物(如羟丙甲基纤维素等)ꎮ成膜材料聚合物的种类和用量影响口溶膜的拉伸强度ꎬ聚合物的分子量影响口溶膜的溶化时限ꎮ增塑剂可提高口溶膜的机械性能ꎬ包括拉伸强度和延伸率ꎬ常见的增塑剂有甘油㊁聚乙二醇(ＰＥＧ４００)等ꎮ增塑剂的选择取决于其与聚合物的相容性和溶剂性质等ꎮ有研究表明ꎬ处方中增塑剂与成膜材料的比例对口溶膜的机械性能(断裂伸长率㊁杨氏模量㊁折叠耐久性)㊁厚度㊁溶出度等关键质量属性产生显著影响[１５]ꎮ表面活性剂一般用于增强口溶膜的溶解度和润湿性ꎬ使药物活性成分更快释放ꎮ甜味剂用于掩盖药物活性成分的难闻气味和苦味ꎮ唾液刺激剂可刺激唾液腺产生唾液ꎬ帮助口溶膜快速分解ꎮ处方开发过程及临床试验期间ꎬ应关注口感指标的收集与评价(尤其活性成分味道难以掩盖的品种)ꎬ并根据需要优化处方ꎮ对于用于儿童人群的口溶膜ꎬ应特别关注辅料种类及用量在应用于儿童时的口感和安全性ꎮ儿童在不良感觉的耐受性方面有别于成人ꎬ口感不佳所导致的不良用药行为风险也相应增高ꎬ因此ꎬ相比于成人用药ꎬ儿童用药口感评价具有更强的临床意义与价值ꎬ也逐渐成为该类药品临床价值综合评价的重要内容[１６]ꎮ由于儿童人群的特殊性ꎬ辅料可能会对正在发育的器官产生不同程度的影响ꎬ且成人与儿童之间㊁不同年龄的儿童之间可能具有不同的暴露量ꎬ导致毒性反应可能不同ꎮ因此ꎬ即使是已常规用于成人药品或在已获批儿童药品中使用的辅料ꎬ仍然需要评估现有资料是否支持在拟定儿童人群中使用ꎮ应结合辅料的已有信息ꎬ并参照相关指南进行儿童药品中辅料的安全性评估ꎮ如果支持该辅料用于拟定的儿童人群的资料不充足ꎬ则需要进一步的安全性试验[１７]ꎮ在处方开发时ꎬ还需关注原料药粒度及晶型的研究ꎬ尤其是难溶性药物ꎮ当药物活性成分在制剂中间体药液中呈混悬状态ꎬ关注原料药粒度分布的控制ꎬ以保证配液药液及成品含量均一性ꎬ以及成品膜表面光滑平整ꎮ建议结合粒度对制剂特性(如性状外观㊁含量均匀性㊁溶出度)㊁生产工艺(如分散均匀性㊁存放稳定性)等的影响ꎬ制定粒径控制策略ꎮ除应对口溶膜的原辅料进行合理控制外ꎬ还建议关注离型膜的材质和型号的选择㊁质控ꎬ评估其对产品产生的影响ꎮ２.２㊀生产工艺及过程控制㊀膜剂的制备工艺主要包括涂膜法㊁热熔挤出法㊁半固体溶剂浇铸法㊁固体分散挤压法和滚圆法等[１８]ꎮ其中涂膜法是目前商业化生产口溶膜较为普遍的方法ꎮ涂膜法首先将成膜材料溶解于水或有机溶剂或两者的混合溶剂中ꎬ形成具有一定黏度的透明状溶液ꎮ当药物活性成分为水溶性时ꎬ应与成膜材料制成具有一定黏度的溶液ꎻ当药物活性成分为水不溶或难溶时ꎬ应将其粉碎并与成膜材料等混合均匀ꎮ再将药物和其他辅料溶解或分散到上述溶液中ꎬ真空脱气ꎬ倒入涂膜机中涂膜ꎬ真空干燥除去水分ꎬ脱模后裁剪成所需规格ꎬ即得ꎮ涂膜法是制备口溶膜常用的方法ꎬ该方法制备工艺简单ꎬ加工成本低ꎬ易于使用[１９]ꎮ工艺开发时应对参照ＩＣＨＱ８[２０]对生产工艺和工艺参数进行全面的筛选研究ꎬ以加强对产品性能和工艺的理解ꎬ建立工艺参数与制剂关键质量属性(如薄膜厚度㊁溶化时限㊁溶出度㊁水分㊁吸湿性㊁含量和含量均匀度㊁机械性能等)之间的关系ꎬ并采取有效的过程控制措施ꎮ在采用涂膜法生产口溶膜时ꎬ影响药品关键质量属性的高风险工艺步骤通常为配液㊁脱泡㊁涂布和干燥ꎮ配液工序建议关注对配料温度㊁加料顺序㊁混合参数的研究和控制ꎮ脱泡工序ꎬ建议考虑胶液中的气泡残留对涂布工艺和产品质量的影响ꎮ涂布和干燥工序ꎬ建议关注风量㊁干燥温度等参数的研究和控制ꎬ尤其当药物活性成分在胶液中呈混悬状态时ꎬ建议重点关注在工艺过程中产品的均一性ꎬ包括胶液放置过程中的均一性㊁涂布过程中胶液的均一性等ꎮ此外关注生产过程中是否会出现离型膜换卷或涂布过程中设备停机等情形ꎬ若存在ꎬ则建议进行风险评估ꎬ并提出相应的处理方式及其合理性依据ꎮ涂膜法制备口溶膜生产过程中的制剂中间产品通常包括胶液㊁涂布干燥后药膜㊁裁切后药膜㊁内包后药膜等ꎮ应根据不同工艺的风险点ꎬ针对性地开展过程控制㊁中间体控制ꎮ其中胶液中间体关注样品的性状㊁气泡㊁黏度㊁含量㊁微生物限度等ꎻ涂布干燥后药膜关注样品的性状㊁片重㊁含量及含量均匀性㊁水分㊁机械性能等ꎻ裁切后和内包后药膜关注样品的尺寸㊁片重差异㊁密封性㊁机械性能等ꎮ在工艺开发过程中ꎬ企业应认真分析生产规模放大对产品质量可能产生的影响ꎬ结合拟定的商业生产规模ꎬ合理选择临床试验用样品批量ꎮ建议商业化样品处方工艺㊁批量与关键临床试验样品保持一致ꎬ不低于１０万片ꎮ２.