药品生产相关的微生物基础知识
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2015-3-17
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甲型H1NI
海滨制药有限公司 13
二、常见微生物
种类 细菌 基本特点 0.5 ～ 5 μm，生长态时不耐热，部 分 能形成耐热芽孢 5 μm ～ 50 μm，形成芽孢随空气扩 散，不耐热 小于0.1 μm，一般不耐热，0.22μm 过滤不了
真菌
病毒
2015年3月17日
2015年3月17日
2015-3-17
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海滨制药有限公司 18
六、什么是芽孢？
• 当某些细菌遇到不良生存环境条件时， 为保护自身，在细胞内形成一外壁厚 而坚硬的体眠体，该体眠体即称芽孢 （Spore）或孢子。 • 由于其对不良环境的耐受性远高于生 长态细胞，常被用于挑战灭菌工艺， 以确认被灭菌物品无菌的可靠性。
内生孢子产生于 Gram+ 细菌: 芽孢杆菌属Bacillus
成熟芽孢
梭菌属Clostridium
仅含核酸及少量萌发必需物 皮层含DPA和Ca2+复合物 能抵御各种恶劣环境 可休眠上百万年 真菌孢子因不具上述特性而 不耐热
孢子壁
母细胞
孢子壁的形成
摘自 http://www.microbe.org/microbes/spores.asp
2015年3月17日
2015-3-17
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海滨制药有限公司 28
• 4、污染：当一个产品存在有不需要的物质 时，它即受到污染。
2015年3月17日
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海滨制药有限公司 29
（1）尘粒污染
• 包括肉眼可见与不可见的白点、纤维、微 粒等 • 来源：尘埃、衣物洁具、金属粒子、制剂 制备中的粉尘、人体
2015年3月17日
2015-3-17
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海滨制药有限公司 38
（2）微生物污染
• 包括细菌、真菌、病毒。 微生物广泛存在于空气、水、土壤和人的身 上。
2015年3月17日
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海滨制药有限公司 39
某城市空气的含菌浓度
• 场所
火车站 商业区 公 园 植物园
浮游菌浓度（个/㎥）
海滨制药有限公司 33
③金属粒子
• 洁净间有机械动作的设备运行中会产生大 量金属粒子，特别是大容量注射剂的压盖 机。
2015年3月17日
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海滨制药有限公司 34
④制剂制备中的粉尘
• 制剂制备中的粉碎、过筛、混合、制粒、 整粒、压片、颗粒分装、胶囊填充、某些 轻质原料的称量等工序均可以产生大量粉 尘。
海滨制药有限公司 16
• 革兰氏阳性菌：气源性，身体上部，呼吸 道 • 革兰氏阴性菌：则是水源性的，细胞结构 不同 • 生物指示剂( BI )均为革兰氏阳性菌，灭菌 用BI为非致病菌。
2015年3月17日
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五、细菌芽胞（孢）的形成及其特性
生长态细胞
海滨制药有限公司 21
芽孢的利用生物指示剂（BI）
• 对特定灭菌工艺具有一定耐受性并能用于定 量测定灭菌效力的微生物制剂（USP32） 特点 – 芽孢 – 用于制备生物指示剂的微生物应具有相当 的耐受性、稳定性、易培养、及非致病性 – 应用于被验证产品、灭菌工艺、生产工艺 – 符合有关法规的要求
2015年3月17日
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2015-3-17
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海滨制药有限公司 25
• 6、机修人员无菌概念的培训 生产工艺和设备的无菌要求，生产流水线的准备 及故障排除、试车、保养及维修等 • 7、无菌操作岗位的文件管理 物料清单，无菌记录，清洁记录，设备运行维修 记录，生产指令单，各岗位（洗瓶、洗塞、称量、 灌装等）操作记录，批生产记录等
2015-3-17
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海滨制药有限公司 14
三、真菌和细菌
大小 主要成员 细胞组成 细胞质 成份 真菌 5 μm ~ 50 μm 酵母、霉菌 酵母是单细胞，其它为多细胞 遗传物质(DNA)被双层核膜包裹(真 核)，并且还有如线粒体、叶绿体及 高卡基体等被膜包裹的细胞器。 细菌 均为单细胞 遗传物质(DNA)祼露并游离于细胞质 内(原核)，并且不含有其它有膜细胞 器。 细菌 0.5 ~ 5 μm
海滨制药有限公司 31
大气中的含尘浓度
场所
市中心 市郊 田野 香烟烟雾
2015年3月17日
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≥0.5㎛粉尘计数浓度（个/㎥）
15—35 ╳ 107 8—20 ╳ 107 4—8 ╳ 107 50 ╳ 107/ML（大多<0.3 ㎛）
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海ห้องสมุดไป่ตู้制药有限公司 32
②衣物、洁具
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海滨制药有限公司 24
