磁性纳米材料在生物医学领域的应用

磁性纳米材料在生物医学领域的应用
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摘要：对磁性纳米材料在生物医学上的应用情况进行了综述，介绍了其在生物医学上的重要性，以及近年来在生物医学各个方面上的进展，还有个人对这一方面的展望和想法。

关键词：磁性纳米材料；生物医学；应用；进展
纳米科学技术是20世纪80年代发展起来的一门多学科交叉融合的技术科学．其最终目标是直接以原子、分子及物质在纳米尺度上表现出来的新颖的物理、化学和生物学特性来制造具有特定功能的产品。

纳米材料是指具有纳米量级的超微粒构成的固体物质。

纳米材料具有三个结构特点：①结构单元或特征维度尺寸在纳米数量级f1～100 nm)；②存在大量的界面或自由表面；③各纳米单元之间存在一定的相互作用。

由于纳米材料结构上的特殊性．使纳米材料具有一些独特的效应．主要表现为小尺寸效应和表面或界面效应．因而在性能上与相同组成的微米材料有非常显著的差异，体现出许多优异的性能和全新的功能。

纳米材料在化学、冶金、电子、航天、生物和医学等领域展现出广阔的应用前景。

[1]
当铁磁材料的粒子处于单畴尺寸时．矫顽力fHc)将呈现极大值，粒子进入超顺磁性状态。

这些特殊性能使各种磁性纳米粒子的制备方法及性质的研究愈来愈受到重视。

开始，多以纯铁(a—Fel纳米粒子为研究对象，制备工艺几乎都是采用化学沉积法。

后来．出现了许多新的制备方法．如湿化学法和物理方法．或两种及两种以上相结合的方法制备具有特殊性能的磁性纳米材料。

磁性纳米材料具有许多不同于常规材料的独特效应．如量子尺寸效应、表面效应、小尺寸效应及宏观量子隧道效应等，这些效应使磁性纳米粒子具有不同于常规材料的光、电、声、热、磁、敏感特性。

[1]磁性纳米颗粒可以通过外加局部磁场的方法吸引颗粒进入到特定组织。

并在组织中聚集而发生效应。

治疗结束后撤去磁场。

颗粒也随之被清除，当然这也依赖于外置磁场的合理设计与制造。

磁性纳米颗粒具有很好的生物相容性。

目前使用较多的磁纳米颗粒主要是铁氧系纳米颗粒。

铁氧系磁性纳米材料可分为顺磁体和超顺磁体两类。

直径在20姗左右的颗粒属于超顺磁体。

一般情况下，颗粒(通常用Fea03，和Fe304)多被用于体外试验，在没有外加磁场的情况下，超顺磁体颗粒本身将失去磁性。

而顺磁体材料会因自身磁场作用聚集在一起，不能有效扩散。

磁性纳米颗粒进入血液后，通过血液循环进入炎症部位、肿瘤。

还可同时进入肝脏、淋巴结、脾脏和骨髓腔(被血浆蛋白包裹后)。

常用的应用方法之一是把磁性纳米颗粒从静脉注射进入血液，通过血液循环到达特定部位发挥治疗作用；另一方法是把磁性纳米颗粒悬液直接注射剑治疗区。

两种方法都要求纳米颗粒悬液非常稳定，颗粒不能凝集在一起而影响扩散效果。

[2] 随着科学技术的发展，人类的生活水平日益提高，食品安全、人类健康等问题也逐渐受到人们的关注。

虽然科技水平在提高，但同时人类健康问题也让人担忧，如恶性肿瘤等病症发病率越来越高，癌症依旧严重危害着人类的生命健康。

而纳米技术与分子生物学相结合发展出一个新的研究领域——纳米生物技术。

磁性纳米颗粒是一类具有可控尺寸、能够外部操控并可用于核磁共振成像(MRI)造影的材料。

这使得该类纳米颗粒能够被广泛应用于生物学和医学领域，包括蛋白质提纯、药物传输和医学影像等方面。

当纳米颗粒与靶向试剂耦合，通过特定的生物作用与生物分子反应，功能化的纳米颗粒即可与靶向生物组织耦合，实现疾病诊断或者生物分离。

在核磁共振成像的正常磁场强度下(通常高于lT)，这些靶
向区域的超顺磁纳米颗粒可以达到磁饱和，建立有序的区域扰动偶极场，缩短MRI 中质子弛豫时间，使得靶向区域相对于生物环境有更暗的对比度。

