PPI在心血管领域中的应用

缺血性事件率可能上升
Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M,et al. N Engl J Med. 2009; 360: 363-75. 有效期至2013年11月 CV-1212-Br-0218
不同PPI与CYP2C19的亲和状况
泮托拉唑与CYP2C19的亲和力最低 （PPI与CYP2C19的亲和力指标－Ki的倒数）
综合评估获益与风险
ACCF/ACG/AHA2008联合专家共识
对于心血管高危患者，口服抗血小板药物能降低缺血事件危 险，但可能增加出血并发症，以胃肠道出血最常见。胃保护 策略包括高危出血风险的患者使用质子泵抑制剂和有溃疡史 的患者根除幽门螺杆菌。心脏科医师、消化科医师和社区医 师应紧密合作，认真评估每一位患者的获益与风险平衡。
Ca2+ 流出 形状改变 颗粒分泌 血小板激活 血小板激活 Ca2+活化 血小板激活 启动血小板聚集 血小板激活
Angiolillo DJ & Ueno M. J Am Coll Cardiol Interv 2011;4:411–414
稳定血小板聚集
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
40
Odd Ratio 1.86
年 发 生 率 （ % ）
主 要 30 不 良 心 20 血 管 事 10 件
0
95%CI 1.62~1.97
95%CI 1.63~2.12
21.2
年 发 生 率 （ % ）
主 要 不 30 良 心 20 血 管 事 10 件
0
Circulation. 2008;118:S_815.
其他：
如 氯吡格雷 普拉格雷 替格瑞洛
可能延缓愈合
抑制血小板聚集，可能抑制 内皮生长因子，影响溃疡的 愈合
Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. Circulation. 2008;118(18):1894-909. 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识. 中华内科杂志 . 2009:48(7):607-11. CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
• CYP2C19可能也是氯吡格雷临床疗效的主要影响因素之一
1. Mega JL, et al. N Engl J Med 2009;360 (4) :354 CV-1212-Br-0218 有效期至 2013年11月 2. Simon T, et al. N Engl J Med 2009;360 (4) :363
69.4±9.2 15.3±1.1 17.4±1.0 13.9±0.9
23.3±2.8 18.8±1.3
2.4±0.1 2.8±0.1
R-奥美拉唑5羟基化
HLM
rCYP2C19
不适用 不适用
没检测 没检测
1.5±0.2 0.91±0.05
16.8±1.9 17.3±1.4
3.1±0.2 8.3±0.8
氯吡格雷不良反应机理
非竞争性抑制ADP受体 血小板聚集 血小板源性生成因子释放 促血管生成因子合成
血管内皮生长因子合成
新生血管形成
其他因素： 如幽门螺旋杆菌感染
胃肠粘膜损伤修复受阻 消化道溃疡加剧、出血
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
J. Am. Coll. Cardiol. 2008;52;1502-1517
8
+91.8%
6 4 2
阿司匹林+PPI
…………………………………… 0 2 4 6 … 8 10
………………… 12 0.7％
1/159
随访（月）
随机分为：CLO组，161人，clo75mg/d；ASA+PPI组，159人，ASA80mg/d+PPI20mg/d；随访12个月
Chan FK, et al. N Engl J Med. 2005 Jan 20;352(3):238-44. CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
1
1
26.2
氯吡格雷 +PPI
氯ห้องสมุดไป่ตู้格雷
氯吡格雷 +PPI
氯吡格雷
既往无心血管事件的患者
既往有心血管事件的患者
国家数据库回顾性队列研究（n=14383）， 随访1年氯吡格雷组9862例，氯吡格雷+PPI组4521例 主要心血管病事件：脑卒中、心肌梗死、心绞痛住院、CABG
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
联合专家共识推荐下列患者加用PPI