• 4、岗位标准操作程序（SOP）训练 各种岗位标准操作程序的训练，如洗瓶机的操作， 洗胶塞机的操作，设备清洗方法，场地清洗方法， 无菌灌装岗位的操作（包括洗手方法，无菌工作 服穿着要求，无菌操作程序及技巧，天平使用规 则，称量复核程序，灌装的计算，调整及复核等） • 5、组长岗位职责 人员管理，无菌操作的准备程序，组织清场、换 批、复核计量，生产记录检查等
2015年3月17日
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海滨制药有限公司 20
芽孢的特点
• 耐热 80 ℃下长期存活 100 ℃下有相当高的存活率 100 ℃以上死亡过程符合一级动力学 方程 • 影响芽孢耐热性的因素 – 芽孢存在的介质 – 受热时的湿度
2015年3月17日
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发生率（万/分钟） （0.3-1.0 ㎛） 10 50 100 250 500 750 1000 1500—3000
海滨制药有限公司 37
2015年3月17日
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⑥花粉
• 一朵花开放时可以产生几十万到上千万个花粉， 是严重的过敏源。 花种 1朵花开放时的花粉数 粒径/ ㎛ 黑松 148万 40-60 等披花 59万 80-100 冬枪 41万 欧洲枫 28万
2015年3月17日
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海滨制药有限公司 3
微生物分布特点
微生物无处不在 气源性微生物革兰氏阳性菌较多 它们可形成芽孢，难以杀灭 因此，药品生产需要HVAC
水源性则革兰氏阴性菌居多 不会生成孢子 但会形成细菌内毒素 耐热性差
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G+
G-
2015年3月17日
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繁殖方式
有性（如大型真菌或无性如酵母）， 霉菌则二者兼有
霉菌产生分生孢子（生长繁殖，类似 于植物的种子)，虽不耐热，但会飘 浮于空气中而难以消除。 酵母不会产生孢子。 20-25oC, 3-5天 不耐热，但难用消毒剂消毒（因孢子 处于漂浮状态）
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无性（裂殖）
主要只有两个属产生孢子（内生孢 子），又名芽孢： Bacillus-芽孢杆菌属和 Clostridium-梭菌属 ，细菌芽孢属于 休眠体，一个细菌细胞产生一个芽孢 30-35 oC, 1-2天 生长态菌不耐热（极个别除外），但 形成芽孢后耐热。
2015年3月17日
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海滨制药有限公司 30
①尘埃
5.7%来自地面行驶的车辆，34%来自采掘、 炼钢、水泥制造和磨面等工业性粉尘， 57%来自燃料的燃烧如锅炉、机动车、火 力发电厂，其他如土地干燥产尘、表面腐 蚀等。
2015年3月17日
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2015年3月17日
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海滨制药有限公司 10
爱 滋 病 病 毒
2015年3月17日
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海滨制药有限公司 11
SARS病毒是一类新发现 的冠状病毒
2015年3月17日
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禽流感病毒
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海滨制药有限公司 12
2015年3月17日
药 品 生产相关的微生物基础知识
段秀林
2015年3月17日
2015-3-17
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海滨制药有限公司 1
第一部分 微生物基础知识简介
2015年3月17日
2015-3-17
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海滨制药有限公司 2
一、自然界中微生物生存的环境
• 人类生活的环境充斥 着大量微生物 • 海拔100英里（约160 公里）以上 • 海平面以下600英尺 （约182米）的地方都 可以发现微生物的踪 迹 • 1英里=5,280英尺或 1.609公里
2015-3-17
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海滨制药有限公司 22
第二部分 药品无菌生产的微生物知识
2015年3月17日
2015-3-17
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海滨制药有限公司 23
一、无菌操作岗位人员的主要培训内容
• 1、有关法规、规定、制度 药品法、GMP、规章制度，无菌操作有关制度、 规定、工艺规程及岗位操作法等; • 2、无菌基本概念 无菌产品定义、污染物及污染源（微粒、微生物、 热源等） • 3、无菌控制方法要点 环境控制及监测方法，空气净化技术，水的净化， 物料进入无菌区的要求和程序，人员进入无菌区 的要求和程序，消毒剂和消毒方法等
海滨制药有限公司 27
• 3、洁净室（区）：需要对尘粒及微生物数量进行 控制的房间（区域）。其建筑结构、装备及其使 用均具有减少该区域内污染源的介入、产生和滞 留的功能。（全封闭的结构，人员、物料出入门 必须分别设置并有各自的净化用室和设施，人员、 物料进入洁净室必须经过净化。生产布局要顺应 工艺流程，尽量减少迂回、往返；进入洁净间的 工艺用水必须符合规定，无菌间不得引入饮用水； 进入洁净间的空气必须经过净化并符合规定。）