３㊀口溶膜的质量研究及评价关注点㊀«中国药典»２０２０年版(四部)０１２５膜剂通则中规定[３]ꎬ膜剂外观应完整光洁㊁厚度一致㊁色泽均匀㊁无明显气泡ꎮ多剂量的膜剂ꎬ分格压痕应均匀清晰ꎬ并能按压痕撕开ꎮ除另有规定外ꎬ膜剂应进行重量差异(凡进行含量均匀度检查的膜剂ꎬ一般不再进行重量差异检查)㊁微生物限度(微生物计数法和控制菌检查法及非无菌药品微生物限度标准检查ꎬ应符合规定)的检查ꎮ国家药典委员会发布关于征求«中国药典»丸剂和膜剂通则修订草案公开征求意见[４]中对膜剂在生产与贮藏期间的要求进行修订ꎬ增加了口感㊁口腔黏膜刺激性㊁水分㊁机械性能㊁微生物限度㊁溶出度㊁含量均匀度及残留溶剂方面的要求ꎮ在口溶膜定义中还指出ꎬ口溶膜应进行溶化时限检查ꎬ对于难溶性原料药物制成的口溶膜ꎬ还应进行溶出度检查ꎮ«美国药典»膜剂通则中指出ꎬ薄膜必须足够坚固ꎬ在生产和包装过程中保持其完整性ꎬ保障患者使用ꎮ由于膜剂溶解迅速ꎬ味道和口感是重要的考虑因素ꎮ«欧洲药典»口腔分散膜通则中指出ꎬ在生产口腔分散膜时ꎬ应采取措施确保其具有适当的机械强度ꎬ以免被损坏ꎮ除非另有理由或授权ꎬ否则应进行合理的试验以证明活性物质的适当释放ꎮ综上ꎬ除常规质量控制项目外ꎬ根据膜剂的特点及关键质量属性ꎬ建议重点关注评价口溶膜的水分㊁口感㊁溶化时限㊁溶出度以及机械性能ꎮ水分:口溶膜中应含有适量的水分ꎬ以保障口溶膜具有适宜的机械性能ꎬ以免包装㊁运输过程中发生磨损或破碎ꎮ口感:口溶膜应口感良好ꎬ为了满足依从性需要ꎬ建议在临床研究过程中关注给药方式(口腔放置位置㊁溶化时限等)㊁黏膜黏附性和刺激性㊁口腔局部不良反应㊁口感评价等[４]ꎮ溶化时限:现行«中国药典»膜剂通则项下并未规定溶化时限检查相关要求ꎬ但溶化时限是口溶膜产品药学质量研究及控制中需关注的重要质量指标之一ꎮ审评工作中发现ꎬ部分药品生产企业参考口崩片的检查方法和限度拟定口溶膜产品的相关方法和限度ꎮ如采用９００ｍＬ水作为介质ꎬ与口溶膜药物在口腔内的实际使用环境有较大差异ꎮ因此建议模拟口溶膜使用方法及口腔环境ꎬ建立可行的溶化时限检查方法(少量溶剂)ꎬ结合临床试验中在受试者口腔中的溶化时限及相关性考察ꎬ为方法及限度提供合理性依据ꎮ溶出度:口溶膜需要快速释放药物ꎬ以确保活性药物成分在服用后可被吸收ꎮ在口溶膜开发的初期风险评估中ꎬ溶出度通常是高风险质量属性ꎬ应重点关注ꎮ在开展口溶膜溶出度方法开发时ꎬ建议考虑口溶膜膜片质轻易漂浮等制剂特点ꎬ关注溶出装置㊁溶出试验参数㊁取样时间点等选择的合理性ꎬ建立合适的㊁具有一定区分能力的溶出度方法ꎮ证明溶出方法区分能力时ꎬ可制备关键物料属性㊁关键处方组成㊁关键工艺参数发生变化(例如ꎬ参数在设定值ʃ１０％ʃ２０％的变化)的样品ꎬ提供不同样品溶出曲线对比数据[２１]ꎮ对于难溶性药物制备的口溶膜ꎬ溶出方法建议对不同粒径的处方具有一定的区分能力[２２]ꎮ机械性能:口溶膜产品机械性能的研究不容忽视ꎬ机械性能在口溶膜药物的操作性㊁给药便利性和稳定性方面均有重要影响[１１]ꎮ建议根据口溶膜的临床使用场景和特点ꎬ关注产品商业包装和运输装载方式ꎬ进行模拟装载㊁运输㊁随身携带(可能涉及跌落㊁撞击㊁皱褶等情况)研究ꎬ注意对可能产生的膜片碎裂等情况进行考察ꎮ口溶膜的机械性能的评价指标可参考但不限于[１０]:①抗拉强度(ｔｅｎｓｉｌｅｓｔｒｅｎｇｔｈ):是薄膜样品在某一点断裂时施加的最大应力ꎬ计算方式为用断裂时施加的力除以薄膜的横截面积ꎻ②伸长率(ｐｅｒｃｅｎｔｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ):当施加拉力时ꎬ薄膜样品会拉伸产生形变ꎮ伸长率为薄膜伸长量占原来长度的百分率ꎮ薄膜伸长率一般随增塑剂含量的增加而增加ꎻ③抗撕裂性(ｔｅａｒｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ):撕裂薄膜所需的最大力ꎬ记录为抗撕裂值(单位为牛顿或磅)ꎻ④杨氏模量(ｙｏｕｎｇᶄｓｍｏｄｕｌｕｓ):杨氏模量或弹性模量是衡量薄膜刚度的参数ꎮ表示为弹性变形区域的应力与应变之比ꎻ⑤耐折度(ｆｏｌｄｉｎｇｅｎｄｕｒ￣ａｎｃｅ):耐折度是通过将薄膜在同一位置反复折叠直至薄膜破裂来确定的ꎬ薄膜折叠不断裂的次数计为耐折度值ꎮ耐折度可用于模拟临床实际使用㊁运输㊁贮藏过程对薄膜性能的影响ꎮ建议结合口溶膜生产