KLF7在消化系统恶性肿瘤中的研究进展

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①右江民族医学院研究生学院　广西　百色　533000②右江民族医学院附属医院消化内科　广西　百色　533000通信作者：周喜汉KLF7在消化系统恶性肿瘤中的研究进展
王嘉玥①　周喜汉②　黎秋麟①　黄彬彬①　姜红梅①
【摘要】　Kr üppel 样因子（KLF）是锌指转录因子的一个亚家族，是一组DNA 结合转录调节因子，在各种细胞中具有多种基本功能，包括增殖、分化、迁移、炎症和血管生成。

KLF7是一个羧基端具有3个高度保守的C 2H 2锌指结构的转录因子，研究发现，KLF7在肿瘤发生发展中具有复杂的生物学作用，在不同类型肿瘤中发挥促癌或抑癌的作用。

本文就KLF7在消化系统恶性肿瘤中的研究进展做一概述。

【关键词】　Kr üppel 样因子7　消化系统　恶性肿瘤
Research Progress of KLF7 in Malignant Tumors of Digestive System/WANG Jiayue, ZHOU Xihan, LI Qiulin, HUANG Binbin, JIANG Hongmei. //Medical Innovation of China, 2024, 21(06): 160-165 [Abstract]　Kr üppel-like factors (KLF) is a subfamily of zinc finger transcription factor and a group of DNA-binding transcription regulation factors, which have many basic functions in various cells, including proliferation, differentiation, migration, inflammation and angiogenesis. KLF7 is a transcription factor with three highly conserved C 2H 2 zinc finger motif at the carboxyl terminal. Studies have found that KLF7 has a complex biological role in the occurrence and development of tumors, and plays a role in promoting or suppressing cancer in different types of tumors. This article reviews the research progress of KLF7 in malignant tumors of digestive system. [Key words]　KLF7　Digestive system　Malignant tumors
First-author's address: Graduate School of Youjiang Medical University for Nationalities, Baise 533000, China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.06.038
消化道恶性肿瘤是全球发病率和死亡率均居前
列的疾病，主要包括食管癌、胃癌、胰腺癌、肝细胞癌、胆管癌、结直肠癌等。

随着人们饮食的变化，高脂肪、高蛋白、低纤维饮食所占比例不断提高，消化系统恶性肿瘤的发病率逐年上升。

随着医疗水平的不断提高、治疗方法的不断进步，消化系统恶性肿瘤患者的预后已有很大的改善，但由于缺乏有效的早期诊断，晚期患者的5年生存率仍然很低[1-2]。

因此，消化系统恶性肿瘤的早期诊断至关重要。

Kr üppel 样因子（KLF）7作为细胞增殖、凋亡和分化的重要调节蛋白，与恶性肿瘤的关系逐渐受到关注，在过去的20年中，KLF7在神经系统发育、脂肪形成、2型糖尿病和血液疾病中的生物学作用已被多个研究小组证实。

本文主要阐述KLF7在消化系统恶性肿瘤中的表达及功能。

1　KLF7的生物学特性
1.1　KLF7的分子结构
迄今为止，KLF 家族成员包括18个已鉴定成
员（KLF1~KLF18）[3]。

多个KLF 已被证实在人类癌症发生发展中起着重要的调控作用，它们参与器官发育、组织再生、血管生成和疾病发生等多种细胞生理和病理过程，并与癌症相关的调控过程和信号传导通路密切相关。

与癌症相关的信号传导通路涉及细胞增殖、分化、迁移、炎症、干性、凋亡、自噬和细胞多能性的建立及维持[4-6]。

研究发现，KLF 在不同的癌症中可以作为癌基因或抑癌基因发挥作用，意味着它们在预测不同癌症患者的预后方面可能具有潜在的价值[7]。

KLF7转录1个以上的转录本，能产生至少4种大小不同的蛋白质和1种长链非编码RNA [8]。

据报道，KLF7最大的蛋白质是一个含有302个氨基酸（AA）的转录因子，基因编码序列全长909 bp [9]。

KLF7的转录调控结构域和DNA 结合结构域分别位于N 末端和C 末端。

人类KLF7的转录调控结构域中有两个功能子域，它们分别是酸性AA 结构域 （AA 1-47）和富含丝氨酸的疏水结构域（AA 76-211），
这两个功能子域是转录激活域，可以激活转录。

