6第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药
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中除苯胺类外，大都也具有抗炎
作用。其作用机制被认为是抑制
前列腺素的生物合为： 1、水杨酸类:1875年发现水杨酸解热与抗风湿
作用，1898年找到乙酰水杨酸（阿斯匹林） 2、苯胺类:1886年发现乙酰苯胺的解热作用 3、吡唑酮类:1884年发现安替比林的解热作用
3、药物合成：
Aspirin的制备是从Salicylic Acid为原料， 在硫酸催化下经醋酐乙酰化制得。
4、合成中可能存在的问题
（1）Aspirin的合成中可能含有乙酰水杨酸酐副 产物生成，可引起过敏反应。其含量不超过 0.003％(W／W)时则无影响。
（2）原料Salicylic Acid中可能带入脱羧产物苯酚及 水杨酸苯酯。在反应过程中可能生成不溶于碳酸钠 的乙酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酰苯酯，药典 规定应检查碳酸钠中不溶物。反应如下：
物理性质： 本品位白色结晶性粉末，有异臭，无味。不溶 于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿及丙酮，易溶 于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。 mp.74.5~77.5℃
2、吸收代谢
n 口服吸收快，1-2h 达血药浓度峰值，生 物利用度＞80%，99%与血浆蛋白结合， 90%代谢物经尿液排泄，t1/2==2h。代谢 迅速，发生在异丁基上，首先氧化为醇， 继而氧化为酸，代谢物都失活。无论是 服用布洛芬的何种异构体，主要代谢产 物为S（+）构型，而R（-）构型在体内 可转化为S（+）构型。体内两种异构体 的活性相等。
放置后渐变黄色。
b) 本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸 反应，呈紫色；与亚硝酸钠和盐酸反应呈绿 色，放置后渐变黄色。
2、体内代谢：
Indomethacin口服吸收迅速，2～3小时 血药浓度达峰值，由于Indomethacin为 酸性物质(pKa=4．5)，它与血浆蛋白高 度结合(97％)。 Indomethacin代谢失 活，大约50％被代谢为去甲基衍生物， lO％与葡萄糖醛酸结合。
代谢途径如下：
3、保泰松的构效关系：
1 4
2 3
3、保泰松的构效关系：
n ① 3，5-吡唑烷二酮类的抗炎作用与具有解离的 质子有关，3，5-吡唑烷二酮类的烯醇化可以提 供质子，所以如果在3，5-吡唑烷二酮的4位上有 H，活性增加，甲基取代H则完全破坏其活性。
n ② 如果将4位上的正丁基由丙基、烯丙基取代也 有抗炎作用，γ-羟基正丁基无活性，γ-酮基正丁 基活性增加。
按结构类型分为：
吡唑酮类 邻氨基苯甲酸类、 吲哚乙酸类 芳基烷酸类 1，2-苯并噻嗪类
二、药物分类举例
（一）吡唑酮类：羟布宗为例
1、理化性质：
物理性质
本品为白色结晶性粉末；无臭，味苦， 几乎不溶于水，易溶于乙醇、丙酮，能 溶于氯仿、乙醚，易溶于氢氧化钠和碳 酸钠溶液中。mp．96℃。
化学性质
n
羟布宗与冰醋酸及盐酸共热，水解成4-羟基氢
化偶氮苯，随即重排成为2，4-二氨基联苯酚和对-
羟基邻氨基苯胺。它们都能与亚硝酸钠试液作用生
成黄色重氮盐，再与β-萘酚偶合生成橙色沉淀。
