MC-12-组胺H1受体拮抗剂 PPT课件

• 乙二胺类中的ArCH2（Ar’）N-被Ar（Ar’） CH-置换，或将氨基醚类中的-O-去掉，就成 为丙胺类抗组胺药。
Ar Ar'
R' N
R
• 与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组 胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇 静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。
马来酸氯苯那敏
Chlorphenamine Maleate
N N
N
曲比那敏
第一代抗组胺药
氨基醚类H1受体拮抗剂
• 用Ar（Ar’）CHO-代替乙二胺类的ArCH2（Ar’） N-部分就成为氨基醚类。
Ar'
R'
Ar O
N R
• 第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作 用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反 应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用 量时就可治疗失眠。
第三章 第四节
组胺H1受体拮抗剂
Histamine H1 Receptor Atagonists
组胺的生物合成：
NH2
HN
N O
OH
组氨酸
Histidine
组氨酸脱羧酶
NH2 HN N
组氨 Histamine
(可从食物摄取)
组胺受体亚型： H1, H2, H3
Ｈ１受体激动效应：
☆ 引起肠道、子宫、支气管等器官 的平滑肌收缩，严重时导致支气管平 滑肌痉挛而呼吸困难
Histamine and Mast Cells
Histamine:
Mast Cells:
Symptoms
• Nose: swelling of the nasal mucosa (allergic rhinitis)
• Eyes: redness and itching (allergic conjunctivitis)
硫原子时，即成为吩噻嗪类 • X变成sp2杂化的碳原子，Y为生物电子等排体-
CH=CH-基置换，即成为赛庚啶 • 将赛庚啶进一步衍化，产生氯雷他定
氯雷他定 Loratadine
Cl N
N OO
• 4-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚烷[1,2-b]吡啶-11-亚 基-1-羧酸乙酯
咪唑斯汀 Mizolastine
F
N Cl
N K2CO3 HN F
HN
H N
H N
O
O
NaOCH3
HBr
NN
H
N
F
N
SN
HN
O
F
NN N NaH CH3I F
H N
O
O
NN N
NN N
NO O
NN HN O
HO N
OH
COOH
非索非那定
SAR of Antihistamines
Ar X
(CH2)n
☆ 引起皮肤、粘膜毛细血管舒张，导 致毛细血管壁渗透性增加，产生水肿 和痒感，参与变态反应
Ｈ２受体激动效应: 引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加， 与消化性溃疡的形成密切相关
Ｈ３受体激动效应： --Found in the central nervous system --Regulates the release of other neurotransmitte
组胺H1受体拮抗剂 的主要临床应用:
抗变态反应（抗过敏）
What is an allergy?
• Allergies are caused by an over-sensitive immune response. The immune system normally protects the body against harmful substances. Allergy symptoms occurs when the immune system reacts to allergens that are generally harmless and in most people do not cause an immune response.
亲脂性芳环部分
N N
N O
N C
乙二胺类，哌嗪类 氨基醚类
丙胺类、哌啶类、三环类
乙二胺类H1受体拮抗剂
• 具有如下基本结构，式中Ar可为苯基、对位取代苯 基或噻吩基；Ar’常为苯基或2-吡啶基，R及R’常为 甲基，也可环合成杂环。
Ar
N
Ar'
N
• 抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的 中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外 用可引起皮肤过敏。
代表药物
马来酸氯苯那敏 （第一代Ｈ１受体拮抗剂） 盐酸西替利嗪 （非镇静性的Ｈ１受体拮抗剂）
代表药物（一）
马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate
（扑尔敏）
结构与化学命名
Cl O
N
OH
·
N
OH
O
N,N-二甲基-γ -(4-氯苯基)2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐
结构特点
◇ 属丙胺类抗组胺药 ◇ 有手性中心
O
Cl
N
O OH .2HCl
N
• 2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二 盐酸盐
• 由于Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入 中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是 第二代抗组胺药的代表药物之一。
盐酸西替利嗪 Cetirizine Hydrochloride
马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate
Cl
N
H N
S(+) -Chlorphenamine
• Chlorphenamine因含有一个手性中心，存在一对光学 异构体。其S-构型的右旋体的活性比消旋体约强二倍， 急性毒性也较小。R-构型的左旋体的活性仅为消旋 体的1/90。扑尔敏为消旋的Chlorphenamine Maleate。
• Airways: bronchoconstriction, wheezing, itchy or sore throat, post nasal drip, and cough
• Ears: feeling of fullness, possibly pain, and impaired hearing due to the lack of eustachian tube drainage.