此外，在可
控场幅和频率的交变磁场中，链接于生物体的超顺磁纳米颗粒的磁矩可以翻转，磁矩的再取向使得纳米颗粒与其周边的生理环境之间或是磁易轴与原子内部晶格间产生了“摩擦”，源于这种“摩擦”的能量转化为热能，使得这些超顺磁纳米颗粒可用作热源加热靶向区域，即实现磁流体热疗，被广泛用于研究癌症治疗。

[3]磁性纳米材料在癌症治疗上有着可行、有效的治疗手段，从其广泛用于癌症治疗，以及从事化学、生物学、医学等专业人士对其的重视，其在生物医学上的重要性可见一斑。

1、磁性纳米材料的特性
纳米技术是指在0．1～lOOnm尺度范围内研究原子、分子的结构及其相互作用并加以应用的技术，通过操作原子、分子或原子团、分子团制备所需物质。

在药物传输系统研究中，一般将纳米粒的尺寸界定在1～1000nm，该范围包括了尺度在lOOnm以上的亚微米粒子。

利用纳米技术制备的纳粒具有小尺寸效应、表面效应及很强的生物活性，可作为药物载体用于生物大分子药物的传输，尤其是作为抗癌药物载体用于肿瘤的治疗。

磁性纳米粒子是指尺度在0．1～lOOnm之间的磁性粒子，它具有特殊的纳米粒子性质，有很强的表面化学活性，可以很容
易地结合生物大分子，在其表面修饰特异性的配体能使纳米粒子成为很好的靶向性载体。

磁性药物纳米粒主要由磁性材料、高分子骨架材料和抗癌药物3部分组成。

磁性材料的粒径越小越好，一般直径在10～30nm，要求具有非常良好的磁效应和灵敏度，在外加磁场的感应下磁性纳米粒可在体内定向移动聚集，靶向性强，并能固定在肿瘤部位。

通常可应用的磁性物质有：纯铁粉、羰基铁、磁铁矿、正铁酸盐、铁钴合金等。

其中Fe304因粒子直径小、灵敏度高、毒性低、性质稳定、原材料易得而被广泛采用。

[4]
2、磁性纳米材料在生物医学上的应用
2.1 靶向药物载体技术
利用磁性纳米颗粒制造靶向输送医疗药物，是目前医药学研究的热点。

通常的靶向纳米药物载体是运用了载体对机体各组织或病变部位亲和力的不同，或将单克隆抗体与载体结合，使药物能够转运到特定的治疗部位，但如果制备的载药颗粒过大，如处于微米量级，可能会引起血栓样血管栓塞，甚至导致死亡，而纳米级的磁性颗粒可以解决这个问题，磁性纳米颗粒的粒径比毛细血管通路还小1—2个数量级，用其作为定向载体，通过磁性导向系统控制。

可将药物靶向输送到病变部位释放，以增强疗效。

制备出生物相容性和单分散性较好的无机磁性纳米颗粒载体(主要为铁系氧化物)，再用生物高分子(氨基酸、多肽、蛋白质、酶等)包覆磁性纳米颗粒载体，再将包覆好的磁性载体与药物分子结合，将这种载有药物分子的磁性纳米粒子注射到生物体内，在外加磁场的作用下，通过纳米颗粒的磁性导向性使药物更准确地移向病变部位，增强其对病变组织的靶向性，有利于提高药效，达到定向治疗的目的，从而降低药物对正常细胞的伤害，改变目前放疗和化疗中正常细胞和癌细胞统统被杀死的状况，减少副作用。