在KLF7的转录调控结构域中存在一个进化保守的亮氨酸拉链（AA 59-119），它参与了KLF7与KLF7活性调节因子（modulator of KLF7 activity，MoKA）的蛋白质相互作用[10]。

其转录调控结构域后接有核定位序列（nuclear localization sequence，NLS）（AA 212-218），能够与入核载体结合，并通过核孔复合体转运至细胞核。

这些KLF7蛋白质结构在哺乳动物和鸟类物种中具有85%以上的相似性[11]。

KLF7蛋白羧基端具有3个保守的C2H2型锌指结构域，其内部氨基酸残基数量不同，但每个锌指结构的长度是恒定的，第1、2个锌指结构各含有23个氨基酸残基，第3个锌指结构含有21个氨基酸残基；转录因子KLF7的DNA结合域可与CACCC基序或靶DNA的富含GC序列结合，从而调控靶基因的表达[12]。

1.2　KLF7的生物学功能
KLF7是一种重要的转录因子，具有多种生物学功能。

首先，KLF7基因在神经系统中已得到广泛研究，其可以调控中枢神经系统的神经元细胞和视网膜神经细胞轴突的生长能力，并在神经系统发育过程中发挥关键作用[13]。

其次，KLF7还参与脂肪组织发育的调控，文献[14]显示，鸡KLF7可抑制前脂肪细胞分化并促进前脂肪细胞增殖，简言之，KLF7通过维持前脂肪细胞状态来阻断脂肪生成。

研究表明，KLF7在骨骼肌和肌肉干卫星细胞（satellite cell，SC）的静止期中高表达，敲低KLF7促进了SC的活化和肌源性细胞周期的进入[15]。

KLF7还参与角膜上皮的发育及多能干细胞的保存、调控氧化磷酸化途径等[16-18]。

除此之外，疾病相关研究表明，KLF7参与2型糖尿病、血液系统疾病、心血管疾病和骨肉瘤的发生发展[19-22]，在肺癌、头颈部鳞状细胞癌、神经胶质瘤、晚期高级别浆液性卵巢癌中高表达[23-26]，并在这些癌症中发挥癌基因的作用。

2　KLF7在消化系统恶性肿瘤中的研究现状
2.1　KLF7与食管癌
生物信息学分析结果显示，KLF7在大多数癌组织与对应正常组织中的表达存在显著差异，KLF7表达水平与食管癌患者的病理分期显著相关，但与食管癌患者的总生存率无显著相关性。

程序[27]通过定量聚合酶链反应（qPCR）检测了20例食管癌手术切除患者的癌组织和20例正常组织，免疫组织化学法分别检测了30例正常组织、30例食管癌组织及30例上皮内瘤变组织，研究发现，与正常组织相比，KLF7蛋白在食管癌和食管上皮内瘤变组织中的表达显著增高，并且KLF7表达与肿瘤分化程度、浸润程度和大小相关，推测该基因为癌基因，可能参与食管癌前病变向早期癌的转化，且KLF7高表达预示着癌变倾向更高。

陈晶晶[28]采用免疫组化方法检测79例食管癌患者癌组织与56例食管癌患者癌旁组织，结果显示，KLF7在鳞状细胞癌组织与癌旁组织中的表达水平存在显著差异，在鳞状细胞癌组织中，KLF7高表达于细胞浆，而在细胞核中表达较少，在癌旁组织中，KLF7在细胞浆中呈弱表达，在细胞核中几乎不表达。

文献[28]研究表明：Western blot结果显示，在食管癌Eca109、EC9706细胞和正常上皮细胞Het-1A中均有KLF7表达，但在Eca109细胞、EC9706细胞中的表达水平显著高于Het-1A细胞；免疫荧光实验结果显示，KLF7在Het-1A细胞的细胞质与细胞核中均有定位，而在Eca109细胞、EC9706细胞中仅定位于细胞核。

