注射剂质量风险管理

注射剂质量风险管理

1无菌保证风险与质量风险控制点

无菌保证的风险主要来自于以下，即：

●产品灭菌前微生物污染水平

●灭菌工艺的可靠性

●容器密封完整性

●无菌保证管理体系

（1）产品灭菌前微生物污染水平

产品灭菌前通常都存在一定程度的微生物污染。微生物污染主要受以下因素影响：

①原材料和包装材料中的微生物——风险在于其可能进入产品。

质量风险控制方法：

●制定原辅料采购标准，规定微生物限度。通常应不超过100CFU/g，并不

得检出致病菌。

●进行供应商的确认时应重点关注供应商的生产过程对微生物污染、细菌

内毒素污染、产品混淆和交叉污染风险的控制措施。

●对供应商及其供应的原料进行年度质量回顾分析，以评估其质量状况。

对有质量不良趋势的供应商应采取针对性的措施，如增加现场检查的频

率，更严格的抽样方案。

●严格管理仓储条件，确保原料储存过程中质量受控。如干燥、防虫、防

鼠等。包装材料如玻璃瓶应定点采购，其包装应能防止昆虫进入，储存

过程防止受潮长霉。

②生产环境

注射剂的生产从原料称量开始直至完成密封，都分别在相应的洁净区进行。生产过程各步骤都可能存在药物直接暴露于环境的环节，存在来自于生产环境中的微生物污染的风险。为控制上述风险，采用A、B、C、D四个等级的洁净区标准，分别对应注射剂的各生产工序。如能证明在动态下生产区的洁净度能符合上述标准，则来自环境的微生物污染风险是较低的。

质量风险控制方法：

●洁净区应配置设计良好并经过验证、定期再验证且良好维护的空调净化

系统。洁净区新风和人员数量的关系，应至少达到GB50457-2008《医药

工业洁净厂房设计规X》规定的标准。

●空调净化系统应保证持续稳定地运行。

●空调净化系统停机超出规定时间后，应重新进行洁净区的验证。

●精心设计、实施动态环境监控方案，保证监控数据能反映洁净区的实际

情况。

●对环境监控结果进行环境质量统计分析。

●根据环境质量统计结果制定、修订环境监控警戒标准和纠偏标准，确保

能及时发现、纠正环境恶化的趋势。

●养成良好的个人卫生习惯和意识，即环境监控取样时段与非取样时段的

行为一致。

●制定SOP明确规定发生诸如停电、空调净化系统故障、环境超标等偏差

应对措施。

③生产设备

注射剂通常采用固定的设备，安装了生产及在线清洗、消毒等多种工艺管道。因此设备存在残留物或微生物的可能，对产品有潜在风险。

质量风险控制方法：

●设备在线清洁和在线灭菌的方法应足够详细，应包含所有影响清洁效果

的参数，如水温、清洁剂浓度、流速、时间、阀门的开闭次序和时间、

蒸汽温度、压力等的书面规定，以确保清洁效果的重现性。

●清洁与灭菌方法，包括清洁、灭菌后最长存放时间应经过验证。

●认真执行、记录清洁和灭菌过程，发生偏差应及时调查、纠正。

●应制定、执行可靠的设备状态管理措施，保证设备的状态受控。

●最好采用经验证的计算机化系统，自动执行、记录清洁和灭菌程序，设

备状态管理由计算机完成。

●与药品接触的公用介质（如压缩空气、惰性气体等），将对产品质量产生

直接影响，因此需要对公用介质的质量进行严格控制，要求其质量等级

应满足ISO8573.1（GB/T13277-91）的要求，即露点≤-40℃，尘粒数≤

0.1mg/m3（药品生产企业可按A级空气标准评定），含油量≤0.01 mg/m3。

④人员与生产操作

人员及其活动被视为最大的污染源。一方面通过人员对环境的污染间接影响产品带菌量，另一方面，某些生产操作中，人员与物料或药液有可能相互接触，从而直接污染产品。生产设备的状况、尤其是对降低药液带菌量有显著作用的过滤器、清洗输液瓶和胶塞的设备、灭菌设备等状态和性能，都对产品灭菌前微生物污染水平产生影响。