2、保泰松的体内代谢：
在肝微粒体酶作用下缓慢代谢成 Oxyphenbutazone，并以O-葡萄糖醛酸结合，
形式排泄。肝微粒体能将正丁基的-位氧化，产 生另一个重要的代谢物-羟基保泰松，其后又被 代谢为-ketophenylbutazone和P，，-二羟基 保泰松。Phenylbutazone和-羟基保泰松也可 以与葡萄糖醛酸在其4位形成C-葡萄糖苷酸。
P202
1、理化性质：
（1）物理性质： 白色结晶或结晶性粉末；无臭、味微苦，热水、 乙醇中易溶，丙酮中溶解，水中略溶（有书称 微溶）。Mp.168—172℃（有书称168— 171℃），pKa = 9.51。
（2）化学性质：
空气中稳定，水溶液中的稳定性与pH有 关，水溶液pH=6时最稳定，25℃时其 t1/2=21.8年，酸、碱条件下稳定性较 差。（P187）水解时脱掉乙酰基成为对 氨基酚，对氨基酚的氨基可以发生重氮 化反应和偶合反应，生成红色偶氮化合 物沉淀。扑热息痛的水溶液与Fe3+反应 成蓝紫色,其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应 后，再与碱性β—奈酚反应成红色。
（三）吲哚乙酸类：
吲哚美辛为例
化学名为2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基1H-吲哚-3-乙酸(1-(4-Chlorobenzoyl)-5methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acetic acid)。
1、理化性质：
（1）物理性质： 本品为类白色或微黄色结晶性粉末；几 乎无臭，无味；溶于丙酮，略溶于乙醚， 乙醇，氯仿及甲醇，微溶于苯，极微溶 于甲苯，几乎不溶于水，可溶于氢氧化 钠溶液。mp．158～162℃ 。
3、 Indomethacin药物合成：
对甲氧基苯胺经重氮化，还原得对甲氧基苯肼， 再与乙醛缩合得乙醛缩对甲氧基苯肼。以对氯苯 甲酰氯酰化，再经水解得N-对氯苯甲酰对甲氧 基苯肼，与乙酰丙酸环合得本品。合成路线如下：
（四）芳基烷酸类：
布洛芬为例
布洛芬(Ibuprofen)：
1、理化性质：
二、解热镇痛药举例
（一）水杨酸类举例 —— 阿司匹林:
化学名为2-(乙酰氧基)苯甲酸 [ 2一(Acetyloxy)benzoic acid ]。 又名：乙酰水杨酸。
P198
1、理化性质：
（1）物理性质： 本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭或微带醋
酸臭，味微酸，遇湿气即缓慢水解。水溶液呈 酸性反应，pKa=3.49，在乙醇中溶解，在氯 仿或乙醚中溶解，在水或无水乙醚中微溶，在 氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分 解。mp．135~140℃。
n COX-2抑制剂可选择性抑制COX-2，不抑制COX-1，可 避免非甾类抗炎药的肠道刺激。
一、非甾体抗炎药分类
炎症介质目前认为有6大类： ① 组胺、5-羟色胺等生物胺类； ② 激肽和炎症蛋白酶类； ③ 20余种个别的血浆蛋白的补体系统； ④脂前质列介腺质素；、前列环素、血栓素A2及白三烯类等类 ⑤ 溶酶体酶； ⑥ 淋巴因子。
2、体内代谢：
口服吸收迅速 体内t1/2为 75—180 min，吸收 后可分布全 身，血浆蛋 白结合率 25—50%， 主要由尿中 排泄。
3、药物合成：
本品合成为对硝基苯酚经还原得对氨基酚，再 经