工艺过程控制㊁稳定性过程中的机械性能研究结果ꎬ合理拟定可接受标准ꎬ并考虑是否订入质量标准ꎮ３㊀结语与展望化学药品注册分类中２类为境内外均未上市的改良型新药ꎬ具体是指在已知活性成分的基础上ꎬ对其结构㊁剂型㊁处方工艺㊁给药途径㊁适应证等进行优化ꎬ且具有明显临床优势的药品ꎮ口溶膜具有剂量准确㊁携带方便㊁患者依从性良好等特点ꎬ在部分疾病及适应证人群治疗中ꎬ口溶膜能很好解决其他剂型所带来的不便ꎬ提高患者用药依从性ꎮ需要注意的是ꎬ并不是所有药物都适合开发成为口溶膜ꎮ企业在立项开发时应全面评估适应证和剂型特点ꎬ充分调研产品国内外上市情况ꎬ充分考虑剂型适用性及临床优势是否充分ꎬ合理选择申报策略和路径ꎮ本文还重点探讨了口溶膜产品开发过程中的关注点和相关评价考虑ꎮ在口溶膜处方工艺开发时ꎬ应根据产品特点ꎬ关注影响药品剂量准确性㊁药物快速释放㊁良好的口感㊁满足使用需求的机械强度等相关因素的评估和研究ꎮ在口溶膜质量控制中ꎬ根据剂型特点注意水分㊁口感㊁溶化时限㊁溶出度㊁机械性能的研究ꎬ尤其应关注溶化时限方法合理性以及溶出度方法具有一定的区分能力ꎮ希望上述对口溶膜产品开发立项建议㊁处方工艺开发㊁质量研究和控制等方面的探讨ꎬ能够指导现阶段对此类产品的开发和评价ꎬ助力有临床需求的㊁高质量的口溶膜类新药的获批上市ꎮ参考文献:[１]㊀国家药品监督管理局.化学药品注册分类改革工作方案的公告[ＥＢ/ＯＬ].(２０１６－０３－０９)[２０２３－９－２７].ｈｔ￣ｔｐｓ://ｗｗｗ.ｎｍｐａ.ｇｏｖ.ｃｎ/ｘｘｇｋ/ｇｇｔｇ/ｙｐｇｇｔｇ/ｙｐｑｔｇｇｔｇ/２０１６０３０９１５１８０１７０６.ｈｔｍｌ.[２]国家药品监督管理局.化学药品注册分类及申报资料要求的通告[ＥＢ/ＯＬ].(２０２０－０６－３０)[２０２３－９－２７].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｎｍｐａ.ｇｏｖ.ｃｎ/ｘｘｇｋ/ｇｇｔｇ/ｙｐｇｇｔｇ/ｙｐｑｔｇｇｔｇ/２０２００６３０１８０３０１５２５.ｈｔｍｌ.[３]国家药典委员会.中华人民共和国药典２０２０年版(四部)[Ｓ].北京:中国医药科技出版社ꎬ２０２０.[４]国家药典委员会.征求«中国药典»丸剂和膜剂通则修订草案意见[ＥＢ/ＯＬ].(２０２３－０３－１４)[２０２３－９－２７].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｃｈｐ.ｏｒｇ.ｃｎ/＃/ｂｕｓｉｎｅｓｓ/ｓｔａｎｄａｒｄ. [５]ＫＡＵＲＭꎬＲＡＮＡＡＣꎬＳＥＴＨＮ.ＦａｓｔＤｉｓｓｏｌｖｉｎｇＯｒａｌＦｉｌｍ:ＡＮｏｖｅｌａｎｄＩｎｎｏｖａｔｉｖｅＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍＲｅｓＡｌｌｉｅｄＳｃｉꎬ２０１３ꎬ２(１):１４－２４. [６]ＦＤＡ.ＦＤＡ－ＡｐｐｒｏｖｅｄＤｒｕｇｓ[ＤＢ/ＯＬ].(２０２３－９－２７)[２０２３－９－２７].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ａｃｃｅｓｓｄａｔａ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ｓｃｒｉｐｔｓ/ｃｄｅｒ/ｄａｆ/. [７]ＥＭＡ.Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ[ＤＢ/ＯＬ].(２０２３－９－２７)[２０２３－９－２７].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｅｍａ.ｅｕｒｏｐａ.ｅｕ/ｅｎ/ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ.[８]ＰＤＭＡ.ＭｅｄｉｃａｌＣｈｅｍｉｃａｌｓＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎＳｅａｒｃｈ[ＤＢ/ＯＬ].(２０２３－９－２７)[２０２３－９－２７].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｐｍｄａ.ｇｏ.ｊｐ/ＰｍｄａＳｅａｒｃｈ/ｉｙａｋｕＳｅａｒｃｈ/.(下转第３１２页)。