青霉是种真菌， 属于子囊菌。 有的能产生青 霉素，救了无数 人的命。 产生无性孢子 。
2015年3月17日
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海滨制药有限公司 8
酵 母 菌
2015年3月17日
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海滨制药有限公司 9
根霉（Rhizopus)是种真菌，属于接合菌。 能产生无性孢子 菌丝体的直径约12 um 黑的是孢子囊
海滨制药有限公司 4
首先分享几幅图片给大家一个感性认识
葡 萄 球 菌
2015年3月17日
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海滨制药有限公司 5
乳 酸 杆 菌
2015年3月17日
2015-3-17
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海滨制药有限公司 6
芽孢杆菌
2015年3月17日
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海滨制药有限公司 7
各种布料发尘量
• • • • • • •
布料种类 >0.5 ㎛发尘量（万/分钟） 普通的确良 91．73 粗孔尼龙绸 0．546 尼龙绸 0．546 纯涤纶 11．64 绵纶丝纺织 417．3 棉双面卡 603．3 洁具使用过程中脱落大量的纤维、颗粒。
2015年3月17日
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2015年3月17日
2015-3-17
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海滨制药有限公司 19
芽孢的特性
• 主要产生于Gram+ 细菌的两个属 – 芽孢杆菌属 Bacillus – 梭菌属 Clostridium • 能抵御各种恶劣环境，可存活上百万年，因 为它 – 有厚的皮层结构 – 仅含核酸及少量萌发必需物 – 含水量极低 • 休眠体，内生孢子，不可再生（每个细胞只 产生一个芽孢）；真菌孢子属于分生孢子， 不具上述特性。
孢子
生长条件 杀灭程度
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四、细菌的结构及生长条件 • 细菌一般结构包括细胞壁、细胞膜、 细胞质、细胞核，特殊结构包括荚膜、
鞭毛、菌毛、芽孢。然而，细菌的芽孢， 并不是繁殖的手段，而是休眠体。
2015年3月17日
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2015年3月17日
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海滨制药有限公司 26
二、洁净与污染
• 1、干净与洁净： 干净：肉眼所见，是宏观。 洁净：微粒、菌落，是微观。 • 2、一般区：是指洁净区之外，未规定有空气洁净 度级别要求，但有卫生要求的区域。
2015年3月17日
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2015年3月17日
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海滨制药有限公司 35
⑤人体
人体皮屑情况
部位 皮肤表面 皮肤更替 脱落尘粒 数量（个） 1．75平方米 5天一次 7．1亿/天
2015年3月17日
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海滨制药有限公司 36
洁净室人员动作与微粒发生率
• 动作或状态
不动 手臂和头轻微活动 手臂、手、头部都动作 坐下、起立 行走（60米/分钟） 行走（90米/分钟） 行走（130米/分钟） 跳跃
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甲型H1NI
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二、常见微生物
种类 细菌 基本特点 0.5 ～ 5 μm，生长态时不耐热，部 分 能形成耐热芽孢 5 μm ～ 50 μm，形成芽孢随空气扩 散，不耐热 小于0.1 μm，一般不耐热，0.22μm 过滤不了
真菌
病毒
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六、什么是芽孢？
• 当某些细菌遇到不良生存环境条件时， 为保护自身，在细胞内形成一外壁厚 而坚硬的体眠体，该体眠体即称芽孢 （Spore）或孢子。 • 由于其对不良环境的耐受性远高于生 长态细胞，常被用于挑战灭菌工艺， 以确认被灭菌物品无菌的可靠性。
内生孢子产生于 Gram+ 细菌: 芽孢杆菌属Bacillus
成熟芽孢
梭菌属Clostridium
仅含核酸及少量萌发必需物 皮层含DPA和Ca2+复合物 能抵御各种恶劣环境 可休眠上百万年 真菌孢子因不具上述特性而 不耐热
孢子壁
母细胞
孢子壁的形成
摘自 http://www.microbe.org/microbes/spores.asp
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• 4、污染：当一个产品存在有不需要的物质 时，它即受到污染。
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（1）尘粒污染
• 包括肉眼可见与不可见的白点、纤维、微 粒等 • 来源：尘埃、衣物洁具、金属粒子、制剂 制备中的粉尘、人体
