PKPD理论及其应用

抗菌药物
β-内酰胺 青霉素 头孢菌素 碳青霉烯
庆大霉素 喹诺酮 四环素 多粘菌素
PK/PD 指数
f % T>MIC f % T>MIC f % T>MIC Cmax/MIC AUC/MIC AUC/MIC f AUC/MIC
目标值
50 ~ 60 60 ~ 70 40 ~50
10 125 25 27.6 ~ 45.9
PK/PD 指数 (如, AUC/MIC )
氟喹诺酮对于免疫正常动物模型肺炎链球菌感 染的AUC/MIC与生存率之关系
（％） 100
80
Mortality
60
40
20
0
1
2.5
5
10
25
50
100
24 Hr AUC/MIC
（W. A. Craig）
时间依赖性：f%T>MIC与抗菌疗效密切 相关
图. 肺炎链球菌动物模型：青霉素和头孢菌素% T>MIC与死亡率之间的相关性
药物自体内消除半量所需时间 吸收半衰期(T1/2ka) 分布半衰期(T1/2α) 消除半衰期 (T1/2ke、T1/2β、T1/2λz )
主要药动学参数
分布容积 (apparent volume of distribution, Vd)
药物在体内分布房室的大小，表观分布容积
清除率 (clearance, CL)
drug Serum Concentration－(μg/ml)
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0
Maximum Serum Drug Concentration
Peak of Serum Concentration
中毒浓度
Time to Peak Concentration
MIC
2345678 Time After Drug Administration－Hours
图. 与抗菌药物疗效相关的PK/PD指数
1. Mouton JW, et al. Standardization of pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) terminology for anti-infective drugs: an update. J Antimicrob Chemother 2005;55:601-7. 2. Asín-Prieto E, et al. Applications of the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) analysis of antimicrobial agents. J Infect Chemother. 2015;21(5):319-329. 3. 张波, 等. 蒙特卡罗模拟在抗生素药动学和药效学中的应用. 中国药学杂志. 2008; 43(4): 241-244.
抗菌药物PK/PD指数选择及其目标靶值（2）
抗菌药物
糖肽类 万古霉素
大环内酯类 克拉霉素 阿奇霉素 达托霉素
替加环素 利奈唑胺
PK/PD 指数
AUC/MIC
f AUC/MIC f AUC/MIC AUC/MIC AUC/MIC AUC/MIC
目标值
400
25 25 666 17.9 100
Asín-Prieto E, et al. Applications of the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) analysis of antimicrobial agents. J Infect Chemother. 2015;21(5):319-329.
左氧氟沙星说明书的修订
医院内肺炎 社区获得性肺炎3 社区获得性肺炎4 急性细菌性鼻窦炎
感染类型1
慢性支气管炎的急性细菌性加重 复杂性皮肤及皮肤软组织感染（cSSSI） 非复杂性皮肤及皮肤软组织感染（uSSSI） 慢性细菌性前列腺炎 复杂性尿路感染（cUTI）或急性肾盂肾炎（AP）5 复杂性尿路感染（cUTI）或急性肾盂肾炎（AP）6 非复杂性尿路感染
延长%T>MIC的时间可达到最佳疗效
Schmidt S, et al. PK/PD: new insights for antibacterial and antiviral applications. Curr Opin Pharmacol. 2008;8(5):549-56.
抗菌药物PK/PD指数选择及其目标靶值（1）
Asín-Prieto E, et al. Applications of the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) analysis of antimicrobial agents. J Infect Chemother. 2015;21(5):319-329.
59
流感嗜血杆菌(45株) 0.5 5.1 59 10.2
118
社区获得性肺炎 慢性支气管炎急性发作
临床有效率 96.8% 96.0%
微生物学有效率 98.4% 95.1%
综合疗效有效率 91.7% 87.2%
➢左A氧UC/氟MIC沙：革星兰5阳0性0菌m>3g0，q革d兰，阴7性~菌1>410天0，的提示给能获药得方良好案临床，疗可效1，取2。得良好的临床疗效 ，防Cm止ax/M耐IC：药肺菌炎链的球菌产5生能有效防止耐药发生3。
9 10
不同剂量及途径给药后药-时曲线
主要药动学参数
药时曲线、药时曲线下面积
(area under the concentration-time curve,AUC) 药时曲线反映药物进入人体后其浓度随时间而变迁的情况，曲线下面积
即称药时曲线下面积 生物半衰期 (biological half-life T1/2)
（CFU/mL）
9 妥布霉素
8
环丙沙星
替卡西林
7
Log10
6
5
Control
4
1/4MIC
1MIC
3
4MIC
16MIC
2
64MIC
0
2
4
60
2
4
60
2
4
6
8 （hours）
Time
（W. A. Craig）
药代动力学(PK)参数
Cmax(血药峰浓度) Cmin(血药谷浓度) AUC0-24h（药时曲线下面积） T1/2（消除半衰期） V(分布容积) CL(清除率)
16
介绍内容
三、PK/PD理论
抗菌药物药代动力学/药效学 (Pharmacokinetics/ Pharmacodynamics, PK/PD)
药代动力学 （PK）
药物
体外药效学 （MIC）
药效学（PD）
感染部位 浓度
以血浓度代表
结果
病原菌
PK/PD
临床疗效 细菌清除
耐药性
不同抗菌药物对于铜绿假单胞菌ATCC 27853 的体外杀菌曲线
Zhang Jing，J Infect Chemother. 2009,15(5):293-300. Lacy MK,, et al. AAC 1999; 43:672；Craig WA. Clin Infect Dis 2001; 33:233；.Madaras-Kelly KJ, Microbial Infect Dis 2000; 37:253
药效学(PD)参数 MIC(最低抑菌浓度) MBC(最低杀菌浓度) PAE（抗生素后效应）
抗菌药物PK/PD分类
分 类 PK/PD 参数
药物
浓度依赖性 （长PAE）
fAUC0-24h/MIC fCmax/MIC
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性 霉素B
时间依赖性 f%T>MIC
（短PAE）
青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉 烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮 类、氟胞嘧啶
如何将PK/PD应用于临床?