口腔给药制剂的研发与评价研究

口腔给药制剂的研发与评价研究口腔给药制剂是一种常见的给药方式，通过口腔黏膜的吸收和局部作用，可以有效地治疗口腔疾病和系统性疾病。

口腔给药制剂的研发与评价是药物科学领域的重要研究方向之一，本文将从不同角度探讨口腔给药制剂的研发与评价方法。

一、口腔给药制剂的研发口腔给药制剂的研发涉及到药物的选择、制剂的设计和制备工艺等方面。

首先，药物的选择是研发口腔给药制剂的基础。

合适的药物必须具备良好的活性、选择性和稳定性，以确保药物的有效性和安全性。

其次，制剂的设计需要考虑到药物的特性和给药的目的。

例如，针对口腔溃疡的治疗，制剂的设计可以采用凝胶、贴片或喷雾等形式，以增加药物在溃疡表面的停留时间和治疗效果。

最后，制备工艺的优化对于口腔给药制剂的研发至关重要。

制备工艺的不同可能会影响制剂的释放性能、稳定性和质量标准等方面。

二、口腔给药制剂的评价方法口腔给药制剂的评价是研发过程中的重要环节，也是确保制剂质量和疗效的关键。

口腔给药制剂的评价方法主要包括体外和体内试验两个方面。

1. 体外试验体外试验是评价口腔给药制剂理化性质和药物释放特性的重要手段。

其中，溶解度和稳定性是常用的体外试验项目。

溶解度试验可以评估药物在模拟人体浓度范围内的溶解性，进而判断药物吸收的可能性。

稳定性试验则可以考察制剂在储存过程中的物理性质和化学性质变化情况，以评估制剂的质量和有效期。

2. 体内试验体内试验主要用于评估口腔给药制剂的生物利用度和药效学特性。

常用的体内试验方法包括药物动力学和药物效应学研究。

药物动力学研究可以评估药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，以了解药物的药代动力学特性。

药物效应学研究则可以评估药物在体内的药效学特性，例如药效学参数和作用机制等。

三、口腔给药制剂的研发与评价案例1. 口腔溃疡贴片的研发与评价口腔溃疡是一种常见的口腔黏膜疾病，对患者的日常生活造成了极大的困扰。

为了治疗口腔溃疡并缓解症状，研发口腔溃疡贴片成为了一个重要的研究方向。

富马酸福莫特罗口腔速溶膜剂的制备和评价

南通大学学报(医学版)Journal of Nantong University (Medical Sciences) 2021 : 41 (1)15・D0I:10.16424/32-1807/r.2021.01.004富马酸福莫特罗口腔速溶膜剂的制备和评价** ［基金项目］** ［作者简介］*** ［通信作者］周烨】**,金怡兰1，顾悦】，宗亚玲2,陈勇 E *('南通大学药学院，南通226001；2山东第一医科大学第三附属医院药剂科;3南通联科药业有限公司)［摘要］目的：制备并评价富马酸福莫特罗口腔速溶膜剂(formoterol fumarate oral fast dissolving films, FMT-0FDF)o方法:采用溶剂浇铸法制备FMT-OFDF 遥以轻丙甲纤维素E5(hydroxypropyl methylcellulose E5, HPMC E5)、甘油和预胶化淀粉的用量为考察因素，以膜剂的外观、厚度和崩解时间为评价指标，用正交试验法优化处方;对制备的FMT-OFDF 的厚度、含量均匀度、含水量、折叠耐力、表面pH 值、体外崩解时间和体外溶岀等指标进行评价;通过扫描电镜及X 射线衍射考察FMT 在膜剂中的存在状态。

结果:筛选的最优处方为HPMC E5(0.30 g)、甘油(0.10g)和预胶化淀粉(0.01 g)遥制备的 FMT-OFDF 的厚度为(65.37±0.61) 滋m ，FMT 含量为(44.33±2.01) 滋g ，含水量为(5.73±0.27)%,折叠耐力为(236.70士7.09)次,崩解总时长为(57.60±3.01) s,表面pH 值为6.83±0.11,在3 min 时FMT 的累积释放可达99.24%遥 FMT-OFDF 的表面无原料药颗粒，无微观损伤,FMT 在OFDF 中以分子形式存在。

口炎清单向缓释贴膜的研制和评价

口炎清单向缓释贴膜的研制和评价目的研制治疗阿弗他口腔溃疡的口炎清单向缓释贴膜，并对其性能进行评价。

方法以卡波姆（CP）、羟丙甲基纤维素（HPMC）为两主要因素，在各自的3水平上进行筛选，配以硬脂酸钠、丙烯酸树脂、二氧化钛，黄色素等辅料，经过一定工艺，制成接触口腔黏膜侧的可溶性黏附性高分子材料层和接触口腔唾液侧的不溶性高分子材料层组成的双层贴膜，并对贴膜的黏附性和缓释性能进行测试。

结果由8%卡波姆（CP）、6%羟丙甲基纤维素（HPMC）为主的贴膜黏附时间达到2.4 h以上，2 h释放率达到78.5%以上。

该贴膜与口腔黏膜黏附性较为合适，对口腔黏膜刺激性小，可延长药物作用时间。

结论口炎清单向缓释贴膜是一种比较理想的口腔缓释贴膜剂型，有较好的临床应用前景。

[Abstract] Objective To prepare one-way sustained release film of Kouyanqing for treatment of aphthous ulcer and evaluate its properties. Methods The double-layer film，containing the soluble and adhesive polymer material layer in contact with the oral mucosa side and the insoluble polymer material layer in contact with the oral saliva side，was prepared based on certain techniques with carbopol （CP）and Hydroxypropyl methyl cellulose （HPMC）as main elements which were screened at level 3 respectively，accompanied by sodium stearate，acrylic resin，titanium dioxide，uranidin and other excipients. Results The film，with main components of 8% CP and 6% HPMC，has adhesive time over 2.4 h and 2 h release rate over 78.5%. The film demonstrates appropriate adhesion to the oral mucosa，applies little irritation on the oral mucosa，and extends the duration of drug action. Conclusion The one-way sustained release film of Kouyanqing is an ideal dosage form of oral sustained release film with excellent prospects in clinical application.[Key words] Kouyanqing；Sustained release；Film复发性口腔溃疡是最常见的口腔黏膜疾病，是慢性口腔黏膜小溃疡，呈圆形或椭圆形，深浅不等，可反复或周期性复发。

口腔贴膜剂的配方优化及黏附性能测试

广东化工2020年第7期·82·第47卷总第417期口腔贴膜剂的配方优化及黏附性能测试陈邈，孔祥烨，李黎仙，高鹰*(云南白药集团股份有限公司健康品事业部技术研发中心，云南昆明650217)Formulation Optimization and Adhesion Performance Test of Oral FilmChen Miao,Kong Xiangye,Li Lixian,Gao Ying*(Technology Research Center,Health Product Division,Yunnan Baiyao Group Co.,Ltd.,Kunming650217,China)Abstract:Response surface method was applied to optimize the formulation and adhesion performance of oral film.The influence of different recipe proportion of PVA17-88,CMC-Na and glycerin on weighted score of final products were evaluated.The weighted score included appearance evaluation,in vitro adhesive force and dissolution time.The results showed that both PVA17-88and CMC-Na had significant effects on the response value.There were no significant differences between predicted value and measured value.This model had satisfactory predictability.Keywords:oral film；adhesion performance；PVA；CMC-Na膜剂系指原料药物与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂，供口服或黏膜用[1]。

灯盏花素口腔速溶膜剂的制备及质量考察

灯盏花素口腔速溶膜剂的制备及质量考察目的制备灯盏花素口腔速溶膜并进行质量考察。

方法采用流延法制备灯盏花素口腔速溶膜，以膜剂外观评价和溶出度为考察指标，采用L9（34）正交试验设计进行口腔速溶膜剂处方优化。

结果影响膜剂外观的主要因素为成膜材料（PV A/HPMC E5）比例和增塑剂用量，影响膜剂溶出度的主要因素为成膜材料比例和崩解剂用量，综合外观和溶出度指标确定了最优处方。