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（2）微生物污染
• 包括细菌、真菌、病毒。 微生物广泛存在于空气、水、土壤和人的身 上。
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某城市空气的含菌浓度
• 场所
火车站 商业区 公 园 植物园
浮游菌浓度（个/㎥）
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③金属粒子
• 洁净间有机械动作的设备运行中会产生大 量金属粒子，特别是大容量注射剂的压盖 机。
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④制剂制备中的粉尘
• 制剂制备中的粉碎、过筛、混合、制粒、 整粒、压片、颗粒分装、胶囊填充、某些 轻质原料的称量等工序均可以产生大量粉 尘。
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• 革兰氏阳性菌：气源性，身体上部，呼吸 道 • 革兰氏阴性菌：则是水源性的，细胞结构 不同 • 生物指示剂( BI )均为革兰氏阳性菌，灭菌 用BI为非致病菌。
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五、细菌芽胞（孢）的形成及其特性
生长态细胞
海滨制药有限公司 21
芽孢的利用生物指示剂（BI）
• 对特定灭菌工艺具有一定耐受性并能用于定 量测定灭菌效力的微生物制剂（USP32） 特点 – 芽孢 – 用于制备生物指示剂的微生物应具有相当 的耐受性、稳定性、易培养、及非致病性 – 应用于被验证产品、灭菌工艺、生产工艺 – 符合有关法规的要求
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• 6、机修人员无菌概念的培训 生产工艺和设备的无菌要求，生产流水线的准备 及故障排除、试车、保养及维修等 • 7、无菌操作岗位的文件管理 物料清单，无菌记录，清洁记录，设备运行维修 记录，生产指令单，各岗位（洗瓶、洗塞、称量、 灌装等）操作记录，批生产记录等
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三、真菌和细菌
大小 主要成员 细胞组成 细胞质 成份 真菌 5 μm ~ 50 μm 酵母、霉菌 酵母是单细胞，其它为多细胞 遗传物质(DNA)被双层核膜包裹(真 核)，并且还有如线粒体、叶绿体及 高卡基体等被膜包裹的细胞器。 细菌 均为单细胞 遗传物质(DNA)祼露并游离于细胞质 内(原核)，并且不含有其它有膜细胞 器。 细菌 0.5 ~ 5 μm
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大气中的含尘浓度
场所
市中心 市郊 田野 香烟烟雾
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≥0.5㎛粉尘计数浓度（个/㎥）
15—35 ╳ 107 8—20 ╳ 107 4—8 ╳ 107 50 ╳ 107/ML（大多<0.3 ㎛）
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②衣物、洁具
2015年3月17日
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• 4、岗位标准操作程序（SOP）训练 各种岗位标准操作程序的训练，如洗瓶机的操作， 洗胶塞机的操作，设备清洗方法，场地清洗方法， 无菌灌装岗位的操作（包括洗手方法，无菌工作 服穿着要求，无菌操作程序及技巧，天平使用规 则，称量复核程序，灌装的计算，调整及复核等） • 5、组长岗位职责 人员管理，无菌操作的准备程序，组织清场、换 批、复核计量，生产记录检查等
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芽孢的特点
• 耐热 80 ℃下长期存活 100 ℃下有相当高的存活率 100 ℃以上死亡过程符合一级动力学 方程 • 影响芽孢耐热性的因素 – 芽孢存在的介质 – 受热时的湿度
2015年3月17日
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发生率（万/分钟） （0.3-1.0 ㎛） 10 50 100 250 500 750 1000 1500—3000
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⑥花粉
• 一朵花开放时可以产生几十万到上千万个花粉， 是严重的过敏源。 花种 1朵花开放时的花粉数 粒径/ ㎛ 黑松 148万 40-60 等披花 59万 80-100 冬枪 41万 欧洲枫 28万
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微生物分布特点
微生物无处不在 气源性微生物革兰氏阳性菌较多 它们可形成芽孢，难以杀灭 因此，药品生产需要HVAC
水源性则革兰氏阴性菌居多 不会生成孢子 但会形成细菌内毒素 耐热性差
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G+
G-
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繁殖方式
有性（如大型真菌或无性如酵母）， 霉菌则二者兼有
霉菌产生分生孢子（生长繁殖，类似 于植物的种子)，虽不耐热，但会飘 浮于空气中而难以消除。 酵母不会产生孢子。 20-25oC, 3-5天 不耐热，但难用消毒剂消毒（因孢子 处于漂浮状态）
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无性（裂殖）