根据PK/PD指数制定给药方案 浓度依赖性抗菌药物如氨基糖苷类、氟喹诺酮类 –
减少给药次数或单次给药 → AUC0-24h/MIC和 Cmax/MIC值达较高水平 → 达到最大杀菌作用 时间依赖性抗菌药物如β内酰胺类抗生素等半衰期短 者 – 多次给药 → T＞MIC时间延长 → 达到最佳疗效
MBC(最低杀菌浓度 minimal bactericidal concentration) 在体外能够使细菌总数减少(杀灭)99.9% 以上的最低药物浓度
MIC50、MIC90 在一批实验中能抑制50%或90%受试菌所
需的MIC MBC50 MBC90
在一批实验中能使50%或90%受试菌的活 菌数减少99.9%所需的MBC
组织储备
游离
结合
游离
作用部位 结合
受体
临床药物代谢动力学 (Clinical Pharmacokinetics)
药物在人体内吸收(absorption) 、分布 (distribution)、代谢(metabolism) 、消除 (excretion) 过程（ADME）以数学图解和 方程式计算来表示其规律.
张菁等、中华医学杂志2005,85(27):1926-32
左氧氟沙星500mg片治疗下呼吸道临床试验和PK/PD研究
参数 MIC90（mg/l） Cmax（g/ml） AUC0-24h（gh/ml）
Cmax/ MIC90
/ AUC0-24h MIC90
肺炎链球菌(21株) 1 5.1 59 5.1
PK/PD理论及临床应用
患者－病原菌－抗菌药物三者关系
药代动力学
患者
治疗作用/ 不良反应
感染
免疫防御力
抗菌药物
敏感性(MIC/MBC)
耐 药性
病原菌
1.Nicolau DP. Am J Manag Care.2000;6(suppl):S1202-S1210.
2. Delacher S, Derendorf H, Hollenstein U, et al. J Antimicrob Chemother. 2000;46:733-739. 3.默克诊疗手册17版：1269
抗菌治疗方案
初始的经验性治疗方案（病初未获得 病原菌前）
选药
➢ 患者发病情况、发病场所、原发 病灶的可能性治疗方案源自➢当地、本医院细菌耐药状况
病原学治疗方案（细菌培养和药敏后）
➢ 疗效反应不佳者调整
左氧氟沙星PK/PD研究及给药方案比较
中国健康志愿者中药代动力学结合药效学研究结果
左氧氟沙星给药量/d
评价药物制剂质量的重要指标
中国健康受试者口服利奈唑胺混悬剂和片剂后PK结果
J Bioequiv Availab 2014, 6:5
介绍内容
二、药效学（PD）
体外药效学（PD）
微量稀释法 试管稀释法
琼脂稀释法
与稀释法若有干关体常外用药指效标学指标
MIC(最低抑菌浓度 minimal inhibitory concentration) 在体外能够抑制细菌生长的最低药物浓度
介绍内容
一．药物代谢动力学（PK） 二．药效学（PD） 三．PK/PD理论 四．实例介绍
介绍内容
一．药物代谢动力学（PK） 二．药效学（PD） 三．PK/PD理论 四．实例介绍
介绍内容
一．药物代谢动力学（PK）
药物的体内过程
药物
口服 肌注 静注
肝 药物代谢
血液 游离 结合
肾
药物原形、 代谢物
不恰当的抗菌药给药方案是导致耐药的重要原因
野生型菌群
敏感菌 耐药突变菌
无效
Cantón R, et al. Inappropriate use of antibiotics in hospitals: the complex relationship between antibiotic use and antimicrobial resistance. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013;31 Suppl 4:3-11.
200mg
Cmax/MIC90
3.4
AUC0-24h/MIC90
14.4
肺炎链球菌：Cmax/MIC90>5 ；AUC24h/MIC90 25～63
300mg 4.8 21.9
500mg 7.6 38.3
对肺炎链球菌感染具良好的临床和微生物学疗效(杀菌作用) 左氧氟沙星500mg ，日1次是治疗CAP的合理给药方案
药物经肾、肝、肺和皮肤等各种途径自体内清除 的速率，总体清除率(CLtotal)和肾清除率 (CLrenal)
主要药动学参数
血管外给药： Cmax (peak concentration) ：吸收过程中的最大浓度，
反映制剂疗效和毒性水平。 Tmax：Cmax时的时间，反映药物的吸收速度 AUC： 评价药物的吸收程度； 生物利用度：药物吸收进入血液循环的程度和速率，
时间依赖性 （长PAE）
fAUC0-24h/MIC
四环素、万古霉素、去甲万古霉素、替考 拉宁、氟康唑、阿奇霉素、替加环素
如何建立优化治疗的PK/PD目标？
浓度依赖性：
药物浓度愈高，杀菌作用愈强
1 时间依赖性且抗生素 后效应 (PAE) 较长
2
疗效
3
时间依赖性：
杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC
时间的长短有关