所优化处方制备的样品厚度均匀性较好，具有适宜的柔韧度和拉伸性能，均能在30 s内崩解，溶出迅速，含量符合要求。

结论灯盏花素口腔速溶膜处方工艺合理，产品质量稳定，可作为相关研究的参考。

标签：灯盏花素；口腔速溶膜；流延法；质量考察灯盏花素是从灯盏花中提取的黄酮类有效成分，主要为灯盏乙素（野黄芩苷）[1]，可用于治疗中风后遗症、冠心病、心绞痛等[2-6]。

目前，临床上使用的制剂有片剂、注射剂、分散片等，存在生物利用度低、使用不方便、不适于吞咽困难患者服用等缺点。

口腔速溶膜剂具有使用方便、起效迅速、无需饮水、患者顺应性好、适合儿童和老年患者及吞咽困难患者服用、生产工艺简便[7-9]、包装和运输方便等优点，目前应用较广泛[10-16]，而关于中药口腔速溶膜剂的应用研究近年来也逐步增多，本研究旨在制备灯盏花素口腔速溶膜剂，确定灯盏花素口腔速溶膜剂的处方并进行相关质量考察。

1仪器与试药1.1仪器XLW（PC）智能电子拉力试验机（济南兰光机电技术有限公司）；ZB-1E智能崩解仪（上海启威电子有限公司）；RC806D药物溶出度仪（天津市天大天发科技有限公司）；SIL-20A型高效液相色谱仪（日本岛津）；UV800紫外可见分光光度计（日本岛津）；WFQ100气流粉碎机（上海德越粉体机械有限公司）。

1.2试药灯盏花素（含野黄芩苷96.76%，云南玉溪万方天然药物有限公司，批号WS-1401-1001）；野黄芩苷（中国药品生物制品检定所，批号8881403204）；PEG400（美国陶氏化学公司）；羟丙甲纤维素（HPMC E5，美国陶氏化学公司）；聚乙烯醇（PV A 1788，美国阿拉丁工业公司）；低取代羟丙纤维素（LH-11，信越化学工业株式会社）；三氯蔗糖（盐城捷康三氯蔗糖制造有限公司）；薄荷脑（安徽太岛薄荷药业有限公司），二氧化钛（江苏鹏鹞药业有限公司）。

口腔膜剂的研制和应用

１００ｃ。作用：菌、炎、痛，于口腔溃疡、腔炎症０ｍ抗消止用口以及口腔黏膜的真菌感染。１５复方维生素Ａ酸膜ｊ处方：生素Ａ酸００，酸．维．４ｇ醋泼尼松０．４ｇＰ７８０ｇ甘油１０ｇ蒸馏水３１制０，ＶＡ１ —８１，．，５ｎｌ，成１００。作用：促进上皮细胞增生分化、质溶解作用，０片有角用于口腔扁平苔癣、口腔白斑等症。１６复方洗必泰膜Ｊ处方：酸洗必泰１０ｇ呋喃唑酮．醋．，１０ｇ冰片３０ｇ明胶１０ｇ甘油５０ｇ水７制膜约．，．，５．，．，５ｍｌ１００ｃ。用途：于口腔溃疡或其他溃疡。０ｍ２用１７复方甲硝唑苯甲酸酯膜剂．３处方：膜：Ｖ１５ＡＰＡ一７００６ｇＣＣＮａ（０ —０）０３ｇ西黄蓍胶０．，油适量，．，Ｍ－３０６０．，２ｇ甘蒸馏水２１Ｂ膜：棉胶０１ｇ无水乙酸一乙醚混合液５ｎｌ。火．，
疡、肤黏膜溃疡等。皮１４复方克霉唑膜 … ．
处方：霉唑２０ｇ甲硝唑２０ｇ醋克．，．，
酸泼尼松０１，．０ｇ薄荷油５０ｇ盐酸达克罗宁１０ｇ维生素．，．，Ａ２Ｄ０滴，油１５ｍｌＰＡ７８．，６１，膜约甘．，Ｖ１ —８９０ｇ水０ｌｌ制１

