橡皮生肌膏对大鼠肛瘘术后创面愈合的影响及机制研究

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ＷＯＲＬＤＣＨＩＮＥＳＥＭＥＤＩＣＩＮＥ　Ｍａｙ．２０２０，Ｖｏｌ．１５，Ｎｏ．１０
橡皮生肌膏对大鼠肛瘘术后创面愈合的 影响及机制研究
凌水莲　张昊悦　王业皇
（南京中医药大学附属医院南京中医院肛肠科，南京，２１００２９）
摘要　目的：探讨橡皮生肌膏对大鼠肛瘘术后创面愈合的影响及可能的机制。

方法：采用综合法构建肛瘘术后创面大鼠 模型，将 ３０只模型大鼠随机分为模型组（ｎ＝１５）与实验组（ｎ＝１５）；另选 １５只仅造成创口，不敷粪液作为对照组。

实验组 予橡皮生肌膏外敷；对照组与模型组予无菌生理盐水纱布外敷，均 ２次 ／ｄ，连续干预 １４ｄ。

采用激光多普勒血流仪测定创 面动态血流值；采用 ＨＥ染色与 Ｗｂ法检测创面组织病理学特点与 ＶＥＧＦ、ＴＮＦα、ＩＬ６蛋白表达。

结果：与模型组比较，实 验组大鼠创面愈合率显著升高（Ｐ＜００５）；在干预第 ３、７、１４天，模型组与实验组大鼠创面动态血流值逐渐升高，但模型组 低于对照组，实验组高于模型组（Ｐ＜００５）；与对照组比较，模型组大鼠创面组织 ＶＥＧＦ蛋白相对表达量显著降低，实验组 高于模型组；ＴＮＦα、ＩＬ６蛋白相对表达量升高，实验组低于模型组（Ｐ＜００５）。

结论：橡皮生肌膏可促进大鼠肛瘘术后创 面愈合，改善创面局部血运，其作用机制可能与抑制创面组织 ＴＮＦα、ＩＬ６表达，促进 ＶＥＧＦ表达相关。

关键词　肛瘘；橡皮生肌膏；愈合率；ＶＥＧＦ；ＴＮＦα；ＩＬ６
ＲｅｓｅａｒｃｈｏｎＥｆｆｅｃｔｓｏｆＸｉａｎｇｐｉＳｈｅｎｇＪｉＯｉｎｔｍｅｎｔｏｎＷｏｕｎｄＨｅａｌｉｎｇｏｆＲａｔｓ ｗｉｔｈＡｎａｌＦｉｓｔｕｌａＡｆｔｅｒＯｐｅｒａｔｉｏｎａｎｄｉｔｓＭｅｃｈａｎｉｓｍｓ ＬＩＮＧＳｈｕｉｌｉａｎ，ＺＨＡＮＧＨａｏｙｕｅ，ＷＡＮＧＹｅｈｕａｎｇ
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肛瘘是肛肠科临床常见疾病，是由原发性内口、 瘘管和继发性外口 ３部分组成，其发病率较高且不 能自愈，必须采取手术治疗，但由于手术部位的特殊 性，术后流脓、水肿、瘙痒、出血、疼痛等是其常见并 发症，严重时 还 可 出 现 消 瘦、发 热 等 症 状 ［１２］。

中 医
学认为肛瘘的发病以感受风湿燥热之邪或肛痈溃后 余毒未清，不能托毒外出，久不收口所致，而肛瘘术 后愈合缓慢的创面，属于中医溃疡的范畴，其主要病 因为经络受邪，入脏腑，为内所因也；四肢九窍，血脉 相传，壅塞不通，为外皮肤所中也；房事、金刃、虫兽
基金项目：第二批江苏省名老中医药专家传承工作建设项目（ＺＹＹＺＨ１３０１） 作者简介：凌水莲（１９７６０１—），女，硕士，副主任医师，研究方向：中医外科学，Ｅｍａｉｌ：１０７９０１１４８０＠ｑｑｃｏｍ 通信作者：王业皇（１９５６１１—），男，主任中医师，研究方向：肛肠疾病研究，Ｅｍａｉｌ：５７０７２４７２０＠ｑｑｃｏｍ


