【通用】杂质研究及案例分析--药品审评中心.ppt

原料药 0.05％ 0.1％
0.15%
制剂
0.1％
0.2％
0.25%
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阿托伐他汀钙杂质研究
杂质控制方法比较
国家标准
EP7.1
USP33
原料药 方法 HPLC等度
HPLC梯度 手性HPLC法
同EP7.1
制剂
限度 总杂质2.0％ 方法同上，总杂质3.0％
杂质ABCD均0.3％，其 它0.1％，总杂质1.5％。 对映体杂质E0.3％
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例：盐酸帕罗西汀
F
O
O
N , HCl , 1/2H2O
O
EP、USP收载，列出7个已知杂质A-G
HPLC法：控制杂质A（去氟物）0.3％，其它单一杂 质0.1%，总杂质不得过0.5％
手性HPLC控制杂质D（对映异构体）不得过0.2％
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例：盐酸帕罗西汀
F
N CH3
杂质G：遗传毒性杂质，为工艺杂质 EP、USP均规定该杂质不得过1ppm 具体品种：根据采用的工艺进行分析，是否存在该杂质 如果存在，应研究建立适当的方法进行控制， 限度：不得过1ppm
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充分的方法验证
专属性研究
原料药合成中间体、粗品等的分离度考察 原料药及其制剂的强制破坏实验 制剂的辅料干扰实验 杂质加入实验 和药典方法或经论证的其它方法进行比较 峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）
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充分的方法验证
线性、定量限、检测限等
采用杂质进行相关试验
EP、BP、USP、JP等标准中的已知杂质
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杂质谱分析
★参考信息：
通过被仿药品实际测定结果获取杂质信息（仿制药） 采用适当的检查方法（LC/MS等），对被仿药品进行实际测定，
对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行研究分析 应关注被仿药品是否有良好的研究基础
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研究建立检查方法
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超过目标限度时的考虑
采取措施降低杂质至目标限度以下（首选）
完善精制方法 优化合成工艺 控制原料及中间体的纯度 变更合成路线 完善包装及贮藏条件（针对降解产物） 完善制剂处方工艺（针对降解产物）
进行杂质安全性研究
采用含有杂质的原料药或制剂 采用分离的杂质单体
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杂质A、B、F均0.2％ 其它单一杂质0.1％，总杂质1.5% 手性HPLC，杂质G（对映异构体）1.5％
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充分的方法验证
灵敏度（检测限）、专属性、定量限、线性、耐用性等
定量实验：关注和验证准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范 围、耐用性
限度实验：至少应关注和验证专属性、检测限、耐用性
关注杂质紫外吸收特征，确定适宜的检测波长 关注杂质相应因子
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例：盐酸左布比卡因注射液
CH3 N N
CHO3
CH3
NH2
H3C
CH3
2,6-二甲基苯胺为毒性降解产物 BP（布比卡因注射液）：对照品比色法，400ppm 上市同品种：采用HPLC杂质对照品法
研制产品：方法学研究未针对该已知杂质进行验证
论证
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仿制药杂质研究的特点
杂质对比研究结果分析
杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定 限度的新杂质；各杂质含量不超过被仿品
——试制品的杂质控制达到了研究目标 杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定
限度的新杂质；但已知杂质含量超过了被仿品 ——改进工艺，降低杂质含量
杂质研究及案例分析
主讲人：张玉琥 讲习组成员：于红 成海平
药品审评中心 2011.5
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1
提纲
一、前言 二、杂质研究的基本要求及研究思路
三、案例分析 四、小结
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2
一、前言
一、杂质研究在药品研发中的地位 二、存在的主要问题和差距
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3
杂质研究的重要地位
杂质—任何影响药物纯度的物质 包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂
★基础和经验
明确杂质检查的目标（基于杂质分析） 了解常用方法（例如HPLC、TLC、GC等）的特点
