基于时序互信息构建基因调控网络

Wu 等[2]还讨论了利用 MCMC(Markov chain Monte Carlo)方法构建动态贝叶斯网络的 MH(metropolis hastings)算法．如果一个过程的“将来”仅依 赖“现在”而不依赖“过去”，则此过程具有马尔可夫 性，或称此过程为马尔可夫过程，X(t)=f(X(t-1))．时 间和状态都离散的马尔科夫过程称为马尔科夫 链．设 S 是一个可数集，{X (t),t = 1, 2, , s} 是一组随 机变量的集合，如果满足 P( X (t) | X (t − 1), , X (1)) = P( X (t) | X (t −1)) ，则称 {X (t),t = 1, 2, , s} 为 一 个 马 尔 科夫链．对于一个马尔科夫链，如果 P( X (t) | X (t −1)) 与 t 的取值无关，则称这个马尔科夫链为齐氏马尔科 夫链．动态贝叶斯网络的转移网络就是一个齐氏的马 尔科夫链．
摘 要：为构建基因调控网络，提出了一个基于时序互信息学习动态贝叶斯网络结构的学习算法．在计算基因间的时
序互信息时，该算法考虑了时间序列微阵列数据的时间特性，并利用协方差矩阵计算互信息，没有将基因表达数据离散
化，与基因表达数据的连续性相符合．在酵母菌周期细胞的实验数据上测试该算法，灵敏度为 66.7%；该算法构建的基
很多数学模型如布尔网络模型、微分方程模型、 静态贝叶斯网络模型和动态贝叶斯网络模型[1]等被 提出用于构建基因调控网络．相对来讲，布尔网络模 型是一种简单的离散模型，对系统的模拟是定性的、 较为粗糙的．微分方程所给出的模型是确定性的、连 续的，然而由于细胞中的分子受到热力学波动和噪声 过程的支配，基因表达是一个随机过程，微分方程模 型不能很好地描述基因表达的随机性．静态贝叶斯 网络是一个有向无环的概率图形，它用概率来表示调
个基因表达水平的向量为 X (t) = ( X1(t), , X n (t))T ，基 因 i 在 s 个时间点上表达水平的向量为 Xi = ( X i (1), , X i (s))T ．
动态贝叶斯网络假定：①网络中的有向弧随着
时间的变化而展开，即假定动态贝叶斯网络是一阶马
尔科夫的，基因 i 在 t 时刻的表达水平只依赖于它的
天津大学学报
第 43 卷 第 7 期
控关系，更符合生物学实际．静态贝叶斯网络模型可 以成功地从非时序数据中推断出随机变量之间的因 果关系，但是不能对动态时间数据进行建模，因而不 能成功地从时间序列的微阵列数据中构建基因调控 网络．动态贝叶斯网络(dynamic Bayesian network， DBN)是在静态贝叶斯网络的基础上，引入了时间维 而形成的动态网络，动态贝叶斯网络能够学习随机变 量间的概率依存关系及其随时间变化的规律，并以图 的方式直观地反映这种关系，由于微阵列数据的时间 特性，动态贝叶斯网络可以更精确地描述基因调控网 络，所以基于动态贝叶斯网络从时间序列微阵列数据 中构建基因调控网络成为当前的一个研究热点．目 前，已有许多基于动态贝叶斯网络构建基因调控网络 的相关算法[2-5]，但这些算法都需要将连续的基因表 达数据离散化，没有充分利用数据所包含的信息．
t=1 i=1
式中 Pai (t −1) 为基因 Xi (t) 的父节点．一个典型的动
态贝叶斯网络如图 1 所示．
图 1 一个简单的动态贝叶斯网络 Fig.1 A simple dynamic Bayesian network
从数据中学习动态贝叶斯网络分为结构学习和 参 数 学 习 两 个 过 程 ．给 定 一 个 时 间 序 列 的 数 据 集 D = ( X (1), , X (n)) ，从 D 中学习动态贝叶斯网络结 构就是找到一个与 D 最佳匹配的结构 G = (V , E) ，其 中 V = {X1, , X n} 为 顶 点 的 集 合 ，Xi 表 示 基 因 i ， E = {( Xi (t −1), X j (t)) | X i (t −1) → X j (t)} 为 一 组 有 向 弧 的集合，Xi (t −1) → X j (t) 表示 t-1 时刻的基因 i 对 t 时刻的基因 j 有调控关系，即基因 i 在 t-1 时刻的表 达水平影响了基因 j 在 t 时刻的表达水平．研究人员 对用动态贝叶斯网络从时间序列基因数据中构建基 因调控网络的模型做了大量的研究工作． 1.2 相关研究
时间序列(time series)微阵列数据，可以反映一 组基因在生命活动周期的时间序列条件下的表达水 平的变化，其表达水平变化的时间延迟关系可反映基 因调控关系，因而近年来被广泛地用于基因之间转录 调控关系寻找和基因调控网络的构建．构建和分析 基因调控网络，从分子水平认识细胞内的生理活动和 功能，了解通路中的相互作用，以及如何使生物体产 生变化．基于微阵列数据构建基因调控网络，逐渐成 为生物信息学的研究热点．
第 43 卷 第 7 期 2010 年 7 月
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天津大学学报 Journal of Tianjin University
Vol.43 No.7 Jul. 2010
基于时序互信息构建基因调控网络
缑葵香 1,2，宫秀军 2，汤 莉 2
(1. 天津大学理学院，天津 300072；2. 天津大学计算机科学与技术学院，天津 300072)
笔者提出了一个基于动态贝叶斯网络构建基因 调控网络的算法，该算法基于时序互信息来学习动态 贝叶斯网络，在计算基因间的时序互信息时，该算法 考虑了时间序列微阵列数据的时间特性，并利用协方 差矩阵计算互信息，没有将基因表达数据离散化，与 基因表达数据的连续性相符合，减少了信息的损失．
1 动态贝叶斯网络及相关研究