醋酸酰化后即得本品。
第二节 非甾体抗炎药
n 非甾类抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drug，NSAID）：抑制 环氧合酶的活性，减少体内从花生四烯 酸合成前列腺素和血栓素前体的一大类 具有不同化学结构的药物。这些药物都 具有解热、镇痛和抗炎的作用。其抗炎 作用的机制与甾类抗炎药如可的松不同。 广义的非甾类抗炎药也包括解热镇痛药、 抗痛风药。
（2）化学性质：
a) Aspirin水解生成Salicylic Acid较易氧化，在空 气中可逐渐变为淡黄、红棕甚至深棕色。水溶液 变化更快。其原因是由于分子中酚羟基被氧化成 醌型有色物质。碱、光线、升高温度及微量铜、 铁等离子可促进反应进行。反应如下：
b) Aspirin的水溶液加热放冷后，与三氯化铁溶 液反应，呈紫堇色。（实际是水杨酸的反应）
③ α-甲基乙酸侧链以S-（+）-构型的消炎作用较强， 因为这种异构体抑制前列腺素合成酶的作用最强。
④乙酸基α-位若以较大的烷基取代则抗炎作用减弱。 常引入甲基、乙基。 ：
（五）1，2-苯并噻嗪类：
吡罗昔康为例
Piroxicam
1、理化性质： 本品为类白色或微黄绿色的结晶粉末；无臭， 无味。在氯仿中易溶，丙酮中略溶，乙醇或乙 醚中微溶，水中几乎不溶；在酸中溶解，碱中 略溶。mp．198~202℃。其氯仿溶液与三氯
COX-2抑制剂（COX-2 inhibitors）：
n 环氧酶存在两种异构体，基础性的COX-1和诱导性的 COX-2。COX-1和COX-2是一种结合在细胞膜上的血红 糖蛋白。它们都能将花生四烯酸氧化成PGG2，并转化 为PGH2，但在其它方面二者有较多区别。COX-1和 COX-2属于不同的基因表达。COX-1在正常静态条件下 就存在与胃肠道、肾脏和血栓烷A2合成的促进，有保护 胃肠道粘膜、调节肾脏血流和促进血小板聚集等内环境 稳定作用。COX-2在正常组织细胞内的活性极低，只有 受到外来刺激时，才在某些细胞因子、有丝分裂物质和 内毒素等的诱导下，在巨嗜细胞、滑膜细胞、内皮细胞 和其它某些细胞中大量产生。COX-2通过对PG合成的促 进作用，介导疼痛、炎症和发热等反应。
药物化学
Medicinal Chemistry
第七 章 解热镇痛药和非甾体抗炎药
本章所讨论的解热镇痛药物大多数都是可 用于治疗风湿及风湿性关节炎的抗炎药物 少数药物只有解热镇痛作用，而无抗炎作 用。
第一节
解热镇痛药
n 解热镇痛药（antipyretic analgesics）：临床上主要用于 降低发热和镇痛的一些药物，其
n ③ N1位上的苯基对位有羟基（成为羟基保泰 松），活性增加，-CH3、-CL、-NH2也有活性。
n ④ 用吡咯、异恶唑患替代吡唑环有活性，环戊烷、 环戊烯烷替代无活性。
（二）邻氨基苯甲酸类：
甲芬那酸为例
甲芬那酸：
化学名为N-[(2，3-二甲基苯基)氨基]-苯甲酸 (2-[(2，3-Dimethylphenyl)amino]benzoic acid。
5、构效关系
n a、 水杨酸阴离子（即阿司匹林的羧基解 离）是活性的必要结构，如果酸性降低， 虽保持其镇痛作用，但抗炎活性减少。
n b、 羧基置换成酚羟基可以影响疗效和毒 性。（应该是降低的）
c、羧基与羟基如果由邻位移到间位或对 位，可使活性消失。
（二）苯胺类举例——对乙酰氨基酚
H N
HO
O
化学名为N-(4-羟基苯基)乙酰胺(N-(4-Hydr。 xyphenyl)acetamide)。商品名：扑热息痛.