动物I晦床实验证实．载药磁性纳米微粒具有高效、低毒、高滞留性的优点，它在治疗结束后可以通过人体肝脏和脾脏自然排泄。

磁性纳米药物载体一般通过下面3种方式结合：(1)药物与高分子先结合成颗粒。

磁性颗粒再吸附其表面；(2)磁性颗粒和高分子先结合成颗粒再吸附药物；(3)磁性颗粒、药物、高分子一起混合经均匀化后再颗粒化。

磁性高分子颗粒作为药物载体，其中控制释放速率是影响药效的
主要因素，骨架材料的选择对控释作用具有一定的影响，而搅拌速度和成型温度对颗粒控释作用也有很大影响。

纳米颗粒中特有的微型水解通道的多少、宽窄及交联程度是决定颗粒能否控释的主要因素，而搅拌速率和成型温度对颗粒中最后形成的微型通道程度起决定作用。

早期应用的载体多为葡聚糖磁性毫微粒fDextran MNP)，但易被RES系统吞噬，被动靶向于肝脾。

难于实现其他组织的靶向给药。

后来，有人改变载体的表面的性能，使其具有一定负电性，可更好地应用于主动靶向治疗。

2.2 细胞分离和免疫分析
细胞分离是生物细胞学研究中一种十分重要的技术高效的细胞分离在临床中是首要的、重要的步骤。

这种细胞分离技术在医疗临床诊断上有广范的应用．例如治疗癌症需在辐射治疗前将骨髓抽出．且要将癌细胞从骨髓液中分离出来。

传统的细胞分离技术主要采用离心法，利用密度梯度原理进行分离，时间长、效果差。

随着合成磁性粒子的发展．免疫磁性粒子在分离细胞方面已经获得了快速的发展经动物临床试验已获成功。

其中最重要的是选择一种生物活性剂或者其他配体活性物质(如抗体、荧光物质、外源凝结素等)，根据细胞表面糖链的差异，使其仅对特定细胞有亲和力。

从而达到分离、分类以及对其种类、数量分布进行研究的目的。

磁性粒子用于细胞分离需要考虑以下几个因素：不与非特定细胞结合、具有灵敏的磁响应性、在细胞分离介质中不凝结。

免疫分析在现代生物分析技术中是一种重要的方法，它对蛋白质、抗原、抗体及细胞的定量分析发挥着巨大的作用。

在免疫检测中。

经常利用一些具有特殊物理化学性质的标记物如放射性同位素、酶、胶体金和有机荧光染料分子等对抗体f或抗原)进行偶联标记。

在抗体与抗原识别后．通过对标记物的定性和定量检测而达到对抗原f或抗体1检测的目的。

由于磁性纳米颗粒性能稳定，较易制备．可与多种分子复合使粒子表面功能化，如果磁性颗粒表面引接具有生物活性的专一性抗体．在外加磁场的作用下．利用抗体和细胞的特异性结合．就可以得到免疫磁性颗粒．利用它们可快速有效地将细胞分离或进行免疫分析。

具有特异性高、分离快、重现性好等特点，同时磁性纳米颗粒具有超顺磁性．为样品的分离、富集和提纯提供了很大方便．因而磁性纳米颗粒在细胞分离和免疫检测方面受到了广泛关注。