转染质粒过表达KLF7及转染siRNA敲低KLF7表明KLF7的过表达及敲低均可以改变食管癌的周期：过表达KLF7使Eca109细胞周期停滞在G0期，敲低KLF7表达，则增殖周期停滞在S期和G2期。

细胞周期蛋白D1（cyclin D1，CCND1）是细胞分裂周期的中心调节因子，在细胞分裂过程中有助于从G1期过渡到S期[29-30]。

p53蛋白是人类肿瘤中最常见的肿瘤抑制因子之一，是细胞生长周期和肿瘤细胞凋亡的重要调控因子[31-32]。

为进一步探究KLF7影响Eca109细胞增殖和迁移的机制，通过检测过表达KLF7后CCND1和p53蛋白的表达，结果显示KLF7过表达促进了CCND1和p53蛋白的表达[33-36]。

KLF7可能通过促进CCND1和p53蛋白的表达进一步调控癌细胞的分裂周期和增殖，这一研究成果提示KLF7可能是食管癌发生、发展过程中的重要调控因子，将有助于揭示食管癌发生发展的分子机制[37]。

白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是多种途径的重要介质，通过与其受体糖蛋白130（gp130）结合活化转录激活因子3（STAT3），而STAT3的过度激活可以在多个层面介导肿瘤诱导的免疫抑制。

IL-6/STAT3信号通路与肿瘤的发生、发展密切相关，阻断IL-6/STAT3信号通路可能为长期和多层次的肿瘤控制开辟新的途径[38]。

赵亚培等[39]通过实验证明，与正常食管上皮细胞株HEEC相比，KLF7在食管癌细胞EC9706、Eca-109、EC-1、TE-1中
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高表达，而在miR-153-3p中表达水平下降。

过表达miR-153-3p和沉默KLF7可降低细胞活性、迁移和侵袭能力，降低p-STAT3表达水平，抑制IL-6的分泌。

miR-153-3p靶向KLF7，上调KLF7能部分恢复miR-153-3p对EC9706细胞增殖、迁移、侵袭的影响。

综上所述，上调miR-153-3p可以靶向KLF7进而抑制IL-6/STAT3信号通路，从而抑制食管癌细胞增殖、迁移和侵袭。

2.2　KLF7与结直肠癌（CRC）
CRC是世界上第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。

碱性螺旋-环-螺旋家族成员E40（BHLHE40）是一种转录因子，BHLHE40转录受到DNA结合蛋白ETS变异体1（ETV1）和两个相互作用的表观遗传调节分子JMJD1A、JMJD2A共同刺激，BHLHE40可以刺激直肠癌细胞HCT116的生长和克隆形成活性。

Sui等[40]研究显示BHLHE40在CRC组织中表达上调可能与ETV1、JMJD1A和/或JMJD2A的活性增强有关。

生物信息学分析表明，KLF7和金属蛋白酶19（ADAM19）在结直肠肿瘤中的表达也均上调，KLF7和ADAM19受BHLHE40调控，KLF7和ADAM19是结直肠肿瘤的潜在启动子。

文献[40]的数据表明，KLF7可能促进CRC细胞的克隆形成活性，KLF7过表达甚至可能具有预后价值。

KLF7已被证明可以调节干细胞和谱系分化[41]，但KLF7如何影响肿瘤干细胞及这与结肠癌的发生有何关系仍需进一步研究。

此外，KLF7的高表达可能是局部晚期直肠癌患者术前放化疗不敏感的标志[42]。

2.3　KLF7与胃癌（GC）
GC是消化系统最常见的恶性肿瘤，死亡率居全球癌症第二位[43]。

文献[35]通过免疫组织化学法证实KLF7蛋白主要定位于细胞核，通过检测30例GC患者GC组织及其正常组织中KLF7蛋白的表达情况，结果显示与癌旁正常对照组相比，GC组织中KLF7蛋白的表达显著上调，KLF7蛋白高表达与T分期、N分期及淋巴血管浸润相关，提示KLF7蛋白表达与GC的发生发展相关。