世界中医药　２０２０年 ５月第 １５卷第 １０期
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所伤，究其病因，肛瘘术后的创面属金刃所伤，临床 上以清热解毒、消肿止痛、敛疮生肌为治疗大法［３］。

橡皮生肌膏是中医外科具有生肌长皮作用的常用药 物，具有防腐收敛、驱痹填髓长肉、生肌敛疮、活血止 痛、清热泻火解毒、抗炎、抗感染之功效［４］。

为进一 步研究橡皮生肌膏对肛瘘术后创面愈合的作用及可 能的作用机制，因此本研究构建肛瘘术后创面大鼠 模型，旨在为改善肛瘘术后创面愈合提供更多的实 验依据。

１　材料与方法 １１　材料 １１１　实验动物　ＳＰＦ级、雄性 ＳＤ大鼠，６周龄， 体质量 ２００～２２０ｇ，购于扬州大学实验动物中心，动 物生产合格证号为 ＳＣＸＫ（苏）２０１７０００７。

饲 养 条 件、环境：饲养于扬州大学实验动物中心屏障环境动 物实验室，每笼 ５只，温度 （２５±２）℃，湿度 （５５± ２）％，光照明暗时间比为 １２ｈ／１２ｈ，自由获取食物 和水。

１１２　药物　橡皮生肌膏（天津达仁堂京万红药业 有限公司，生产批号：０９２３）。

１１３　试剂与仪器　苏木精伊红（ＨＥ）染色液（北 京维德维康生物技术有限公司，生产批号：１８０８２３）； 兔抗鼠血管内皮生长因子 （ＶＥＧＦ）抗体 （英国 Ａｂ ｃａｍ公司，生产批号：Ｈ１８１１２０）；兔抗鼠肿瘤坏死因 子α（ＴＮＦα）、白细胞介素６（ＩＬ６）抗体（美国 Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ公司，生产批号分别为：Ｍ１８１１２２、Ｍ１８１０１１）等。

ＰｅｒｉＦｌｕｘ５０００型激 光 多 普 勒 血 流 仪 （深 圳 市 瑞 沃德生命科技有限公司，型号：ＳＫＫ１１００）；ＰｏｗｅｒＬａｂ Ｃｈａｒｔ５ｖ５２２图像分析软件（美国 ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ公 司，型号：ＡＤＫＳ３１００）；ＫＤ２０２型石蜡切片机（浙江 省金 华 市 科 迪 仪 器 设 备 有 限 公 司，型 号：ＫＤＳ １７１１）；５８１０Ｒ型高速低温离心机（德国 Ｅｐｐｅｎｎｄｏｒｆ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ公司，型号：ＥＳＤ１７３３）；ＤＭ ＬＢ２型光学显 微镜（德国 Ｌｅｉｃａ公司，型号：ＬＫＳ１６１０）；Ｍ２００ＰＲＯ 型多 功 能 酶 标 仪 （瑞 士 ＴＥＣＡＮ 公 司，型 号：ＴＥＦ １５１０）；ＱｕａｎｔｉｔｙＯｎｅ１Ｄ分析软件 （美国 ＢｉｏＲａｄ公 司，型号：ＢＩＤ１６１１）等。

１２　方法 １２１　实验动物模型建立［５］、分组　采用综合法构 建肛 瘘 术 后 创 面 大 鼠 模 型，术 前 备 皮，氯 胺 酮 （１００ｍｇ／ｋｇ）腹腔注射麻醉大鼠，采用创伤制作器在 脊柱旁侧 ０５ｃｍ处切割直径约为 １８ｃｍ的圆形创 口，且肌层伤口厚度约为 ０３ｃｍ，止血后在创面上加 粪液 １ｍＬ，固定（油纱、敷料、胶带），４８ｈ后去除覆
盖物，若见伤口有脓性分泌物与粪臭味出现，表示造 模成功。