2.3 靶向基因治疗
磁性纳米颗粒应用于靶向基因治疗是研究的另一个热点，近几年来基冈治疗以惊人的速度在发展。

但很多专家认为，如果没有新型的基冈载体或更好的转基因手段，基冈治疗的优越性将很难表现出来。

基冈治疗的原理是质粒DNA进入细胞内。

产生具有治疗作用的肽和蛋白质。

常用的目标细胞有肺和胃肠道上皮细胞、血管衬里上皮细胞、肌肉中的成肌细胞和皮肤中的成纤维细胞。

影响基因治疗手段成功的主要原冈之一是缺乏高效的基冈载体。

目前的常用载体有在体内的存留时间短、缺乏细胞特异性、转染效率低等缺点。

转染效率低的主要原因是载体在目标细胞周围的浓度低I 7I。

针对这一原因Scherer设计了磁性靶向基冈载体一携带有直径400i11-n的铁氧系磁性纳米颗粒，这种载体也被称为磁转染载体。

体外试验检测，在单层细胞培养板下放置环形永久磁体，以吸引载体到达目标细胞表面，结果显示其峰值转染水平是普通载体转染水平的lO倍。

Haughs[把商品化磁纳米颗粒于逆转录载体。

也取得了令人鼓舞的结果。

可以预见，磁转染载体作为提高基因治疗效率和特异性的新途径。

必将得到广泛应用。

2.4 恶性肿瘤的热磁疗
杀灭癌细胞而不损害正常细胞，一直是肿瘤治疗的目标。

有学者观察到，相
对于正常细胞，几类肿瘤细胞在环境温度超过41℃时会变的特别敏感，冈而预测热疗可作为肿瘤治疗的手段之一。

常规热疗的方法是借助微波和超声波进行，最近更多的研究目光转向磁纳米颗粒，就是直接把磁流体(磁纳米颗粒组成)注人肿瘤内部或者注入肿瘤的供血动脉中进行治疗。

其原理是用交变磁场中金属的电感性发热和超顺磁流体的奈尔弛豫机制(Nell rexlation)来产生热黉，杀灭肿瘤细胞。

1957年，Gilchrist首先提出把铁氧系纳米颗粒Hj于肿瘤热疗有两种不同的途径：一种称为磁性超高热法，颗粒可产生45℃～47℃的高温，这种治疗多与放、化疗联合使用，因为热疗时细胞对放、化疗的敏感度会增加：第二种方法称磁性热消融术。

温度在43℃"-55℃，这个温度对肿瘤细胞和正常细胞都有损害作用。

据观察当温度超过44℃时，50％的肿瘤体积将会暂时性缩小，因此很多学者更倾向于使用高达55℃的高温直接杀灭肿瘤细胞。

为减少对正常细胞的损害，常直接把磁性颗粒直接注入肿瘤内部进行治疗。

近期研究表明，使用热疗效果理想的肿瘤直径是3cm。

但如果磁性纳米颗粒类型选择恰当，可以在瘤体内合理分布，也可以治疗直径>10cm的肿瘤。

现在常川的热磁疗用磁性材料主要有四种形式：磁流体、磁性脂质体、肿瘤靶向性纳米粒子、低居里点磁性纳米粒子。

2.5 核酸分离提取
利用磁性纳米粒子的表面配受体间的相互特异性作用可以对靶向性的目标
进行快速的分离提取。

相比于传统技术，运用磁纳米粒子具有快速、简便、高效的特点。

Bromberg等发现磁性纳米复合粒子经由聚乙烯亚胺和聚六亚甲基双胍盐酸盐表面修饰后能够在pH值≤10的水中保持稳定，并能捕获各种细菌的DNA分子。

Chan发现一种基于表面改性磁性纳米粒子的特异性DNA提取的新方法。

将生物
酰化的低聚糖探针与DNA通过生物素一链亲和素作用杂交到磁纳米表面。

这样DNA 分子更易被捕获，在外部磁场的作用下也可以实现快速分离。

[5]
2.6 探测细菌、DNA以及其他生物分子
生物兼容性的磁性纳米传感器可以用来探测生物环境中的一些病原体和生物分子；由于靶向作用，引起纳米传感器横向弛豫时间的改变，从而根据NMR/MRI 技术来探测生物分子。