此外，在30例GC组织样本中，KLF7 mRNA水平与反转录PCR和免疫组化检测的蛋白质水平一致。

该作者还对另外252例GC患者进一步分析，结果表明高KLF7表达与较短的5年总生存期（OS）和无病生存期（DFS）显著相关，这个结果进一步证实了KLF7是GC存活的独立影响因素。

在GC AGS和MGC803细胞系中，敲低KLF7不影响AGS和MGC803细胞的增
殖，但抑制了它们的迁移，表明KLF7可以促进GC 细胞的迁移，促进它们与原发部位的分离，并加速GC的进展。

综上所述，KLF7是GC中的一个新的生物标志物，抑制GC中KLF7的表达可能是预防局部肿瘤进展和远处转移的一个有吸引力的治疗靶点。

在GC细胞中发现了上调和下调的MicroRNA （miRNA），miRNA参与许多生物代谢活动和生物过程[44-45]。

越来越多的证据表明，miRNA谱在肿瘤组织中表达不同，大量失调的miRNA被认为是癌症诊断和靶向治疗的有希望的生物标志物[46-48]。

研究表明，GC中的miRNA通过与下游靶基因相互作用，激活或抑制相应的信号通路，从而影响GC细胞的生物学行为，调控GC的发生、发展、侵袭和转移[49]。

miR-520-3p被发现在多种肿瘤类型中异常表达并发挥功能作用。

Jiang等[50]研究了GC中miR-520-3p的表达，发现miR-520-3p水平在GC 组织和细胞中表达下调，确定了KLF7可作为miR-520-3p的直接靶基因，并表明miR-520-3p抑制KLF7表达，从而抑制GC细胞的增殖、迁移和侵袭。

这一研究成果有望为提高GC化疗疗效提供新的治疗方案。

Yao等[51]通过定量反转录PCR检测发现，与相应的癌旁组织相比，miR-450b-3p在GC组织和AGS、BGC-823细胞系中的表达显著下调，且与GC患者的病理分期和肿瘤大小呈正相关，表明miR-450b-3p在GC中可能作为抑癌基因发挥作用。

miR-450b-3p可负调控KLF7的表达，过表达KLF7可逆转miR-450b-3p模拟物进而对GC恶性发展起到促进作用，证实了miR-450b-3p的表达可能与癌细胞的增殖能力有关。

以上结果为揭示GC发生发展机制提供了理论基础，但GC中信号转导的具体分子机制有待进一步研究。

Yang等[52]研究发现，KLF7甲基化改变发生在弥漫性GC中，且低分化癌的甲基化更显著，提示KLF7甲基化水平异常升高可能是弥漫性GC发生、发展的特异性标志物。

2.4　KLF7与肝细胞癌（HCC）
原发性肝癌是全球第六大最常见的癌症，也是癌症死亡的第三大原因[53]。

HCC占原发性肝癌的75%~85%。

KLF7在HCC组织中过表达，免疫组织化学证实了KLF7主要定位于细胞核，且KLF7高表达与HCC的转移状态和低分化相关，沉默KLF7抑制HCC细胞系细胞增殖和侵袭，并诱导细胞周期停滞和细胞凋亡[54]。

空泡蛋白分选相关蛋白35（vacuolar protein
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sorting-associated protein 35，VPS35）是逆转录复合体的一个组成部分，参与内体到质膜分选和跨膜受体的再循环[55]。

文献[54]表明，KLF7通过激活β-catenin信号通路增强VPS35转录，促进HCC肿瘤生长和侵袭。

KLF7/VPS35轴通过激活Ccdc85c 介导的β-连环蛋白途径促进HCC细胞增殖、侵袭、细胞周期和阻断细胞凋亡。

靶向该信号轴可能是HCC的潜在治疗策略。

环状RNA（circRNA）、miRNA和其他非编码RNA可以调节细胞活性[56]。

Zhang等[57]通过高通量测序发现，circUBE2J2在HCC中的表达降低，并且与HCC的发生密切相关。

circUBE2J2低表达的HCC患者的总生存率较低，提示circUBE2J2可能作为肿瘤抑制因子减弱HCC在体内的恶性行为。

miR-370-5p在肝癌组织中的表达显著高于癌的邻近组织，miR-370-5p是circUBE2J2结合的miRNA，circUBE2J2可直接靶向miR-370-5p，导致miR-370-5p表达降低。

