胰岛素抵抗及其运动干预的研究进展

胰岛素抵抗及其运动干预的研究进展
马泽兵;胡晨;罗强;冯晓琪
【摘要】By using the methods of documents, this article summarizes the analysis of the insulin resistance and its exercise intervention in order to
put forward the corresponding suggestion on preventing and curing disease by exercise intervention and provide some references and gist for future development.%通过文献资料法，对胰岛素抵抗及其运动干预的相关研究进行综述，旨在为利用运动干预进行防病治病提供理论依据，也为这一领域的进一步研究提供参考。

【期刊名称】《辽宁体育科技》
【年(卷),期】2014(000)003
【总页数】4页(P44-47)
【关键词】胰岛素抵抗;胰岛素敏感性;运动干预;糖尿病
【作者】马泽兵;胡晨;罗强;冯晓琪
【作者单位】陕西师范大学体育学院，陕西西安710062;陕西师范大学体育学院，陕西西安710062;陕西师范大学体育学院，陕西西安710062;陕西师范大学体育学院，陕西西安710062
【正文语种】中文
【中图分类】G804.7
运动干预已经在预防和治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病方面得到成功的应用。

经常参加运动训练的人胰岛素敏感性提高，运动干预会引起胰岛素受体、受体底物及受体后各相关信号传导通路发生相应的变化。

本文结合国内外文献，就近年来这方面研究进行综述。

1 胰岛素抵抗
胰岛素抵抗是正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态，指单位浓度的胰岛素其细胞效应减弱，即组织对胰岛素的敏感性下降，代偿性引起胰岛β细胞分泌胰岛素增加，从而产生高胰岛素血症。

其实质为胰岛素介导的细胞糖代谢能力的减低。

1.1 胰岛素受体
胰岛素受体是一个四聚体，由两个α亚基和两个β亚基通过二硫键连接。

两个α亚基位于细胞质膜的外侧，其上有胰岛素的结合位点；两个β亚基是跨膜蛋白，起信号转导作用。

胰岛素与亚单位结合后，β亚单位中酪氨酸激酶被激活，使受体磷酸化，调节细胞内酶系统活性，控制物质代谢。

1.2 胰岛素受体底物（2RS）
IRS蛋白家族包括IRS-1、IRS-2、IRS-3、IRS-4。

IRS-1在胰岛素作用的所有外周组织如骨骼肌、脂肪、肝脏等均有分布，但主要在骨骼肌表达。

IRS-2作为IL4信号转导通路的受体底物被发现，但主要于肝脏和胰腺β细胞大量表达。

IRS-1和IRS-2在胰岛素的代谢调节中发挥重要作用。

Kido等[1]研究发现IRS-1介导的胰岛素信号转导障碍，主要使骨骼肌部位发生胰岛素抵抗，而IRS-2缺陷诱发的胰岛素抵抗主要发生部位是肝脏。

IRS-3、IRS-4的过度表达可损害IRS-1、IRS-2介导的信号传导系统，减少IRS-2的mRNA和蛋白质表达，抑制IGF-I刺激的IRS-1、IRS-2的酪氨酸磷酸化，降低PI3K的P85调节亚基与IRS-1、IRS-2的结合。

1.3 磷脂酰肌醇3-激酶（PI3-K）途径
PI3-K由110kD（P110）的催化亚基及85kD（P85）的调节亚基组成。

调节亚基P85含2个SH2结构域及1个SH3结构域。

SH2结构域位于C末端，能与IRS-1结合。

SH3结构域位于P85亚基的N末端，能与富含脯氨酸的各种信号蛋白结合。

PI3-K被磷酸化后，催化4，5一二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）的形成，启动肌醇磷脂信号系统，引发细胞的钙离子动员及蛋白激酶C（PKC）的持续活化。

PI3-K活化后还激活Ser／Thr蛋白激酶Akt或蛋白激酶B（PKB），促进葡萄糖转运体GLUTl、GLUT4转位到细胞膜上，摄取葡萄糖。

PI3-K的底物分子还包括类PKC的蛋白激酶GTP结合蛋白Rac和cdc42（又称p21活化激酶，PAKs），通过PI3-K激活而促进细胞的生长。

此外，PI3-K也参与调节胰岛素刺激引起的蛋白质合成过程。

胰岛素通过控制翻译起始及延伸因子的磷酸化程度来调节细胞内蛋白质的合成。

1.4 Ras MAPK途径
另一条通路是由GTP结合蛋白Ras调控的线粒体活化蛋白激酶（mitogen active proteinkinase MAPK）途径。

当胰岛素与IR结合后，通过接头蛋白：生长因子结合蛋白 2（Grb2）和Shc蛋白（Srchomology collagen protein），结合鸟苷酸交换因子Sos和Ras，活化的Ras-GTP与Raf-1ser／Thr蛋白激酶结合，Raf-1的C端再与另一个Raf-ISer／Thr蛋白激酶MEK（MAP及E—BKkinase）相结合，并使之激活。