口腔膜剂生产工艺流程

口腔膜剂生产工艺流程口腔膜剂是一类广泛应用于口腔领域的药物剂型，它具有粘附性和局部缓释特性。

口腔膜剂的生产工艺流程对于确保产品的质量和稳定性至关重要。

本文将从深度和广度两个标准评估口腔膜剂的生产工艺流程，并提供相应的观点和理解。

一. 深度评估口腔膜剂的生产工艺流程1. 原料准备和筛选口腔膜剂生产的第一步是准备和筛选原料。

这些原料包括活性成分、控释剂、增稠剂、胶凝剂、粘合剂等。

在此阶段，需要根据产品的特性和要求选择合适的原料，确保其质量可靠，并进行严格的检测和筛选。

2. 配方设计和调配根据口腔膜剂的成分和所需释放特性，进行配方设计和调配。

在此过程中，需要确保各种原料按照适当的比例加入，并采取相应的工艺控制措施，以保证配方的稳定性和均匀性。

3. 混合和均匀混合和均匀是制备口腔膜剂的关键步骤。

通过采用适当的混合设备和技术，将原料充分混合，确保各种成分的均匀分布，避免出现不均匀性和团聚现象。

4. 膜剂制备膜剂制备是口腔膜剂生产的核心环节，通常有溶剂挥发法、热熔法和凝胶制备法等多种方法。

在此过程中，重要的是选择合适的制备方法，并控制好温度、时间和速度等参数，以确保膜剂的质量和性能。

5. 成型和干燥在口腔膜剂生产的最后阶段，需要将制备好的膜剂进行成型和干燥。

这通常包括将膜剂涂覆在支撑体上，然后通过烘干或其他方法使其固化。

在此过程中，需要注意控制好温度和湿度等因素，以避免膜剂的变形和破裂。

二. 广度评估口腔膜剂的生产工艺流程口腔膜剂的生产工艺流程的广度评估主要是从多个方面对其进行综合考虑。

1. 质量控制口腔膜剂的生产工艺流程中，质量控制是至关重要的一环。

需要建立完善的质量控制体系，包括原料检测、生产过程控制、产品检验和稳定性评价等方面，以确保产品的质量和稳定性。

2. 工艺改进和优化口腔膜剂的生产工艺流程应不断进行改进和优化，以提高生产效率和产品质量。

可以通过引入新的设备、改进工艺参数、优化配方等方法来实现。

3. 环境保护口腔膜剂的生产过程应注重环境保护和资源节约。

新型口腔贴剂的应用与效果评价研究

新型口腔贴剂的应用与效果评价研究随着现代医学的发展，口腔贴剂作为一种新型的药物剂型，不断涌现并引起越来越多人的关注和重视。

相比于传统的口服药物，口腔贴剂的接受性更高，且无需水或其他液体作为辅助，易于携带和使用。

本文将主要探讨新型口腔贴剂的应用范围、制备技术、优点以及效果评价研究。

一、应用范围口腔贴剂的应用范围非常广泛，涉及到口腔内出血、口腔溃疡、口腔炎症、气喘、呼吸道感染等很多领域。

尤其是在口腔溃疡和口腔炎症的治疗中，口腔贴剂具有更好的疗效和针对性。

二、制备技术制备口腔贴剂的技术主要有两种，即传统涂敷型和自粘型。

传统涂敷型的口腔贴剂需要在特定支撑材料上制备药物层，然后通过涂抹等方式将药物层覆盖在薄膜上，最后固化、干燥形成贴剂。

自粘型的口腔贴剂则不需要支撑材料，只需制备药物层并与自粘层结合即可。

三、优点相对于其他药物剂型，口腔贴剂具有很多优点。

首先，口腔贴剂能够更快地吸收到药物，从而使患者更快地感受到药效。

其次，口腔贴剂不会对肠胃道造成刺激和负担，无需额外的水或其他药物协同使用。

此外，口腔贴剂还有良好的控释效果，能够减少药效过快或过缓的情况。

最后，口腔贴剂对于口腔以外的病症也有一定的治疗作用，适用范围更广。

四、效果评价研究目前已有很多研究对口腔贴剂的效果进行了评价。

其中一项研究发现，针对口腔溃疡的口腔贴剂能够有效缓解患者口腔疼痛和溃疡，且治愈时间较传统治疗组缩短。

另一项研究则发现，针对口腔炎症的贴剂能够减轻患者口腔疼痛和炎症症状，且通过口腔内定量检测确认了药物的有效吸收。

此外，还有研究证明，口腔贴剂对于气喘和呼吸道感染等病症也有一定的治疗作用。

总体来说，新型口腔贴剂的应用范围广泛，制备技术不断创新，并且具有很多优点和良好的效果。

相信在未来，口腔贴剂作为一种新型药物剂型，会得到更广泛的应用和发展。

口腔膜剂的研制和应用

疗牙周病。
１２甲硝唑膜ｊ处方：硝唑１０ｇ糖精钠０１ｇＰＡ．甲．，．，Ｖ９０ｇ甘油２０ｍｌ蒸馏水３，成１００。作用：菌、．，０，０ｍｌ制０片抗
消炎、痛，止促进黏膜创面愈合，用于多发性口腔溃疡、皮肤粘
用于牙周炎及牙龈炎。
毒，也具有止痛、炎、消收敛、止痒作用，于口腔溃疡、用体表溃
疡：
１１复方替硝唑口腔膜剂．２处方：硝唑０２ｇ氧氟沙替．，星０５ｇＰ．，ＶＡ７８．，ＭＣＮａ１５ｇ甘油２５ｍｌ糖精１ —８３０ｇＣ — ．，．，钠００，馏水加至１０ｇ制成药膜约１００Ｃ］。用途：．５ｇ蒸０，０ｎ治
０５ｇ蒸馏水加至６１制膜约１００Ｃ］。用途：于口腔．，０ｎｌ，０ｎ用白斑、扁平苔藓、口腔溃疡１１复方甲硝唑牙周膜 ¨ 一处方：硝唑１０ｇ，酸庆．４ ” 甲０．硫
大霉素２４万ｕ，塞米松磷酸钠３ａ，油４．，ＶＡ地０ｎｇ甘０ｇＰ
１Ｙ一８６０ｇＣ — ．，馏水加至２０ｍｌ制成药膜７８．，ＭＣＮａ５０ｇ蒸０，约２００ｃ。用途：疗牙周病。０ｍ治１１替硝唑口腔药膜 ¨ ｊ处方：硝唑１【ｇ海藻酸钠．５替．，Ｊ

口腔药膜的研制与应用

０ｏ１）ｏ９５；盐酸达克罗宁（海轻工实验厂生产，批号：上
９０１）强的松（欣药业有限公司生产，批号：９９０罗２００１）００６９；聚乙烯醇（ＶＡ，Ｐ江苏启东精细化工二＝厂生产，批号：９１２）９１０：其它试剂均为分析纯。２处方与制备工艺２１处方－克霉唑１ｇ替硝唑６洗必豢８、酸庆大霉６、ｇ硫索１８万单位、的松１达克罗宁３２冰片１２、聚乙２强ｇ．．ｇ烯醇（５８１２、０ —８）１ｇ海藻酸钠ｄ瞻甘油６ｌ嘶、乙醇２０、４ｍｌ纯化水ＢＤ组成。Ｏｍｌ
关捷词口腔药膜口腔溃疡
临床应用
３２３硫酸庆大霉索．．取本品适量（约相当于庆大霉素４ｎｇ，０１）搅碎，水２，加ｍ１振摇，溶解，过滤，取滤液加０１｛．，
口腔溃疡作为临床一种常见病、多发病，有病程长，具易复发的特点，一般为混合感染所致。我们研制了以克霉唑等
疡患者７６例其中男性４，女性２８倒８例，年龄１～６ｄ８岁。
复发性溃疡７例，刨伤性口炎３倒，３１十溃疡的患者５例，２２个者１８例，３个者６倒，本组没有选择４溃疡面以上的个病例，所有病例发病时间均在２ｄ～ｄ。在治疗前两周内没有采取任何治疗措施。将上述患者随机分成两组，实验组采用自制口腔药膜局部贴敷，全身不用任何药物；对照组采用口