美国哈佛医学院Jan Grimm等人，发明了一种在生物样品内快速检测粒酶活性的纳米磁传感器：现将氧化铁磁性纳米粒子修饰为外端带-NH2 的水溶性纳米粒子，然后通过硫醚作用耦联上低核苷酸，该核苷酸上的基因碱基对和端粒酶的基因碱基对有特定的结合作用，被核苷酸修饰之后的氧化铁纳米粒子在有端粒酶的环境中可以发生自组装，利用氧化铁纳米粒子自组装和非自组装两种不同状态下的弛豫时间值的大小以及其加权成像来检测生物样品中端粒酶的活性。

这种方法还可用来高效的检测mRNA、蛋白质和抗体以及其他蛋白酶的生物活性。

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3、展望和想法
由上文可知，磁性纳米材料在生物医学领域上的应用有很多优点，如在癌症治疗上，现在常用的化疗方法在杀灭癌细胞的同时也会杀灭人体的正常细胞，而以磁性纳米材料作为药物载体，可以很好的定位靶细胞，将药物靶向输送到病变位置释放，从而减少对正常细胞的伤害。

当然，磁性纳米材料在生物医学领域的应用起步不是很久，必然还存在着一些值得我们去深究的问题。

据了解，磁性纳米材料的某些方面还处于实验阶段，有许多问题还要克服。

如磁性纳米颗粒特性和其物理性状之间的关系，颗粒的尺寸、颗粒尺寸的分布、颗粒形状和晶体结构都与其特性有着密切的关系，而其特性与其在生物医学领域及其他领域上的应用有着直接的关系。

合适的磁性纳米颗粒，将会有合适的磁学特性，
这样运用在生物医学上，才可以有效、快捷的达到治疗目的。

就如前文提到的癌症治疗，只有合适的磁性纳米颗粒，发挥去合适的磁学性能，才可以将药物准确的输送到病变位置，如果磁学性能不好的话，那么药物将不能输送到病变位置，就不能达到治疗效果，反而还会伤害到正常的细胞。

所以对磁性纳米材料的特性和其物理性状的关系应该深入研究，并寻求到合适的工艺来制备合适的磁性纳米材料，以此发挥良好的磁学性能。

可以从动力学和热力学这两方面进行探索，发展和完善磁性纳米材料特性和其物理性状之间的关系，制备出可以应用于各个方面的合适的磁性纳米材料。

还有是对生物大分子在磁性纳米颗粒的组装结合机理上着重研究。

以此来提高生物大分子和磁性纳米颗粒之间的结合程度和结合的多少。

以不同的应用要求为前提，研究不同的组装形式和组装方法。

还要深入了解磁性纳米颗粒在以这些方式与生物大分子组装结合后，是否对生物组织的功能有所影响，因为在生物医学领域，所有的创新和发展都应该是在不对人体有所伤害的前提下进行。

我想在科技发展如此迅猛的今天，磁性纳米材料在生物医学领域的应用的种种问题迟早会被解决，而且随着磁性纳米材料的产业化和商业化的推进，将会大量生产质量可靠稳定的磁性纳米材料，并在生产过程中简化生产步骤，降低成本，进行大规模临床应用。

磁性纳米材料在生物医学领域已表现出独特的优势，具有潜在的应用前景。

随着高分子材料学、电磁学、医学、生物工程学的进一步发展，必将加速推动对磁性纳米材料的基础研究和在生物医学领域应用研究工作。

参考文献：
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[2] 黄思佳，徐晓宇，杨旭.磁性纳米材料在生物医学领域的应用[C].中国环境科学学会室内环境与健康分会2008年学术年会论文集.2008
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[4] 陈庆梅，宗小林. 磁性纳米材料及其在癌症诊疗中的应用[J].微纳电子技术.2009,46(6)
[5] 郑磊,李忠海，黎继烈.磁性纳米材料的制备及其应用研究进展[J].食品与机械.2013,29(1)
[6] 张崇琨，陈冬梅，李向远，杨仕平.磁性纳米材料在磁传感和生物探针中的应用[J].上海师范大学学报.2012,41(2)。