将成功建立的 ３０只肛瘘术后创面大鼠随 机分为模型组（ｎ＝１５）及实验组（ｎ＝１５）；另选择 １５ 只仅造成创口后不敷以粪液作为对照组。

１２２　干预方 法 实 验 组 大 鼠 伤 口 给 予 等 面 积 的 橡皮生肌膏完全覆盖创面，其上再盖无菌纱布并固 定；对照组与模型组给予无菌生理盐水纱布外敷并 固定；３组均每天换药 ２次，连续干预 １４ｄ。

１２３　创面愈合率测定　末次干预结束后，观察、 测定各组大鼠的创面愈合情况［６］。

创面愈合率 ＝ （原始创 面 面 积 －未 愈 合 创 面 面 积）／原 始 创 面 面 积 ×１００％。

１２４　激光多 普 勒 血 流 仪 测 定 创 面 动 态 血 流 值 于干预第 ３、７、１４天，采用激光多普勒血流仪测定创 面动态血流值，将 ＭＳＰ２ＯＯＸＰ表面探头放置在肛瘘 内口创面上，每个创面选 ３个点（以肛瘘内口的顶端 为第 １个 点，在 瘘 道 走 行 方 向 上 取 第 ２和 第 ３个 点），每点记录 ３０ｓ，采用 ＰｏｗｅｒＬａｂＣｈａｒｔ５ｖ５２２图 像分析软件进行分析，取其 ３点测量值的平均值作 为该内口创面的血流值［７］。

１２５　苏木精伊 红 （ＨＥ）染 色［８］观 察 创 面 组 织 病 理学特点　干预第 １４天的创面动态血流值测定后， 颈椎脱臼法处死大鼠，采集创面组织，１０％甲醛固定 液固定 ４５ｍｉｎ后，经脱水、包埋、切片等制作石蜡切 片，进行常规 ＨＥ染色，于光学显微镜下观察创面组 织病理学特点。

１２６ 蛋 白 免 疫 印 迹 （Ｗｂ）法［９］检 测 创 面 组 织 ＶＥＧＦ、ＴＮＦα、ＩＬ６蛋白的表达水平　取液氮中保存 的创 面 组 织，冷 研 磨 后 加 入 细 胞 裂 解 液，１２０００ｒ／ ｍｉｎ离心 １０ｍｉｎ，测定蛋白量。

取待测样品（２０μｇ） 进行十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺 凝 胶 电 泳 （ＳＤＳ ＰＡＧＥ），转膜后封闭 ２ｈ，加入一抗，４℃孵育过夜， 加入二抗，常温下孵育 ２ｈ。

采用 ＱｕａｎｔｉｔｙＯｎｅ１Ｄ分 析软件 分 析 各 条 带 的 灰 度 值，目 的 蛋 白 相 对 表 达 量 ＝目的蛋白灰度值 ／内参 βａｃｔｉｎ灰度值。

１３　统计学方法　采用 ＳＰＳＳ２１０统计软件进行 数据分析。

计量资料以（ｘ珋±ｓ）表示，多组间比较采 用单因素方差分析，符合正态分布时，２组之间比较 采用 Ｄｕｎｎｅｔｔ′ｓｔ检验；不符合正态分布时，采用秩和 检验分析。

２　结果 ２１　各组大鼠 的 创 面 愈 合 率 比 较 模 型 组 与 实 验 组大 鼠 创 面 愈 合 率 分 别 为 （１２３７±２６４）％、 （７８６４±５１２）％；与模型组比较，实验组大鼠创面