胃肠道出血病史的患者 溃疡病史的患者（检查并根治幽门螺杆菌） 双联抗血小板治疗的患者
同时应用华法林等抗凝药物的患者
有一项以上危险因素：
消化不良或有胃食管反流症状 年龄超过60岁 使用皮质激素
Storey RF Curr Pharm Des 2006;12:1255–1259
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
直接作用
西洛他唑 替格瑞洛 坎格雷洛
肠道吸收
前体药物
普拉格雷 氯吡格雷
肠道吸收 无活性代 谢产物 经肝脏CYP 经肝脏CYP 代谢 代谢 酯酶 活性代谢 产物 经肝脏CYP 代谢
质子泵抑制剂在心血管疾 病中的应用
张文斌 浙江大学附属邵逸夫医院
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
抗栓治疗在心血管疾病中有着举足轻重的地位 ——抗凝和抗血小板
双联抗血小板治疗可导致胃肠道粘膜损伤，显著增加胃肠道出血事件
Delaney JA, et al. CMAJ. 2007;177(4):347-51. Meyer UA. Yale J Biol Med. 1996;69(3):203-9. Bhatt DL, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52(18):1502-17. CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
选择有效的方法控制抗血小板药物不良反应
• 掌握适应症——10年心血管病风险6%-10%人群。 • 尽量减少抗血小板药物联合应用时间——对于胃 肠道并发症高危的患者如需要植入冠状动脉支架， 应尽量选择裸金属支架。 • Hp检测——有溃疡病史或溃疡并发症史的患者应 进行，对于阳性患者给予治疗根除。目前推荐的 筛查方法为UBT，检查前需要停用抗生素及铋剂 至少4周，禁食6 h，停用PPI至少7d。
PPI：与氯吡格雷竞争共同代谢途径
CYP2C19酶：氯吡格雷 与PPI的主要共同代谢 途径，PPI可竞争性抑 制CYP2C19活性
ABCB1调控 药物吸收分布
肝脏主要代谢酶：
细胞色素P450 (CYP3A4, CYP2C19)
降低活性氯吡格雷血药 浓度
ADP receptor (P2RY12)
降低血小板聚集抑制率
1. CYP450酶与PPIs
Ki（μM）：表观抑制常数，数值越大对酶的抑制力越低，即亲和力越低
Xue QL ,et al. Drug Metabolism And Disposition,2004 ，32,（8）:821 CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
170例服用小剂量阿司匹林（2002.9-2005.1）发生溃疡出血的患者，随机分为两组： ASA100mg/d+PPI20mg/d，n=86；CLO75mg/d, n=84。随访时间：52周
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006;4:860–865 CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
CYP450酶与氯吡格雷活性
• 影响CYP450酶的因素都会影响氯吡格雷抗血小板的作用
• 通过CYP450酶代谢药物，可使氯吡格雷转化为有活性的 代谢产物的速率减慢，使氯吡格雷的抗血小板作用减弱
• CYP2C19功能缺失的病人比CYP2C19功能正常病人同样服 用氯吡格雷发生心、脑血管不良事件如心肌梗塞、中风 和支架血栓甚至死亡的发生率明显增加
血小板抑制剂的靶点
肝素 磺达肝癸钠 比伐卢定 利伐沙班 阿哌沙班 达比加群 凝血 凝血酶 血栓素 A 2
x
阿司匹林 5HT 胶原 GPVI
5HT ADP ATP P2X 1 致密 小体 ADP ATP ADP 噻氯匹定 氯吡格雷 普拉格雷 活性 代谢产物
x x
x
PAR-4
TPa
5HT 2A P2Y 1
Tab.3. PPI对人CYP2C19的Ki (表观抑制常数) (μM)的数值
标志性反应 微粒体 奥美拉唑 艾索美拉唑 兰索拉唑
泮托拉唑
雷贝拉唑
雷贝拉唑 硫醚
6.2±0.8 S-美芬妥英4，- HLM 羟基化 rCYP2C19 2.4±0.05
8.6±1.0 7.9±0.5
0.45±0.07 0.74±0.09
阿司匹林的不良反应机理
阿司匹林缓慢释放
抑制PGE2合成
粘膜供血 粘液合成 碳酸氢盐合成
在胃粘膜堆积
胃粘膜保护作用 胃粘膜损伤
直接毒性作用
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
氯吡格雷组复发溃疡出血发生率 较阿司匹林+PPI组明显升高
10
氯吡格雷
8.6％
13/161
复发溃疡出血发生率（％）
胃肠道保护 性治疗
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
阿司匹林+PPI明显降低溃疡复发率
阿司匹林+PPI组治疗52周，复发性溃疡的累积发生率为
14
0
复 方 性 溃 疡 累 积 发 生 率 （ ）
12 10 8 6 4 2 0
13.6%
P=0.019
0 阿司匹林+PPI 氯吡格雷
%
氯吡格雷同时给予PPI与单用氯吡格雷相比，消化性溃疡出血
的发生率明显降低，相对危险比RR 0.19, 95% CI： 0.07-0.49
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
PPI显著降低氯吡格雷的抗血小板功效
OCLA研究
90
血 小 板 活 性 指 数 （ % ）
80 70 60 50 40 30 20 10 0
J Am Coll Cardiol. 2008 Jan 22;51(3):256-60. CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
The Clopidogrel Medco Outcomes Study 氯吡格雷+PPI 显著增加主要心血管事件发生率
Odd Ratio 1.79
32.5 50 40 39.8
PAR-1 血小板活化
VORAPAXAR E5555 血栓形成
P2Y 12
x
替格瑞洛 坎格雷洛 依利格雷
形状改变 Alpha 小体 a a 凝血因子 炎症介质
IIb 3
放大
聚集 b
IIb 3
b
纤维蛋白原
x
a
IIb 3
b
GP IIb/IIIa 拮抗剂
GP，糖蛋白; PAR，蛋白酶激活受体; TP, 血栓素A2 / 前列腺素H2
氯吡格雷的作用机制

p-糖蛋白和肠酯酶 限制了氯吡格雷 的吸收


氯吡格雷 转化为活性代谢产物
经 CYP2C19, CYP3A4, CYP1A2 and CYP2B6 活化 (其他) 不同活性代谢产物的产生: CYP 450 酶多态性 药物间相互作用
Adapted from Simon T et al. N Engl J Med 2009;360:363–75. Hirota T et al. Clin Pharmacol Ther 1999;65:148. Plavix Package Insert October 2007. Herbert JM et al. Semin CV-1212-Br-0218 Vasc Med 2003;2:113–21. 有效期至2013年11月
83.2
83.9 P<0.0001
氯吡格雷+安慰剂组 氯吡格雷+PPI组
51.4
39.8
第一天
第七天
124例患者随机分成两组：ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+安慰剂组， ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+PPI（ 20mg/d ）。 分别于第1和7天检测CLO抑制血小板功能的特异性指标磷酸化VASP。
抗血小板药物明确可致消化道损伤， 高危人群应联合PPI进行防治
对既往无溃疡的患者 对已存在溃疡的患者 肯定延缓愈合 局部+全身损伤 促进溃疡形成
直接刺激消化道粘膜
阿司匹林
破坏胃黏膜的疏水保护屏障 抑制环氧化酶(COX)，减少 前列腺素的合成，从而减少 胃黏膜血流量，不利于胃黏 膜修复
无直接损伤作用