3、构效关系
n ① 位阻作用使苯环与邻氨基苯甲酸不能 共平面，可能更适合于抗炎受体。
n ② 邻氨基苯甲酸中的氮原子如果以其电 子 等 排 体 O、S、CH2、SO2、NCH3、 COCH3置换，则活性降低。
n ③ 如果将氨基移到苯环羧基的对位或间 位，因为与水杨酸结构的相似形降低而 导致活性消失。
Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后，与稀硫酸 反应，析出白色沉淀，并发出醋酸臭气。
2、体内吸收代谢：
n Aspirin为弱酸性药物，在胃及小肠上部易于吸收。给药 1h后约有70%被吸收。且很快被红细胞中的酯酶水解， Aspirin水解脱去乙酰基成为水杨酸后，可与甘氨酸或葡 萄糖醛酸结合排出体外，有两种结合方式，一是与酚羟基 结合，一是与羧基上的羟基结合。一小部分水杨酸还可以 在苯环上氧化，成为2,5--二羟基苯甲酸、2,3—二羟基苯 甲酸、2,3,5—三羟基苯甲酸。
3、芳基丙酸类镇痛抗炎药的构效关系：
1
4 2
3
3、芳基丙酸类镇痛抗炎药的构效关系：
① 另一个疏水性取代基 Ar对于产生抗炎作用较为重 要。Ar一般处于α-甲基乙酸基的对位，可以是烷 基、芳环、杂环、环己基、烯丙氧基、脂环等。
② 芳环上取代基X以间位的F、CL等吸电子取代，抗 炎效果较好。间位取代基的存在可能有利于另一 个疏水性取代基Ar处于与苯环非共平面的位置。
（2）化学性质：
a) Indomethacin在室温下空气中稳定，但 对光敏感。水溶液在pH2～8时较稳定。可 被强酸或强碱水解，生成对氯苯甲酸和5-甲 氧基。2-甲基吲哚-3-乙酸，后者脱羧生成5甲氧基-2，3-二甲基吲哚，这些都可以被氧 化成有色物质。 本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反 应，呈紫色；与亚硝酸钠和盐酸反应呈绿色，
1、理化性质：
（1）物理性质：
本品为白色或类白色结晶性粉末，味微苦， 无臭。在乙醚中略溶，在乙醇及氯仿微 溶在水中不溶。mp．230~231℃。其 氯仿溶液紫外灯下有强烈绿色荧光；
（2）化学性质：
本品的硫酸溶液，与重铬酸钾反应，显 深蓝色，随即变为棕绿色。
2、体内吸收代谢：
Meclofenamic Acid的代谢主要发生在3’-甲 基上和葡萄糖醛酸结合。服用量的50％~55% 从尿中排泄，其中包括6％的原药、25％的 3’羟甲基物(主要为葡萄糖醛酸结合物)和20％的 二羧酸物(30％为葡萄糖醛酸结合物)，这些代 谢产物基本都无活性。
作用。其作用机制被认为是抑制
前列腺素的生物合为： 1、水杨酸类:1875年发现水杨酸解热与抗风湿
作用，1898年找到乙酰水杨酸（阿斯匹林） 2、苯胺类:1886年发现乙酰苯胺的解热作用 3、吡唑酮类:1884年发现安替比林的解热作用
3、药物合成：
Aspirin的制备是从Salicylic Acid为原料， 在硫酸催化下经醋酐乙酰化制得。
4、合成中可能存在的问题
（1）Aspirin的合成中可能含有乙酰水杨酸酐副 产物生成，可引起过敏反应。其含量不超过 0.003％(W／W)时则无影响。
（2）原料Salicylic Acid中可能带入脱羧产物苯酚及 水杨酸苯酯。在反应过程中可能生成不溶于碳酸钠 的乙酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酰苯酯，药典 规定应检查碳酸钠中不溶物。反应如下：
物理性质： 本品位白色结晶性粉末，有异臭，无味。不溶 于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿及丙酮，易溶 于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。 mp.74.5~77.5℃
2、吸收代谢
n 口服吸收快，1-2h 达血药浓度峰值，生 物利用度＞80%，99%与血浆蛋白结合， 90%代谢物经尿液排泄，t1/2==2h。代谢 迅速，发生在异丁基上，首先氧化为醇， 继而氧化为酸，代谢物都失活。无论是 服用布洛芬的何种异构体，主要代谢产 物为S（+）构型，而R（-）构型在体内 可转化为S（+）构型。体内两种异构体 的活性相等。
放置后渐变黄色。