R N
Ar'
R'
X = O, C, or N
n = 2 or 3
l亲ipo脂p性hil芳ic环部分 aromatic moiety
N
N
diam乙i二ne胺s 类，哌嗪类
piperazines
O
N
氨基醚类
aminoethers
Propylamine
C
N
P丙ip胺er类d、in哌es啶类、三环类
tricyclics
咪唑斯汀 Mizolastine
F
NN N
NN HN
O
• 2-〔〔1-〔1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-苯并咪唑-2基〕哌啶基-4-基〕甲基氨基〕嘧啶-4（3H）-酮
咪唑斯汀 Mizolastine
• 不具中枢镇静作用，但优于其他第二代H1受 体拮抗剂 – 具有双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效 抑制其它炎性介质的释放。 – 不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用， 对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达 推荐剂量的4倍也未发现明显的心脏副作用。 – 主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化， 不经Ｐ450代谢，且其代谢物无抗组胺活性。
马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate
Cl
N Cl2,Na2CO3 CCl4
Cl BrCH2CH(OEt)2 NaNH2,C6H5CH3
CHCOOH
Cl
CHCOOH
C6H5CH3,CH3CH2CH3
H2N N C6H5NH2,HCl
Cl
1.NaNO2,HCl 2.Cu2Cl2,HCl N Cl
• Skin：过敏性荨麻疹
过敏反应的发生机制和抗过敏示意图
过敏介质释放 抑制剂
-
肥 大 细 胞
粒 细 胞
抗 原
IgE
组胺
H1受体 拮抗剂
H1受 体
-
磷脂酶
其它过敏介质
过敏反应
过敏介质：组胺、白三烯、缓激肽
H1受体被激动后即能通过G蛋白而激活磷脂 酶C，产生三磷酸肌醇（IP3）与二酰基甘 油（DG），使细胞内Ca2+增加，蛋白激酶C 活化，从而使胃、肠、气管、支气管平滑 肌收缩。又释放血管内皮松弛因子（EDRF） 和PGI2，使毛细血管扩张，通透性增加
S-构型（右旋）的活性比消旋体约 强二倍， ◇ 扑尔敏为消旋的马来酸氯苯那敏
合成
Cl
H2N
Cl
N Cl2 , Na2CO3
N
· C6H5NH2 HCl
1. NaNO2, HCl
CCl4
220 °C
N
N
2. Cu2Cl2, HCl
Sandmeyer反 应
BrCH2CH(OEt)2
Cl
NaNH2, C6H5CH3
• 对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型 体的活性通常高于R构型体。
氨基醚类H1受体拮抗剂
Cl
O
N
O N
氯马斯汀 Clemastine
Cl
司他斯汀 Setastine
中枢镇静作用较弱，对外周H1受体有较高的选 择性，属于第二代抗组胺药。
苯海拉明
中枢镇静作用较强，属于第一代抗组胺药。
丙胺类H1受体拮抗剂
O
HCOOH,DMF
NO
H2O
N
O
N
OH
.
OH
N O
N N
丙胺类H1受体拮抗剂
N H
N
COOH
阿伐斯汀 Acrivastine
• 烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神 经系统，故无镇静作用。
• E型（反式）异构体的活性大大高于Z型（顺式）体。
三环类H1受体拮抗剂
• 将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即 构成三环类H1受体拮抗剂。
哌嗪类 H1受体拮抗剂
• 用Ar（Ar’）CHN-代替乙二胺类的ArCH2（Ar’） N-，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌 嗪类抗组胺药。
Ar'
Ar N N R
• 此类药物除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又各 有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用
盐酸西替利嗪
Cetirizine Hydrochloride
副作用：嗜睡、口渴等
不饱和类似物（Ｅ型活性远大于Ｚ型活性 ）
N
N
N OH
O
阿伐斯汀
N
曲普利啶
Cl
O
N
· OH 马来酸氯苯那敏
O NO
Cl HCOOH, DMF
H2O
Leukart反 应
N N
CHCOOH
Cl
CHCOOH
N N
O OH OH
O
Cl
CN
Cl
+
N
NaNH2
Cl
N
CN
Cl
N
Cl
NaNH2
CN N N
H2SO4
N
Cl N
药理作用及临床应用
用于过敏性疾病
——鼻炎、皮肤粘膜过敏 ——荨麻疹、血管舒张性鼻炎、枯草热 ——接触性皮炎 ——药物和食物引起的过敏性疾病 （过敏反应过程中产生大量组胺）
Ｈ１受体拮抗剂的分类 （按作用特点）
第一代: 经典抗组胺药
--中枢作用较强，有明显镇静催眠作用 --选择性较差，除作用于H1受体外，还
作用于乙酰胆碱受体、肾上腺素受体 和５-羟色胺受体
第二代: 非镇静性抗组胺药 --中枢作用较弱； --选择性作用于H1受体，
对其它受体作用弱
H1受体拮抗剂的分类
Cl
N.
O OH
N
OH
O
• N，N-二甲基-g-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二
酸盐，又名扑尔敏。 • 抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。
临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻 疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药 物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、 多尿等。
Cl NH
N
Cl 1.KOH 2.HCl
Cl Cl(CH2)2OCH2CN
K2CO3
N N
O O
OH
2HCl
N
N
O
N
哌啶类H1受体拮抗剂
• 限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性，使设 计和寻找新型抗组胺药的指导思想，并由此发展出了非 镇静性（Nonsedative）H1受体拮抗剂。
• 前述的氯马斯汀 （Clemastine）（氨基醚类）、阿伐斯 汀（Acrivastine）（丙胺类）、氯雷他定（Loratadine） （三环类）和西替利嗪（Cetirizine）（哌嗪类）都属于 非镇静性H1受体拮抗剂。Acrivastine和Cetirizine就是通 过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢， 克服镇静作用的。而Clemastine和Loratadine则是对外周 H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。其它的非镇 静性抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂。
• 为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中 枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。
• 与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲 酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中 枢镇静作用的降低。
氯雷他定 Loratadine
Cl N
N H
• 在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要为去乙 氧羧基氯雷他定（地氯雷他定， Desloratadine），仍具有H1受体拮抗作用，结 合后经肾消除。