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愈合率显著升高（Ｐ＜００５）。

２２　各组大鼠创面动态血流值比较　在干预第 ３、 ７、１４天，模型组与实验组大鼠创面动态血流值逐渐 升高，但与对照组比较，模型组大鼠创面动态血流值 降低，且实验组高于模型组（Ｐ＜００５）。

见表 １。

表 １　各组大鼠创面动态血流值比较（ｘ珋±ｓ，ｍＬ／ｍｉｎ，ｎ＝１５）
达量升高，且 实 验 组 低 于 模 型 组 （Ｐ＜００５）。

见 表 ２，图 ２。

组别
第 ３天
第 ７天
第 １４天
对照组 １６７８６±９０２ １６６９５±８５２ １６８３２±８７３
模型组 ６４２２±５３８ ７８３４±７６１
８３４２±９２６
实验组 ９３４１±６８６△ １１３２４±８９７△ １５２６５±９１２△
注：与对照组比较， Ｐ＜００５；与模型组比较，△ Ｐ＜００５
２３　各组大鼠 创 面 组 织 病 理 学 特 点 模 型 组 大 鼠 可见创面以瘢痕修复为主，有少量肉芽组织形成，且 伴有大量炎性细胞浸润；实验组大鼠可见创面有较 多肉芽组织增生、成熟，同时可见血管增生，表皮增 生角化，且炎性细胞浸润明显减少，修复良好；而对 照组大鼠 相 应 位 置 的 组 织 结 构 完 整，无 异 常 变 化。

见图 １。

图 １　光学显微镜下观察创面组织苏木精伊红 （ＨＥ染色，×２００）
注：Ａ：对照组；Ｂ：模型组；Ｃ：实验组
表 ２　各组大鼠创面组织 ＶＥＧＦ、ＴＮＦα、ＩＬ６蛋白的 表达水平比较（ｘ珋±ｓ，ｎ＝１５）
组别
ＶＥＧＦ
ＴＮＦα
ＩＬ６
对照组
０９８±００２ ００８±００５ ０３７±０１３
模型组
０１３±００７ ０９１±００９ ０８３±０１１
实验组
０３３±０１２△ ０７６±０１１△ ０６８±０１４△
注：与对照组比较， Ｐ＜００５；与模型组比较，△ Ｐ＜００５
２４　各组大鼠创面组织 ＶＥＧＦ、ＴＮＦα、ＩＬ６蛋白的 表达 水 平 与 对 照 组 比 较，模 型 组 大 鼠 创 面 组 织 ＶＥＧＦ蛋白相 对 表 达 量 显 著 降 低，且 实 验 组 高 于 模 型组；模型组大鼠创面组织 ＴＮＦα、ＩＬ６蛋白相对表
图 ２　蛋白免疫印迹（Ｗｂ）法检测各组大鼠创面组织血管 内皮生长因子（ＶＥＧＦ）、肿瘤坏死因子α（ＴＮＦα）、 白细胞介素６（ＩＬ６）蛋白表达
注：Ａ：对照组；Ｂ：模型组；Ｃ：实验组
３　讨论 肛瘘是一种反复发作的肛肠疾病，由于其发病
部位的特殊性，术后创面不易保持清洁、干燥，所以 切口一般 不 予 缝 合，故 术 后 创 面 愈 合 缓 慢、伤 口 疼 痛，病程长；术后创面愈合情况是手术成败的主要决 定因素，同时炎性反应与创口血运是影响创面愈合 的重要 原 因［１０］。

在 传 统 中 医 学 中，肛 瘘 称 为 “肛 漏”，病机多为肛痈溃后余毒未尽，结滞不散；或脏腑 素虚，复感邪毒，气血壅结，肉腐成脓，因此，当以清 热燥湿、补气化瘀为治疗原则；对创面进行局部的换 药目的旨在祛腐生肌、拔脓消肿，运用中药方消除肛 瘘术后及溃疡创面水肿、渗液，改善创面局部血运， 促进创面新组织增生，使新生的肉芽组织逐渐填充 创腔，以达到促进创面愈合的目的 。