b) 本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸 反应，呈紫色；与亚硝酸钠和盐酸反应呈绿 色，放置后渐变黄色。
2、体内代谢：
Indomethacin口服吸收迅速，2～3小时 血药浓度达峰值，由于Indomethacin为 酸性物质(pKa=4．5)，它与血浆蛋白高 度结合(97％)。 Indomethacin代谢失 活，大约50％被代谢为去甲基衍生物， lO％与葡萄糖醛酸结合。
代谢途径如下：
3、保泰松的构效关系：
1 4
2 3
3、保泰松的构效关系：
n ① 3，5-吡唑烷二酮类的抗炎作用与具有解离的 质子有关，3，5-吡唑烷二酮类的烯醇化可以提 供质子，所以如果在3，5-吡唑烷二酮的4位上有 H，活性增加，甲基取代H则完全破坏其活性。
n ② 如果将4位上的正丁基由丙基、烯丙基取代也 有抗炎作用，γ-羟基正丁基无活性，γ-酮基正丁 基活性增加。
按结构类型分为：
吡唑酮类 邻氨基苯甲酸类、 吲哚乙酸类 芳基烷酸类 1，2-苯并噻嗪类
二、药物分类举例
（一）吡唑酮类：羟布宗为例
1、理化性质：
物理性质
本品为白色结晶性粉末；无臭，味苦， 几乎不溶于水，易溶于乙醇、丙酮，能 溶于氯仿、乙醚，易溶于氢氧化钠和碳 酸钠溶液中。mp．96℃。
化学性质
n
羟布宗与冰醋酸及盐酸共热，水解成4-羟基氢
化偶氮苯，随即重排成为2，4-二氨基联苯酚和对-
羟基邻氨基苯胺。它们都能与亚硝酸钠试液作用生
成黄色重氮盐，再与β-萘酚偶合生成橙色沉淀。
2、保泰松的体内代谢：
在肝微粒体酶作用下缓慢代谢成 Oxyphenbutazone，并以O-葡萄糖醛酸结合，
形式排泄。肝微粒体能将正丁基的-位氧化，产 生另一个重要的代谢物-羟基保泰松，其后又被 代谢为-ketophenylbutazone和P，，-二羟基 保泰松。Phenylbutazone和-羟基保泰松也可 以与葡萄糖醛酸在其4位形成C-葡萄糖苷酸。
P202
1、理化性质：
（1）物理性质： 白色结晶或结晶性粉末；无臭、味微苦，热水、 乙醇中易溶，丙酮中溶解，水中略溶（有书称 微溶）。Mp.168—172℃（有书称168— 171℃），pKa = 9.51。
（2）化学性质：
空气中稳定，水溶液中的稳定性与pH有 关，水溶液pH=6时最稳定，25℃时其 t1/2=21.8年，酸、碱条件下稳定性较 差。（P187）水解时脱掉乙酰基成为对 氨基酚，对氨基酚的氨基可以发生重氮 化反应和偶合反应，生成红色偶氮化合 物沉淀。扑热息痛的水溶液与Fe3+反应 成蓝紫色,其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应 后，再与碱性β—奈酚反应成红色。
（三）吲哚乙酸类：
吲哚美辛为例
化学名为2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基1H-吲哚-3-乙酸(1-(4-Chlorobenzoyl)-5methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acetic acid)。
1、理化性质：
（1）物理性质： 本品为类白色或微黄色结晶性粉末；几 乎无臭，无味；溶于丙酮，略溶于乙醚， 乙醇，氯仿及甲醇，微溶于苯，极微溶 于甲苯，几乎不溶于水，可溶于氢氧化 钠溶液。mp．158～162℃ 。
3、 Indomethacin药物合成：
对甲氧基苯胺经重氮化，还原得对甲氧基苯肼， 再与乙醛缩合得乙醛缩对甲氧基苯肼。以对氯苯 甲酰氯酰化，再经水解得N-对氯苯甲酰对甲氧 基苯肼，与乙酰丙酸环合得本品。合成路线如下：
（四）芳基烷酸类：
布洛芬为例
布洛芬(Ibuprofen)：
1、理化性质：
二、解热镇痛药举例
（一）水杨酸类举例 —— 阿司匹林:
化学名为2-(乙酰氧基)苯甲酸 [ 2一(Acetyloxy)benzoic acid ]。 又名：乙酰水杨酸。
P198
1、理化性质：
（1）物理性质： 本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭或微带醋
酸臭，味微酸，遇湿气即缓慢水解。水溶液呈 酸性反应，pKa=3.49，在乙醇中溶解，在氯 仿或乙醚中溶解，在水或无水乙醚中微溶，在 氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分 解。mp．135~140℃。