主要只有两个属产生孢子（内生孢 子），又名芽孢： Bacillus-芽孢杆菌属和 Clostridium-梭菌属 ，细菌芽孢属于 休眠体，一个细菌细胞产生一个芽孢 30-35 oC, 1-2天 生长态菌不耐热（极个别除外），但 形成芽孢后耐热。
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①尘埃
5.7%来自地面行驶的车辆，34%来自采掘、 炼钢、水泥制造和磨面等工业性粉尘， 57%来自燃料的燃烧如锅炉、机动车、火 力发电厂，其他如土地干燥产尘、表面腐 蚀等。
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SARS病毒是一类新发现 的冠状病毒
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药 品 生产相关的微生物基础知识
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第一部分 微生物基础知识简介
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一、自然界中微生物生存的环境
• 人类生活的环境充斥 着大量微生物 • 海拔100英里（约160 公里）以上 • 海平面以下600英尺 （约182米）的地方都 可以发现微生物的踪 迹 • 1英里=5,280英尺或 1.609公里
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第二部分 药品无菌生产的微生物知识
2015年3月17日
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一、无菌操作岗位人员的主要培训内容
• 1、有关法规、规定、制度 药品法、GMP、规章制度，无菌操作有关制度、 规定、工艺规程及岗位操作法等; • 2、无菌基本概念 无菌产品定义、污染物及污染源（微粒、微生物、 热源等） • 3、无菌控制方法要点 环境控制及监测方法，空气净化技术，水的净化， 物料进入无菌区的要求和程序，人员进入无菌区 的要求和程序，消毒剂和消毒方法等
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• 3、洁净室（区）：需要对尘粒及微生物数量进行 控制的房间（区域）。其建筑结构、装备及其使 用均具有减少该区域内污染源的介入、产生和滞 留的功能。（全封闭的结构，人员、物料出入门 必须分别设置并有各自的净化用室和设施，人员、 物料进入洁净室必须经过净化。生产布局要顺应 工艺流程，尽量减少迂回、往返；进入洁净间的 工艺用水必须符合规定，无菌间不得引入饮用水； 进入洁净间的空气必须经过净化并符合规定。）
青霉是种真菌， 属于子囊菌。 有的能产生青 霉素，救了无数 人的命。 产生无性孢子 。
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酵 母 菌
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根霉（Rhizopus)是种真菌，属于接合菌。 能产生无性孢子 菌丝体的直径约12 um 黑的是孢子囊
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首先分享几幅图片给大家一个感性认识
葡 萄 球 菌
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乳 酸 杆 菌
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芽孢杆菌
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各种布料发尘量
• • • • • • •
布料种类 >0.5 ㎛发尘量（万/分钟） 普通的确良 91．73 粗孔尼龙绸 0．546 尼龙绸 0．546 纯涤纶 11．64 绵纶丝纺织 417．3 棉双面卡 603．3 洁具使用过程中脱落大量的纤维、颗粒。
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芽孢的特性
• 主要产生于Gram+ 细菌的两个属 – 芽孢杆菌属 Bacillus – 梭菌属 Clostridium • 能抵御各种恶劣环境，可存活上百万年，因 为它 – 有厚的皮层结构 – 仅含核酸及少量萌发必需物 – 含水量极低 • 休眠体，内生孢子，不可再生（每个细胞只 产生一个芽孢）；真菌孢子属于分生孢子， 不具上述特性。
孢子
生长条件 杀灭程度
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四、细菌的结构及生长条件 • 细菌一般结构包括细胞壁、细胞膜、 细胞质、细胞核，特殊结构包括荚膜、
鞭毛、菌毛、芽孢。然而，细菌的芽孢， 并不是繁殖的手段，而是休眠体。
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二、洁净与污染
• 1、干净与洁净： 干净：肉眼所见，是宏观。 洁净：微粒、菌落，是微观。 • 2、一般区：是指洁净区之外，未规定有空气洁净 度级别要求，但有卫生要求的区域。
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⑤人体
人体皮屑情况
部位 皮肤表面 皮肤更替 脱落尘粒 数量（个） 1．75平方米 5天一次 7．1亿/天
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洁净室人员动作与微粒发生率
• 动作或状态
不动 手臂和头轻微活动 手臂、手、头部都动作 坐下、起立 行走（60米/分钟） 行走（90米/分钟） 行走（130米/分钟） 跳跃