质量风险控制方法：

●生产操作人员应掌握微生物的基本知识，养成良好的卫生习惯。

●应配备质地良好的个人防护服装。所有进入洁净室的人员需经过更衣程

序培训，制定合理的工作服管理制度。

●工艺及生产操作设计应能尽量降低人员和生产操作导致污染的风险。

●选用质量可靠的药液终端过滤器，配合使用适当的预过滤器，以截留药

液中的微生物。终端过滤器使用后须经完整性测试，使用周期经过验证。

●灭菌前各工序的最长时限应经过验证。

●生产设备或生产过程发生偏差后应分批，并增补产品灭菌前微生物污染

水平样品，为质量评价提供依据。

●包装材料的清洗设备，如洗瓶机应经清洗效果和微生物残留验证。设置

设备关键参数监控和报警装置。

⑤微生物在产品中的增殖

活微生物在适宜的条件下能迅速繁殖而使产品带菌量急剧增加。充足的水分是必要条件，不同的微生物适宜的繁殖温度跨度很大。药液的性质，如有无抑菌性、pH等也能显著影响微生物繁殖速度。通常可将原料和水混合作为生产的起始时间。一般分为配制时间，从配制结束到灌装结束的时间，从灌装开始到最后一瓶产品灭菌的时间等。在配制罐或灌装前的储罐中的药液的微生物和内毒素污染可视为均匀的，但经过灌装后，就有可能存在污染不均匀的情况。

质量风险控制方法：

●根据经验和验证制定各步骤的时限。对每一种产品都应进行微生物繁殖

验证。通过在产品中接入有代表性的菌株并在生产工艺温度下培养，可

直观地获得微生物数量和时间的关系曲线。

●生产过程中严格执行各步骤时限。发生偏差后应分批、取样。

●对以上各风险因素和风险控制方法效果的评价，可通过对一定周期内产

品灭菌前微生物污染水平检验结果进行统计分析而进行，如果超过95%

的样品为低污染水平（如药液不超过10CFU/100ml），则说明生产过程整

体上微生物污染风险控制措施是有效的。

⑥微生物耐热性检查

从灭菌原理可知，产品无菌保证水平不仅与灭菌前产品中的污染数量有关，也与污染菌的耐热参数相关。耐热参数（D值）的测定是非常繁琐且费时的工作，仅在灭菌工艺验证的微生物挑战试验中进行，很难用在日常质量控制。由于日常生产中产品污染的微生物绝大多数是不耐热的，因此可以通过简便可行的耐热性检查作为日常监控手段。

耐热性检查的步骤如下（应遵循无菌操作的要求）。

●将100ml灭菌前的产品经0.45µm滤膜过滤。

●滤膜浸没于装有产品的试管中，将试管置于沸水浴中，保持15分钟，迅

速冷却。

●试管中加入一定量的液体培养基，于30℃~35℃培养7天。

●如无生长，则通过。如有生长，则说明可能存在耐热菌，需做进一步确

认，如：测定D值或验证用生物指示剂做耐热性比较，以确定产品是否

达到无菌保证水平。

（2）灭菌工艺的可靠性

灭菌工艺的目的是使具有一定微生物污染水平的产品，经灭菌后达到残存微生物概率不超过百万分之一的水平。灭菌工艺的可靠性通过以下四个环节保证。

①灭菌设备的适用性

灭菌设备的适用性是指灭菌设备执行灭菌工艺的能力，即灭菌设备对灭菌工艺各参数的控制准确度和精确度能否使任意位置的产品的实际F0值符合灭菌工艺规定的F0值X围。例如：某500ml规格的氯化钠注射液的灭菌工艺为121℃±1℃，F0值为12~20分钟，通过执行特定的灭菌程序，灭菌设备如能保证一定的装载方式下腔室内任意位置的产品实际达到的F0值在12~20分钟内，就说明