羧甲基壳聚糖口腔膜剂的制备及质量控制

羧甲基壳聚糖口腔膜剂的制备及质量控制目的研究羧甲基壳聚糖口腔膜剂的制备和含量测定。

方法采用壳聚糖和羧甲基壳聚糖为成膜材料，对主药成分进行定性分析，采用紫外分光光度法对奥硝唑进行定量分析。

结果制备的膜剂成膜好，用紫外分光光度法能很好地测定奥硝唑含量。

结论该膜制备工艺简单，含量测定快速、简便，质量易控制。

标签：羧甲基壳聚糖口腔膜剂；制备；质量控制羧甲基壳聚糖（carboxymethyl chitosan，CMC）是在壳聚糖分子链上引入羧甲基而成的水溶性衍生物，不仅具有较强的抗菌、止血等生物活性，还具有良好的成膜性[1]。

由于口腔疾病的局限性，再加上局部用药可使药物直达”病灶”，给药剂量小、全身副作用小以及局部药物浓度高等优点，所以近年来将药物制成局部应用的制剂的研究也越来越多。

目前口腔膜剂的成膜材料主要分为三类[2]：①天然的高分子化合物，如明胶、白芨胶、淀粉等。

但此类成膜性能差，经常与其他成膜材料合用，容易滋生细菌，所以应用此类成膜材料需添加防腐剂。

②半合成的高分子化合物，如羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素等。

其特点是毒性小、粘度大、溶于水。

③合成的高分子多聚物，如聚乙烯醇和卡波姆。

以上成膜材料均具有固有的结构缺点。

笔者以羧甲基壳聚糖为成膜材料，以奥硝唑为主药制备膜剂，并对其质量控制进行了研究。

本文的膜剂选用羧甲基壳聚糖和壳聚糖为成膜材料，两者均为天然高分子聚合物，广泛存在于蟹、虾壳中，在自然界中有巨大的储备量，且羧甲基壳聚糖对与口腔疾病密切相关的多数厌氧菌均有一定抑制作用[3]。

此外，通过改变羧甲基壳聚糖与壳聚糖的比例，可以制成不同降解时间的膜剂[4]，以满足临床需求。

现报道如下：1资料与方法1.1一般资料1.1.1仪器UV-240紫外分光光度仪，日本岛津；电子分析天平，上海光学仪器厂。

1.1.2试药奥硝唑对照品（购自中国食品药品检定研究院）；甘油及冰醋酸（均购自莱阳经济技术开发区精细化工厂），羧甲基壳聚糖及壳聚糖（购自青岛海生生物工程有限公司）。

柿霜吡哌酸粉双层缓释口腔贴膜的制备及评价

柿霜吡哌酸粉双层缓释口腔贴膜的制备及评价目的制备柿霜吡哌酸（PPA）粉双层缓释口腔贴膜，并对其进行质量评价。

方法评价贴膜的膜外观、体外黏附力、溶解时间和口腔黏附时间，测定贴膜中PPA含量及贴膜的体外释放度，评价其体外释药行为。

结果口腔贴膜的体外黏附力为137 g/cm2，溶解时间为22.74 min，口腔黏附时间为23.59 min。

含量测定结果显示，PPA量在0.18～0.54 mg/mL之间有良好的线性关系（r=0.9965），回收率为100.54%，RSD=0.78%（n=6）。

体外释药行为符合一级动力学方程。

结论柿霜PPA粉双层缓释口腔贴膜处方及制备工艺合理可行，质量符合要求。

[Abstract] Objective To prepare and evaluate persimmon icing and PPA Bilayer Sustained Release Oral Films. Methods The formulation of Bilayer Sustained Release Oral Films of film appearance，adhesion，dissolution time and the oral cavity retention time were evaluated. The methods to determine the in vitro release rate of the oral films and to evaluate its release behavior in vitro were investigated. Results The average adhesion was 137 g/cm2，the mean dissolution time was 22.74 min，the oral cavity retention time was 23.59 min. The linear range of PPA were 0.18-0.54 mg/mL （r=0.9965）. The average recovery rate was 100.54%，RSD=0.78%（n=6）. In-vitro release was fitted to first-order kinetic equation. Conclusion The preparation technique of persimmon icing and PPA Bilayer Sustained Release Oral Films is reasonable and practicable. Quality of the films can meet the requirement.[Key words] Dried persimmon icing；Pipemidic acid；Oral films；In vitro release；Evaluation鼻咽癌、喉癌等头颈部恶性肿瘤在接受放疗和化疗过程中常出现口腔黏膜糜烂和溃疡，给患者造成痛苦，甚至影响治疗。

口腔膜剂的研发与评价-最新资料

口腔膜剂的研发与评价[] Oral film is a new type of oral preparation. Due to portability， simple preparation process and good clinical compliance， oral films have become the focus of novel drug delivery system in recent years. Meanwhile， oral films have been gradually used in the development of Chinese medicine preparations. According to the application and approval situation of different types of oral films both at home and abroad in recent years， their research and development status was analyzed， including the basic concept， formulation， manufacturing process and quality control， as well as related progress and development prospects of oral films applied in traditional Chinese medicine. Some suggestions on the technical evaluation of oral films were put forward by considering specific requirements from regulatory agencies. This paper could provide some references for the development and evaluation of oral films. Due to the complexity of the drug substances and the particularity of the drug product， the development and application of oral films in traditional Chinese medicine are still faced with opportunity and challenges.口服制└药方便，生产成本低，是大多数人的首选用药途径，其中固体口服制剂主要以片剂和胶囊为主。

口腔速溶膜剂的制备研究

口腔速溶膜剂的制备研究口腔速溶膜剂（oral fast dissolving films，OFDF）是一种近年来在国外日益广泛应用的口服固体速释新剂型，表现出的许多优点引起广泛的关注，许多制药公司都将快速溶解技术作为一个研究重点。

本文主要介绍口腔速溶膜的特点及优势、缺点、处方组成、制备方法、包装、质量评价、开发及应用现状。

由于口腔速溶膜剂独特的剂型优势，具有良好的应用前景，它作为一种可以替代口腔崩解片的新剂型，许多大公司对此产生浓厚的兴趣，将某些药物进行剂型转换来延长专利期是目前研究的热点。

标签：口腔速溶膜剂处方组成制备方法包装质量评价开发及应用现状膜剂（films）是一种将药物溶解或均匀分散于成膜材料中或包裹于成膜材料隔室内，加工成型的单层、多层（复合层）、夹心层的膜剂，从应用部位可分为口腔膜、眼用膜、鼻腔用膜、宫颈及阴道用膜、植入膜剂和经皮给药型膜剂（用作皮肤和黏膜创伤、烧伤或炎症表面的覆盖）等。