Wang 等[4]针对趋势相关(两基因在其表达水平 随时间上升与下降的变化趋势上相关)关系在重建基 因调控网络中十分重要却尚未被挖掘利用的问题，提 出了几何模式动态贝叶斯网络(Gp-DBN)方法．GpDBN 将每个基因的表达数据转换为一个几何模式， 依据几何模式确定潜在的调控子和调控时滞，并通过 推理这些几何模式之间的相关关系来发现基因间的 调控关系．该方法解决了挖掘具有趋势相关的基因 调控关系的问题，能够很大程度地提高重建的基因调 控网络的性能．
父节点在 t-1 时刻的表达水平，而与 t-1 时刻前的表
达状态完全独立；②基因之间的动态因果关系在所有
的时间点上都没有变化，即随机变量的集合以及相应
的概率转移函数，对每个时间点来说都是相同的．根
据以上假设，网络的条件概率分布可表示为
sn
P(X1(1), , Xn (s)) =
P(Xi (t) | Pai (t −1)) (1)
Wu 等 [2] 讨 论 了 利 用 BDE(Bayesian dirichlet equivalence)打分函数来构建动态贝叶斯网络的贪婪 的 爬 山 搜 索 算 法 ．给 定 一 个 时 间 序 列 的 数 据 集 D = ( X (1), , X (n)) ，从 D 中构建动态贝叶斯网络就 是发现一个与 D 最匹配的模型 M = (G,Θ ) ，G 是网络 结构，Θ 是条件概的集合．BDE 打分函数的方法对父 节点的数目比较敏感，容易陷入局部最优，计算复杂 性指数级 O(μ2N ) ，N 为网络中节点的数目，μ 为指定 的父节点的上界．计算复杂度高，而且这种方法需要 将基因表达数据离散化．
1.1 动态贝叶斯网络
动态贝叶斯网络是贝叶斯网络的扩展，它包含
随时间变化的隐含的状态，使隐含的随机进程的熵的
比 率 最 大 化 ，它 是 有 向 有 环 图 ．设 一 个 时 间 序 列
X ∈ Rs×n ，s 为时间点的数目，n 为基因的数目．Xi (t) 表示基因 i 关于时间 t 的表达水平的变量，在时刻 t，n
Constructing Gene Regulation Network Based on Time Series Mutual Information
GOU Kui-xiang1,2，GONG Xiu-jun2，TANG Li2
(1. School of Sciences，Tianjin University，Tianjin 300072，China； 2. School of Computer Science and Technology，Tianjin University，Tianjin 300072，China)
Liu 等[5]指出在基因调控网络中不仅单个蛋白 质对基因具有调控作用，而且一些蛋白质的组合对基 因也具有调控作用，Liu 把这些蛋白质的组合看作基 因调控网络中的隐藏变量．Liu 提出了一个Semi-fixed 模式将基因调控网络表示为具有隐藏变量的贝叶斯 网络，并用EM 算法构造 Semi-fixed 模式的基因调控 网络．
这种方法也需要将基因表达数据离散化，基因调控网络
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时间复杂度高，即使在数据充分的情况下，学习的结 果也不是很理想．
Zhu 等[3]根据生物学的细胞活化信号路径等先 验知识，在基于贝叶斯网络构建基因调控网络时，缩 小了搜索空间，降低了时间复杂度，扩大了构建基因 调控网络的规模
收稿日期：2009-09-07；修回日期：2010-03-01. 基金项目：天津市应用基础及前沿技术研究计划重点资助项目(07JCZDJC06700)． 作者简介：缑葵香（1979— ），女，博士，讲师，gkxiang@. 通讯作者：宫秀军，gongxj@.
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Abstract：In order to construct gene regulation network，a learning algorithm was proposed based on dynamic Bayesian network with time series mutual information learning. In calculation of time series mutual information between genes，the proposed algorithm takes into consideration the time property of time series microarray data and calculates mutual information with covariance matrix，so that the gene expression data are kept indiscrete，which is in accordance with their continuum. Test of the algorithm on experiment data of yeast cell cycle shows that the sensitivity of the algorithm was 66.7％. In comparison between the networks in KEGG database and those constructed with the proposed algorithm，the regulation relationships between Cdc28 and Cdc20 and between Chk1 and Rad9 were identified，which were verified by related biology experiments. Keywords：gene regulation network；dynamic Bayesian network；time series mutual information