MEK结合MAPK，并使其第185位酪氨酸残基及第183位苏氨酸残基同时磷酸化使之激活。

活化的MAPK可使许多靶蛋白磷酸化，MAPK靶蛋白可以是MAPK级联放大过程的上游信息蛋白Sos、Raf-1、MEK及IRS-1，也可是其下游蛋白激酶如MAPK活化蛋白激酶（MAPKAPKinase）1和2，还包括核内靶蛋白如Cfos、Cmyc、Creb、EIKI及RNA聚合酶II等、Ras MAPK途径主要参与促进细胞的生长、增殖及分化。

2 运动干预与胰岛素抵抗
2.1 运动干预对胰岛素受体数目和功能的影响
胰岛素抵抗会引起胰岛素受体的数目和功能下降。

有研究报道运动使糖尿病大鼠骨骼肌细胞膜胰岛素结合力增加，他们认为这种增加是由于胰岛素受体数量的增加。

Bieger WP[2]报道高甘油三脂（TG）血症可减少胰岛素受体的数量，运动训练引起血清TG和游离脂肪酸（FAA）下降被认为是受体数量增加的又一原因。

其结果提示运动后游离脂肪酸下降与胰岛素受体数目负相关。

Soman研究发现，耐力运动后单核细胞胰岛素结合力增加，主要是因为增加了胰岛素受体的数目[3]。

但也
有研究认为，对于糖尿病大鼠，运动训练不能提高胰岛素受体结合力，运动可能主要还是通过受体后机制，来增强胰岛素敏感性，从而改善糖代谢紊乱[4]。

2.2 运动干预对胰岛素受体底物磷酸化的影响
胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是机体细胞胰岛素信号传导通路中一系列
以磷酸化为基础的负反馈调控机制紊乱而导致的细胞对胰岛素敏感性下降［5-7］。

研究显示，胰岛素受体底物1（insulin receptor substrate 1，IRS1）上丝/苏氨
酸磷酸化活性增强可阻碍胰岛素信号通路的传导，诱导机体产生胰岛素抵抗［6-8］。

IRS主要包含两种类型的磷酸化：其一为酪氨酸磷酸化位点的磷酸化及其与
PI3K的结合，这是胰岛素刺激葡萄糖转运的关键信号反应过程；其二为丝/苏氨酸磷酸化位点的磷酸化：IRS1包含70多个潜在的丝/苏氨酸磷酸化位点［8］，其
磷酸化对胰岛素信号通路的传导主要起负调节作用，Ser307和Ser636/639位点主要位于IRS1的酪氨酸磷酸化结合区域，其磷酸化可以阻碍IRS1与胰岛素受体
的结合，从而抑制IRS1的酪氨酸磷酸化，阻断胰岛素信号通路传导［7-8］。

2.3 运动干预对磷脂酰肌醇3-激酶（PI3-K）途径的影响
2.3.1 运动干预对磷脂酰肌醇3-激酶的影响
2型糖尿病人和出现胰岛素抵抗的患者，骨骼肌细胞中PI3-K的活性下降。

有氧运
动后几小时骨骼肌细胞中葡萄糖运输的数量持续升高，是由于运动后提高了PI3-K 的磷酸化水平，增加骨骼肌细胞吸收葡萄糖的数量。

因此，有规律的运动通过胰岛素的刺激作用可改善骨骼肌细胞中PI3-K的活性[9-11]。

实验证明：PI3-K在调节葡萄糖运输和信号转导方面起着重要作用，运动可以通过改善胰岛素在骨骼肌细胞中的作用，提高PI3-K的功能。

PI3-K是许多生命活动中的关键信号分子，其调节途径是胰岛素作用主要信号转导途径之一，PKB作为PI3-K下游直接的靶蛋白，
在肝脏组织中胰岛素信号转导中可能参与了肝脏组织的分化、生长、调节胰岛素介导的糖代谢[12]。

有研究表明采用高脂喂养大鼠，成功建立胰岛素抵抗大鼠模型，可能使游离脂肪酸升高，导致其在胰岛细胞内氧化代谢水平增高，抑制了葡萄糖的氧化代谢，而导致了葡萄糖刺激胰岛素的分泌模式的障碍。

有氧运动通过促进血液循环，纠正脂代谢紊乱，降低游离脂肪酸的脂毒性作用，恢复部分受损的PKB，
改善了胰岛素抵抗状态。

2.3.2 运动干预对eNOS-NO链的影响
上世纪90年代已证实，胰岛素通过NO介导血管舒张效应与PI3-K途径相关。

近年发现，PI3K-Akt通路可调节eNOS的活性，活化的Akt可使eNOS磷酸化激活。

运动是NO合成的有效刺激因素，运动锻练能够上调主动脉血管内皮细胞eNOS的mRNA表达；大量研究证实：低强度有氧运动锻练不仅增加了SHR大
鼠血清NO浓度，还同时增强了NOS在血管内皮细胞的转录与表达，无论是mRNA还是蛋白质的表达，还是NOS在血清中的活性均较对照组明显增高，这
说明低强度运动锻练所致NO表达增强是在NOS水平上增强的结果。