［１１］ 橡皮生肌膏 组方出自于张山雷《疡科纲要》，药物组成主要包括 橡皮、当归、地黄、血余炭、炉甘石、石膏等，其中橡皮 具有止血、敛疮的功效；当归补血活血、消肿止痛、排 脓生肌；地黄具有清热、生津滋阴、凉血之功效；血余 炭有消瘀、止血之功；炉甘石有解毒、收湿止痒敛疮 之功；石膏清热解毒、泻火，诸药合用具有防腐收敛、 生肌敛疮、清 热 解 毒、活 血 止 痛 之 功 效 ［１２］。

研 究 ［１３］ 发现，象皮生肌膏可提高压疮缺血再灌注损伤大鼠 新生肉芽组织中纤维结合蛋白含量，促进压疮伤口 愈合。

本研究结果显示，实验组大鼠创面愈合率与 创面动态血流值均显著高于模型组，且创面肉芽组 织形成情况优于模型组，提示橡皮生肌膏可促进大 鼠肛瘘术后创面愈合，改善创面局部血运，从而缓解 病情。

创面修复是多因子参与的复杂调控过程，而炎 性反应与创口局部血供情况是影响肛瘘创面愈合、


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修复的重 要 因 素 ［１４］。

炎 性 反 应 是 机 体 创 伤 后 的 基 本防御性 反 应，ＴＮＦα、ＩＬ６是 常 见 炎 性 因 子，可 促 进机体炎性反应，参与肛瘘术后多种并发症的发生 与进展［１５］。

研究显示，参黄洗液熏洗可促进痔术后 创面愈合，其 机 制 可 能 与 下 调 大 鼠 血 清 中 ＩＬ８及 ＴＮＦα水平有关［１６］。

现代药理学研究表明，橡皮生 肌膏中的地黄与炉甘石可抗炎、止痒；血余炭抗炎、 抑菌、镇 痛；石 膏 也 具 有 抗 炎、镇 痛 作 用［１７］。

曹 晖 等［１８］研究发现，象皮生肌膏可明显提高大鼠肛瘘术 后创面愈合率，缩短创面愈合时间，其作用机制可能 与降低创面组织中炎性反应因子表达有关。

本研究 结果显示，实验组大鼠创面组织 ＴＮＦα、ＩＬ６蛋白相 对表达量均低于模型组，提示橡皮生肌膏可抑制大 鼠肛瘘术后创面组织中炎性因子表达，缓解炎性症 状。

血管生 成 对 创 面 组 织 愈 合 至 关 重 要，ＶＥＧＦ是 重要的血管生长因子，可促进内皮细胞增殖，有利于 毛细血管 形 成，改 善 创 面 微 循 环，从 而 促 进 创 面 愈 合［１９］。

现代药理学研究表明，橡皮生肌膏组方中的 当归具有促进血管内皮细胞增殖进而促进血管再生 的作用［２０］，但目前尚无关于橡皮生肌膏对 ＶＥＧＦ作 用的相关报道，本研究结果显示，实验组大鼠创面组 织 ＶＥＧＦ蛋白相对表达量显著高于模型组，提示橡 皮生肌膏可促进大鼠肛瘘术后创面组织中 ＶＥＧＦ蛋 白表达，促进血管生成，改善创面微循环，最终促进 创面愈合。

综上所述，橡皮生肌膏可促进大鼠肛瘘术后创 面愈合，改善创面局部血运，同时抑制大鼠肛瘘术后 创面组织中炎性因子表达，促进 ＶＥＧＦ蛋白表达，最 终促进创面愈合，这为临床肛瘘术后创面愈合的治 疗提供了新思路，也为橡皮生肌膏的推广使用提供 了理论依据。

参考文献
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（２０２０－０３－２７收稿　责任编辑：苍宁）













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