口腔黏膜给药系统分类口腔黏膜给药系统一般可分为：（1）舌下黏膜制剂，药物通过舌下黏膜进入体循环；（2）口腔颊黏膜制剂，药物通过颊黏膜进入体循环；（3）局部使用制剂，药物达到黏膜、牙组织、牙周袋起局部治疗作用。

由于舌下黏膜较口腔颊黏膜通透性好，吸收迅速，故舌下给药制剂大多为一些迅速起效的制剂，而颊部黏膜更适于缓、控释药物的设计[1]。

本文主要探讨口腔速溶膜剂。

一、口腔速溶膜剂的特点及优势无需饮水，使用方便。

一般产品被设计成一张邮票的尺寸，在舌头上可以快速溶解，并随正常吞咽动作咽下；快速给药，迅速起效；与鼻腔黏膜途径相比，口腔黏膜途径不易造成黏膜损害，其修复功能强；口腔黏膜给药可以根据组织通透情况进行局部调整，便于紧急清除；药物在成膜材料中分布均匀，含量准确，稳定性和强度较好。

二、口腔速溶膜剂的缺点口腔可吸收黏膜的空间有限，一般口腔膜剂体积较小，其载药量不大（一般30～60mg），只能选择一些高活性的药物；需要对主药进行掩味，药物的味觉刺激影响该途径的依从性；不自主的唾液分泌以及吞咽影响口腔黏膜途径的效能；不是所有的物质都能通过口腔黏膜，其吸收受脂溶性、解离度、分子质量等的影响；在一定条件下需要使用吸收促进剂；在成膜过程中材料加热或者溶剂蒸发易出现发泡现象，在切割过程中易产生脱落现象，在裁剪过程中易出现破裂现象；膜剂薄、轻、小，易吸潮，因而对包装的要求较高，既要使用方便，又应能保证药品的质量，而国内目前的包装形式使用不便、不美观。

复方替硝唑口腔膜的研制及临床应用

复方替硝唑口腔膜的研制及临床应用赵吉诺1 赵吉思2（1黑龙江中医药大学附属第一医院药剂科 150040; 2哈尔滨市医科大学第二医院药学部 150086)【中图分类号】R969【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）32-0184-02牙周炎及牙周囊肿为口腔科常见病，多发病。

细菌作为致病原因已得到确认，抗菌疗法已是最为有效的疗法[1]，但在治疗中口服给药有用药剂量大，局部浓度低，副作用大的缺点，而且治疗时间长。

因此，我们将抗厌氧菌的首选药物替硝唑与诺酮抗菌药环丙沙星联合应用[2]，以高分子材料为载体，制成复方替硝唑口腔膜，局部应用。

收到了很好的效果。

1 复方替硝唑口腔膜的研制1.1 仪器与药品 WFE800-D3型紫外可见光光度计，PUS-2型酸度计，TG328B电光分析天平，HHS型恒温水浴锅，替硝唑（昆仑制药总厂生产）。

环丙沙星（广东制药总厂生产），冰片（江苏制药总厂生产）。

1.2 技术措施1.2.1 制备处方为替硝唑1.0g，环丙沙星0.5g，冰片0.05g，VE0.1g，PVA5.0g，甘油1.2g，蒸馏水加至50ml。

切成1000片。

将PVA浸泡过夜，次日加热成胶浆备用。

将冰片溶于少量乙醇中，与甘油、VE加入上述胶浆。

将替硝唑与环丙沙星按递加法加入混合胶浆，研磨至细腻均匀，除泡，以流延法辅成薄片，自然干燥，切成1cm×1cm的药膜，紫外线下灭菌，封口。

没骗含替硝唑1mg，环丙沙星0.5mg。

1.2.2 质量控制1.2.2.1 性状淡黄色均质薄片。

1.2.2.2 鉴别替硝唑：取本品适量，加水微热使溶解，加入二甲基苯胺的甲醇溶液（1→10ml）1ml显黄绿色[3]。

环丙沙星：取本品适量，加水适量使溶解，加碘化钾试液及生成橘红色沉淀[3]。

1.2.2.3 重量差异限度检查符合中国药典2000年版膜剂项重量差异限度检查要求。

1.2.2.4 微生物限度检查符合口服制剂不得检出致病菌的要求。

中药膜剂的研究及在口腔临床的应用.doc

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 中药膜剂的研究及在口腔临床的应用.doc 中药膜剂的研究及在口腔临床的应用膜剂（films，membrenes）系指药物与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂[1]。

中药膜剂包括天然或合成高分子成膜材料构成的膜状载体及中药活性成分[2]。

《中国药典》1990 年版已有膜剂收藏，可适用于口含、舌下或炎症表面及腔道等各种途径和方法给药，以发挥局部或全身作用。

根据口腔环境微生物感染的特点，利用膜剂特点，近些年开发出口腔用各种中药膜剂[3]。

本文就其研究概况及临床应用作一综述。

1 中药膜剂的优点无粉末飞扬，成膜材料用量小，含量精准，稳定性好，不经过胃肠道和肝脏的首过作用，靶向给药，生物利用度高，起效迅速，携带方便等[1]。

2 膜剂制备的处方及工艺流程方法主要包括：主药、成膜材料、增塑剂、着色剂、表面活性剂、填充剂、脱膜剂等。

膜剂制备工艺流程方法主要是流延法和热溶挤出法，还有吹塑法、延压法等。

3 成膜材料的选择[4] 成膜材料是膜剂中药物的载体，应具备的质量要求[1]：1 无毒性，无刺激性，不干扰机体的防御和免疫机能。

1 / 6吸收后对机体的生理机能无影响。

2 性质稳定，无不良的嗅味，不降低药物的活性。

3 成膜与脱膜性能优良。

4 迅速溶解于水或能在用药部位被缓慢地降解、吸收。

5 来源丰富，价格便宜。

膜剂的成膜材料较多，但其成膜性、柔软性、粘附性等各不相同[5]膜剂载体用的成膜材料，可分为两大类：合成高分子成膜材料、天然高分子聚合物成膜材料。

3.1 合成高分子成膜材料分类标准是根据其聚合物单体分子结构。

聚乙烯醇（PVA）是由聚醋酸乙烯酯经碱催化醇解而得的，易成膜，其膜的机械性能优良，膜的拉伸强度随聚合度、醇解度升高而增强。