n COX-2抑制剂可选择性抑制COX-2，不抑制COX-1，可 避免非甾类抗炎药的肠道刺激。
一、非甾体抗炎药分类
炎症介质目前认为有6大类： ① 组胺、5-羟色胺等生物胺类； ② 激肽和炎症蛋白酶类； ③ 20余种个别的血浆蛋白的补体系统； ④脂前质列介腺质素；、前列环素、血栓素A2及白三烯类等类 ⑤ 溶酶体酶； ⑥ 淋巴因子。
2、体内代谢：
口服吸收迅速 体内t1/2为 75—180 min，吸收 后可分布全 身，血浆蛋 白结合率 25—50%， 主要由尿中 排泄。
3、药物合成：
本品合成为对硝基苯酚经还原得对氨基酚，再 经
醋酸酰化后即得本品。
第二节 非甾体抗炎药
n 非甾类抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drug，NSAID）：抑制 环氧合酶的活性，减少体内从花生四烯 酸合成前列腺素和血栓素前体的一大类 具有不同化学结构的药物。这些药物都 具有解热、镇痛和抗炎的作用。其抗炎 作用的机制与甾类抗炎药如可的松不同。 广义的非甾类抗炎药也包括解热镇痛药、 抗痛风药。
（2）化学性质：
a) Aspirin水解生成Salicylic Acid较易氧化，在空 气中可逐渐变为淡黄、红棕甚至深棕色。水溶液 变化更快。其原因是由于分子中酚羟基被氧化成 醌型有色物质。碱、光线、升高温度及微量铜、 铁等离子可促进反应进行。反应如下：
b) Aspirin的水溶液加热放冷后，与三氯化铁溶 液反应，呈紫堇色。（实际是水杨酸的反应）
③ α-甲基乙酸侧链以S-（+）-构型的消炎作用较强， 因为这种异构体抑制前列腺素合成酶的作用最强。
④乙酸基α-位若以较大的烷基取代则抗炎作用减弱。 常引入甲基、乙基。 ：
（五）1，2-苯并噻嗪类：
吡罗昔康为例
Piroxicam
1、理化性质： 本品为类白色或微黄绿色的结晶粉末；无臭， 无味。在氯仿中易溶，丙酮中略溶，乙醇或乙 醚中微溶，水中几乎不溶；在酸中溶解，碱中 略溶。mp．198~202℃。其氯仿溶液与三氯
COX-2抑制剂（COX-2 inhibitors）：
n 环氧酶存在两种异构体，基础性的COX-1和诱导性的 COX-2。COX-1和COX-2是一种结合在细胞膜上的血红 糖蛋白。它们都能将花生四烯酸氧化成PGG2，并转化 为PGH2，但在其它方面二者有较多区别。COX-1和 COX-2属于不同的基因表达。COX-1在正常静态条件下 就存在与胃肠道、肾脏和血栓烷A2合成的促进，有保护 胃肠道粘膜、调节肾脏血流和促进血小板聚集等内环境 稳定作用。COX-2在正常组织细胞内的活性极低，只有 受到外来刺激时，才在某些细胞因子、有丝分裂物质和 内毒素等的诱导下，在巨嗜细胞、滑膜细胞、内皮细胞 和其它某些细胞中大量产生。COX-2通过对PG合成的促 进作用，介导疼痛、炎症和发热等反应。
药物化学
Medicinal Chemistry
第七 章 解热镇痛药和非甾体抗炎药
本章所讨论的解热镇痛药物大多数都是可 用于治疗风湿及风湿性关节炎的抗炎药物 少数药物只有解热镇痛作用，而无抗炎作 用。
第一节
解热镇痛药
n 解热镇痛药（antipyretic analgesics）：临床上主要用于 降低发热和镇痛的一些药物，其
n ③ N1位上的苯基对位有羟基（成为羟基保泰 松），活性增加，-CH3、-CL、-NH2也有活性。
n ④ 用吡咯、异恶唑患替代吡唑环有活性，环戊烷、 环戊烯烷替代无活性。
（二）邻氨基苯甲酸类：
甲芬那酸为例
甲芬那酸：
化学名为N-[(2，3-二甲基苯基)氨基]-苯甲酸 (2-[(2，3-Dimethylphenyl)amino]benzoic acid。
5、构效关系
n a、 水杨酸阴离子（即阿司匹林的羧基解 离）是活性的必要结构，如果酸性降低， 虽保持其镇痛作用，但抗炎活性减少。
n b、 羧基置换成酚羟基可以影响疗效和毒 性。（应该是降低的）
c、羧基与羟基如果由邻位移到间位或对 位，可使活性消失。
（二）苯胺类举例——对乙酰氨基酚
H N
HO
O
化学名为N-(4-羟基苯基)乙酰胺(N-(4-Hydr。 xyphenyl)acetamide)。商品名：扑热息痛.