Sun等［13］研究了不同强度运动对血管内皮功能的影响，结果显示耐力运动改善内皮
依赖性血管舒张，而长期剧烈运动的结果则相反，提高的血管eNOS和血红素氧
合酶可能有助于血管舒张。

运动中维持一定水平的NO可正性调控机体运动能力。

大多研究主要认为其与运动刺激血管内皮细胞以及骨骼肌产生 NO而引起的。

有
研究表明，红细胞亦是心血管系统中NO的主要来源，这与定位于红细胞浆膜的eNOS密切相关［14］。

有学者研究发现当运动强度适量时，红细胞eNOS蛋白
表达、活化磷酸化水平以及NO产生随着运动强度增加而增加，可能是机体对运
动应激的一种适应机制；当运动强度过大时，红细胞eNOS蛋白表达、活化磷酸
化水平以及NO产生受到抑制，可能与运动疲劳的发生相关。

而且长期运动训练
可通过增加Ser1177-eNOS磷酸化水平上调红细胞eNOS-NO系统功能，提高红细胞变形可塑性；并可提高其对急性大负荷运动的应激能力。

由此可见不同运动强度对心血管功能及NO会产生差异性作用，而此差异作用同胰岛素介导的血管调
节作用紧密相关。

由此推测，运动通过影响胰岛素介导的血管功能从而影响心血管系统的稳态及生物效应。

2.3.3 运动干预对GLUT4的影响
研究表明，骨骼肌摄取葡萄糖是一种耗能的主动吸收过程，葡萄糖进入肌细胞内需通过细胞膜上的葡萄糖载体（GLUT）。

GLUT4仅表达于胰岛素敏感的脂肪细胞和肌肉细胞，它是骨骼肌利用葡萄糖的主要限速步骤。

在基础状态下，骨骼肌细胞中90%以上的GLUT4位于内膜，只有少数GLUT4位于细胞外膜上。

当骨骼肌细胞
受到胰岛素刺激时，即胰岛素与细胞外膜上的胰岛素受体结合，通过一系列信号传递，促使细胞内膜上的GLUT4转位至细胞外膜上，发挥其转运葡萄糖进入细胞内的生理作用。

因此，对于骨骼肌细胞而言，真正起转运作用的应是细胞外膜上的GLUT4含量。

目前已进一步证实，骨骼肌细胞外膜上GLUT4的含量与细胞最大
葡萄糖转运能力呈正相关，葡萄糖的跨膜转运是骨骼肌细胞利用葡萄糖的主要限速过程。

有研究显示，大鼠运动训练后GLUT4蛋白表达有双倍的增加（P＜0.05），受胰岛素调节的氨基肽酶IRAP的表达有4.7倍的增加（P＜0.05），并且大鼠运
动训练后骨骼肌GLUT-4蛋白表达增加与骨骼肌柠檬酸合成酶的表达呈正相关，
虽然很弱（r=0.58）却为运动的确切效应提供了证据[15]。

而且耐力训练能够增加
大鼠骨骼肌GLUT-4基因表达水平[16-17]，这可能是耐力训练提高骨骼肌组织对葡萄糖转运和代谢能力的机理之一。

2.4 运动干预对Ras MAPK通路的影响
有研究表明，运动对胰岛素传导途径的影响是通过提高Ras-MAPK途径磷酸化水平影响胰岛素的信号传导。

Inoki［18］等人研究发现，TSC2可以感受细胞能量
的变化，通过介导能量代谢过程控制细胞的生长发育，在机体能量缺失的情况下，AMPK被激活，继而磷酸化TSC2而促进TSC2的功能。

Inoki等人的研究证实有氧运动可以显著上调AMPK表达，AMPK可以促进TSC2磷酸化并增强其活性。

虽然我们无证据显示有氧运动增加TSC2表达是AMPK直接作用的结果，但实验
结果提示AMPK可能在这一过程中发挥着重要作用，其具体机制尚待进一步深入
研究。

3 小结
经济的飞速发展引起人类生活方式的改变，运动过少已成为引发胰岛素抵抗重要危险因素，而运动在治疗和预防2型糖尿病方面具有显著效果。

长期规律的运动有
助于改善机体胰岛素抵抗，增强机体能量代谢，预防代谢综合症的发生已得到共识。

由于运动干预方式不同产生不同的干预结果，这些结果是否有内在的联系还不清楚，由此可针对运动对整条通路的影响展开系统的研究，它将为揭示运动防治胰岛素抵抗的机制和作用靶点提供科学依据。

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