circUBE2J2的降低通过增加miR-370-5p水平促进HCC进展，从而导致KLF7表达降低。

这一研究结果成为HCC治疗的新靶点，为HCC的发病机制提供了新思路。

2.5　KLF7与胰腺导管腺癌（PDAC）
PDAC是一种预后不良的侵袭性癌症。

KLF因其在细胞增殖、分化和凋亡中的广泛作用而与胰腺癌密切相关。

文献[33]研究表明，KLF7在PDAC 中过表达，KLF7的缺失导致PDAC肿瘤在细胞培养和小鼠体内的生长和转移能力下降。

KLF7作为癌基因，在PDAC中过表达是由于丝裂原激活蛋白（MAP）激酶通路激活或肿瘤抑制因子p53蛋白失活所致，这两种改变发生在大多数胰腺癌中。

TP53通过直接结合其启动子并阻断其转录来调节PDAC 中KLF7的表达。

KLF7敲低导致干扰素刺激基因（interferon-stimulated genes，ISGs）的表达降低，例如DLG3的下调，导致高尔基体复合体碎裂和蛋白质糖基化减少，进而导致促癌生长因子（如趋化因子）的分泌减少。

体外和体内敲低KLF7分别减弱胰腺癌细胞增殖和肿瘤生长。

此外，研究表明，长链基因间非编码RNA（long intergenic non-protein coding RNA，LINC）00152调节糖酵解，LINC00152/miR-185-5p 复合物负调节PDAC细胞中的KLF7和糖酵解[58]。

KLF7已被证明参与PDAC中与多个生存相关基因的关键剪接控制。

转录因子富集分析发现，KLF7是与促进生存的替代剪接高度相关的重要因子。

KLF7与剪接基因启动子的直接结合、剪接位点动力学的调控及剪接元件的募集可能对PDAC的存活产生积极影响，然而，分子机制尚不清楚[59]。

2.6　KLF7与胆囊癌（GBC）
GBC为肝外胆道系统中最常见的肿瘤[60]，占胆道系统肿瘤的80%~95%[61]。

Hu等[62]进行了一系列的功能和分子测定，包括CCK-8法、集落形成实验、划痕实验和Transwell实验，发现miR-4733-5p 在GBC组织中表达上调并促进体外和体内的GBC 细胞增殖、集落形成、迁移和侵袭。

通过免疫组织化学染色证实KLF7在GBC组织中下调，可能受到miR-4733-5p的直接调节，然而，KLF7也可能受到GBC中其他重要miRNA的调控，这需要进一步研究。

此外，miR-4733-5p通过促进上皮细胞-间充质转化（EMT）过程增强了GBC细胞的迁移和侵袭能力。

miR-4733-5p和KLF7可能是GBC治疗的潜在靶点。

3　结语与展望
KLF7是一种重要的转录因子，具有多种生物学功能。

在癌症发展过程中，研究显示KLF7致癌机制至少涉及三个方面：肿瘤细胞的生物学行为、肿瘤内分泌因素和肿瘤细胞微环境。

但其在癌症中具体的分子作用机制，与肿瘤预后、诊断等是否有关还需进一步研究。

KLF7在消化系统恶性肿瘤中不仅有促癌作用而且也有抑癌作用。

迄今为止，很少有相关文献报道CRC中KLF7的表达情况，KLF7是结直肠肿瘤的潜在启动子，但其在CRC中的作用一直难以捉摸。

KLF7在GBC中的作用也少有探讨，其能否受到GBC中其他重要miRNA的调控来抑制癌症进展仍需更进一步的研究。

KLF7与人外周血的检测，目前没有相关文献提及，能否通过检测与KLF7相关的可溶性分子间接检测KLF7?此外，KLF7的蛋白质结构尚不明确，需要明确KLF7的蛋白质结构以筛选靶向KLF7功能的药物。

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（收稿日期：2024-01-05）　（本文编辑：陈韵）
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