了解杂质和药物的特性 充分的文献调研
既往杂质分析的研究经验 方法的优化和调整
多种方法的相互比较、相互补充
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研究建立检查方法
例：氟哌利多注射液
F
N O
N N
O
BP及USP均采用HPLC法检查有关物质 BP限度：单一杂质0.25％，总杂质0.5％ 原料药原国家标准，TLC法（除主斑点外不得有其它杂质斑点）
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二、杂质研究的基本要求及研 究思路
●相关技术指导原则 ●杂质谱分析
●研究建立检查方法 ●进行充分的方法验证 ●确定合理的杂质限度 ●超过目标限度时的考虑 ●仿制药杂质研究的特点 ●杂质研究与其它研究工作的关系
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8
相关技术指导原则
化学药物杂质研究的技术指导原则 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则
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仿制药杂质研究的特点
杂质对比研究结果分析
杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质；但已 知杂质含量不超过被仿品
——鉴定新杂质结构 ——分析其产生原因，改进工艺，降低杂质含量至鉴定限
度以下 ——若通过改进工艺，杂质含量不能降低至鉴定限度以下，
应根据杂质研究决策树，进行后续研究。
药理活性或毒性杂质—安全性 普通杂质，控制纯度—有效性
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5
存在的主要问题和差距
★杂质谱未分析或分析不到位； ★杂质分析检查方法缺乏针对性；
★杂质限度的确定依据不足； ★忽视杂质研究与其它研究工作联系；
★……
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6
质量研究主要问题分析
有关物质 抗氧剂 有机溶剂残留 含量测定 其它
源自过渡期集中审评品种（2000个）
原料药杂质研究思路
以EP标准中的检验方法及限度为参考依据，进行必要的方法 验证
在原料药符合要求的前提下，制剂的处方工艺实际 上
决定了产品的杂质水平是否可接受
杂质研究是评价处方工艺合理可行性的重要依据
杂质结构结果为优化制备工艺提供重要信息
若制剂中杂质水平超过预期目标，应改进完善处方工艺
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杂质研究与其它研究之间关系
与稳定性研究
杂质研究（降解途径、降解产物）是稳定性研究的重要 内容
Q3B (R) Impurities in New Drug Products
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9
杂质谱分析
★可能的杂质
★原料药生产过程中可能引入的工艺杂质 ★原料药贮存过程中可能产生的降解产物 ★制剂生产、贮存过程中可能产生的降解产物
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10
杂质谱分析
★依据合成工艺，分析可能产生的工艺杂质
起始原料及可能引入的杂质、中间体、副产物 例：盐酸曲美他嗪中哌嗪
30
超过目标限度时的考虑
杂质结构决策树
..\..\化学药品指导原则\化学药物杂质研究技术指导原则.pdf
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仿制药杂质研究的特点
参考信息：被仿产品的相关信息（质量标准、实 测结果等）
目标：杂质水平不超过被仿产品
杂质对比研究：重要的研究手段
前提：被仿品的杂质已得到充分研究，安全性已得到
Cl
有7个已知杂质A-G
杂质A:非对映异构体 杂质B、C、D：工艺杂质 杂质E（扁桃酸）：拆分试剂 杂质F：降解产物 杂质G：对映异构体
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20
例：盐酸舍曲林
采用一种方法不能有效控制所有杂质 针对不同杂质，采用不同方法进行控制 HPLC法：杂质E（拆分试剂）0.2％ GC法：杂质C和D总量0.8％
本讲主要讨论有机杂质
杂质来源—工艺杂质、的杂质、中间体、副产物等
降解产物：药物降解产生，如水解、氧化、开环、聚合等 反应产物，与药物的结构特征密切相关
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4
杂质研究的重要地位
★保证药品安全有效是研发及评价所要遵循的基 本原则
★杂质研究是药学研究（CMC）的重要内容，同 时也直接涉及到药品的安全有效性
是贮藏条件选择的重要依据 稳定性研究中杂质考察结果是评价制剂处方工艺合理可行
性的重要依据 杂质限度需要结合稳定性考察结果确定（在符合安全性要
求的前提下）
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39
三、案例分析
阿托伐她汀钙杂质研究 罗库溴铵杂质研究 盐酸艾司洛尔注射液杂质分析
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40
阿托伐他汀钙杂质研究
基本情况 阿托伐他汀钙（Atorvastatin Calcium）是一种人工合成的
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仿制药杂质研究的特点
杂质对比研究结果分析
杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质；且已 知杂质含量亦超过被仿品
——改进工艺，降低杂质水平 工艺路线：起始原料，中间体质量控制；反应条件的控制；
精制方法等。
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35
仿制药杂质研究的特点
杂质限度的确定
指导原则要求 被仿品质量标准（该质量标准是否完善） 被仿品实测结果（杂质种类、杂质含量） 试制样品研究结果（杂质种类、杂质含量） 相关文献资料
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44
阿托伐他汀钙杂质研究
本品常用制备工艺为先分别合成主环和侧链，然后缩合、脱保 护、成盐。在常规条件下前述8个杂质均可能出现可作为杂质 研究的重要参考依据
需要注意存在的杂质并不限于前述8个已知杂质
H3C CH3 O
CO2OH
N
N
Ca2+
OH , 3H2O
2
F
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45
阿托伐他汀钙杂质研究
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25
确定合理的杂质限度
核心是杂质的安全性
相关技术指导原则的要求（决策树） 论证杂质安全性的相关文献资料 杂质安全性研究资料 上市产品中杂质量不能超过进行安全性研究样品中杂质量 被仿药品的质量标准，杂质种类和水平（仿制药）
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26
确定合理的杂质限度
原料药杂质限度
..\..\化学药品指导原则\化学药物杂质研究技术指导原则.pdf
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18
TLC法实验结果
光照10天含量（UV法）下降10％，未检出杂质斑点 影响因素、加速和长期实验，样品均未检出杂质斑点
HPLC法实验结果
杂质达7％以上
方法的比较研究显示，TLC法不适于本品的有关物质检查
CP2010版，改用HPLC法
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19
例：盐酸舍曲林
NH
, HCl
Cl
MeO MeO
OMe CHO
+
N N
OMe MeO
N N
MeO
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11
杂质谱分析
★基于结构特征，分析可能的降解产物
例：罗库溴铵中杂质C
O N
HO
O O
N+
O OH-
N
HO
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OH N+
12
杂质谱分析
★通过强降解实验，分析研究降解产物
考察样品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产 物。
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36
杂质研究与其它研究之间关系
与原料药制备工艺研究
制备工艺决定杂质水平（杂质种类、杂质含量） 杂质研究结果验证制备工艺的可行性 杂质结构结果为优化制备工艺提供重要信息 杂质检查方法的验证需制备工艺相关信息的支持
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37
杂质研究与其它研究之间关系
与制剂处方工艺研究
处方工艺对杂质水平有重要影响
同EP7.1
未收载
未收载
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43
阿托伐他汀钙杂质研究
杂质谱分析 工艺杂质：杂质A（去氟阿托伐他汀） 杂质C（双氟阿托伐他汀）、杂质F、杂质G 工艺杂质及降解产物 杂质B（非对映异构体） 杂质E（对映异构体） 降解产物：杂质D（环氧化物） 杂质H（内酯化降解产物） EP中8个已知杂质结构
必要时，可根据情况进行以上因素综合存在时的强制降解实验。
★与理论分析结果进行对比
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13
杂质谱分析
★研发过程中检测到的实际存在的杂质 对超过鉴定限度的杂质鉴定结构，分析研究其来源
工艺杂质？ 降解产物？ 其它来源？
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14
杂质谱分析
★参考信息：
通过被仿药品质量标准（仿制药） 国家标准中的已知杂质
已有国家标准化学药品研究技术指导原则 ANDAs：Impurities in Drug Substances，FDA ANDAs：Impurities in Drug Products，FDA Q2A Text on Validation of Analytical Procedures Q2B Validation of Analytical Procedures：Methodology Q3A (R) Impurities in New Drug Substances
HMG-CoA还原酶抑制剂，是临床常用降血脂药 原研发企业为辉瑞公司（Pfizer） 目前国内有原研发企业产品及仿制药上市 原料药及其制剂质量标准收载于国家新药转正标准
USP33、EP7.1收载原料药
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阿托伐他汀钙杂质研究
杂质限度要求 最大日剂量：口服80mg/天
报告限度 鉴定限度 质控限度