3、构效关系
n ① 位阻作用使苯环与邻氨基苯甲酸不能 共平面，可能更适合于抗炎受体。
n ② 邻氨基苯甲酸中的氮原子如果以其电 子 等 排 体 O、S、CH2、SO2、NCH3、 COCH3置换，则活性降低。
n ③ 如果将氨基移到苯环羧基的对位或间 位，因为与水杨酸结构的相似形降低而 导致活性消失。
Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后，与稀硫酸 反应，析出白色沉淀，并发出醋酸臭气。
2、体内吸收代谢：
n Aspirin为弱酸性药物，在胃及小肠上部易于吸收。给药 1h后约有70%被吸收。且很快被红细胞中的酯酶水解， Aspirin水解脱去乙酰基成为水杨酸后，可与甘氨酸或葡 萄糖醛酸结合排出体外，有两种结合方式，一是与酚羟基 结合，一是与羧基上的羟基结合。一小部分水杨酸还可以 在苯环上氧化，成为2,5--二羟基苯甲酸、2,3—二羟基苯 甲酸、2,3,5—三羟基苯甲酸。
3、芳基丙酸类镇痛抗炎药的构效关系：
1
4 2
3
3、芳基丙酸类镇痛抗炎药的构效关系：
① 另一个疏水性取代基 Ar对于产生抗炎作用较为重 要。Ar一般处于α-甲基乙酸基的对位，可以是烷 基、芳环、杂环、环己基、烯丙氧基、脂环等。
② 芳环上取代基X以间位的F、CL等吸电子取代，抗 炎效果较好。间位取代基的存在可能有利于另一 个疏水性取代基Ar处于与苯环非共平面的位置。
（2）化学性质：
a) Indomethacin在室温下空气中稳定，但 对光敏感。水溶液在pH2～8时较稳定。可 被强酸或强碱水解，生成对氯苯甲酸和5-甲 氧基。2-甲基吲哚-3-乙酸，后者脱羧生成5甲氧基-2，3-二甲基吲哚，这些都可以被氧 化成有色物质。 本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反 应，呈紫色；与亚硝酸钠和盐酸反应呈绿色，
1、理化性质：
（1）物理性质：
本品为白色或类白色结晶性粉末，味微苦， 无臭。在乙醚中略溶，在乙醇及氯仿微 溶在水中不溶。mp．230~231℃。其 氯仿溶液紫外灯下有强烈绿色荧光；
（2）化学性质：
本品的硫酸溶液，与重铬酸钾反应，显 深蓝色，随即变为棕绿色。
2、体内吸收代谢：
Meclofenamic Acid的代谢主要发生在3’-甲 基上和葡萄糖醛酸结合。服用量的50％~55% 从尿中排泄，其中包括6％的原药、25％的 3’羟甲基物(主要为葡萄糖醛酸结合物)和20％的 二羧酸物(30％为葡萄糖醛酸结合物)，这些代 谢产物基本都无活性。