3-1周围神经系统药物(共31张)

传导，向下一级神经元或效应器传导 时靠化学递质。
化学递质主要有乙酰胆碱(acetylcholine, Ach)和去甲肾上腺素 (noradrenaline, NA)等。
3
第3页，共31页。
自主神经系统(shénjīngxìtǒng)分布示意图
4
第4页，共31页。
虚实
线线
代代
表 去 甲 肾 上 腺 素
N Br-
H2O
23
AChE-Ser-OH
第23页，共31页。
O N OH
Neostigmine的结构特点 三部分(bùfen)组成
季铵碱阳离子
NO O
N Br-
氨基甲酸酯
24
第24页，共31页。
芳香环
Neostigmine Bromide 的发现(fāxiàn)
二甲氨基甲 酸酯更稳定
用芳香胺代 替三环结构
M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治
疗青光眼；治疗阿尔兹海默病；大部分胆碱受体激动剂还具有吗 啡样镇痛作用，可用于止痛。
11
第11页，共31页。
氯贝胆碱(dǎn jiǎn) Bethanechol Chloride
N
O NH2 . Cl
22
第22页，共31页。
Neostigmine的合成(héchéng)
HO
NH2 (CH3)2SO4
HO
N
NaOH NaO
N
(CH3)2NCOCl
NO
N
BrCH3
O
Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用
NO O
N
.Br
AChE-Ser-OH
NO O
N Br-
O N O Ser AChE HO
O .HCl 1)5%Pd-C
2)HCl
O
30
O O N
CHO O
NaOH O
N
O
O
第30页，共31页。
不可逆胆碱酯酶抑制剂
O
N PO C
N
塔崩 N,N’-二甲氨基氰磷 酸乙酯,纯品是无色有水果
香味的液体，1936年德国
人发现。
O
PO F
梭曼 甲氟磷酸频哪 酯，无色液体，有 微弱的水果香味
O
PO F
O N
O
乙酰胆碱不能成为治疗药物，其原因(yuányīn)：
Ach对所有的胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用；
Ach为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低；
Ach化学稳定性差在水溶液在胃肠道和血液中易被酯酶水解失去活性。
9
第9页，共31页。
胆碱受体
HO
N
N O
N
毒蕈碱（Muscarine）
神经系统由脑、脊髓和它们发出的很多神经组成(zǔ chénɡ)。神经系 统分为中枢神经系统和周围神经系统两大部分。
神经系统的基本结构和功能单位是神经元。神经元包括细胞体和它
的突起——轴突和树突。 细胞体是神经元的代谢中心，树突末端的细小分枝是感受刺
激产生兴奋的感觉神经末梢，经树突将兴奋传至胞体，再经 轴突向外传出神经冲动。1
O
氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵
合成
Cl
OH COCl2 Cl
O Cl NH3
O
C2H5OH
Cl
O NH2 O
N(CH3)3
N
O NH2 . Cl
O
12
第12页，共31页。
作用(zuòyòng)机制/应用
M胆碱受体激动剂
—对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高；
—对心血管系统达的作用几乎无影响。
AChE Ser OH +
N+
O
O
N+
O
HO O Ser AChE
N+
OH +
O Ser OH +
OH
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
1)生物碱类：毒扁豆碱; 2)季铵类：溴新斯的明
3)叔胺类：盐酸多奈哌齐;4)其它类
不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
21
第21页，共31页。
N O
毛果芸香碱 O O Pilocarpine
N
N
槟榔碱 Arecoline
O
O
N
16
临床应用
青光眼
驱绦虫(tāochóng)药， 泻药
第16页，共31页。
毛果芸香碱 Pilocarpine
对汗腺、唾液腺的作用强大(qiángdà)，造
成瞳孔缩小、眼压降低。
OO
N
——临床用其硝酸盐制成滴眼液，治疗
作用比乙酰胆碱长
—由于不易被乙酰胆碱酯酶水解。 临床上主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道/
膀胱功能异常。
13
第13页，共31页。
发现(fāxiàn)过程
O
O
N . Cl
乙酰氧基 亚乙基桥 季胺基
O O O
H2N O
N . Cl
醋甲胆碱
口腔粘膜干燥症
S构型比R构型强
N
. Cl
拟胆碱(dǎn jiǎn)药分类:
[1] 胆碱受体激动剂
[2] 乙酰胆碱酯酶抑制剂
8 第8页，共31页。
一、胆碱受体激动剂
乙酰胆碱的生物合成
HO
COOH serine decarboxylase HO
NH2
NH2 choline N-methyltransferase
N HO
choline aceyltransferase
N
ON
NO
N
地美溴铵
(CH2)10
26
O
O
2Br-
Demecarium Bromide
第26页，共31页。
新型抗胆碱酯酶药
可逆性AChE抑制剂
在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解
非经典(jīngdiǎn)的抗胆碱酯酶药 治疗和减轻阿尔茨海默病的某些症状
非经典的抗胆碱酯酶药 抗AD药
2000年上市，口腔干燥症
NS N
O N
18
占诺美林Xanomeline(M1)
阿尔茨海默病
第18页，共31页。
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂
▪ 抑制AChE将导致
乙酰胆碱的积聚(jījù)，
延长并增强乙酰 胆碱的作用
19
第19页，共31页。
乙酰胆碱与酯酶结合图
酯结合位点
Ser
OH
酯结合位点
离子结合位点
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
NO O
N Br- HO
N Br
3-[[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N,N,Ntrimethylbenzenaminium bromide
用于重症肌无力和手术(shǒushù)后腹气涨及尿潴留 口服后有一部分被破坏，故口服剂量要远大于注射剂量；
卡巴胆碱
毒副作用大，仅用于青光眼 的治疗
N
O NH2 . Cl
14
三个结构部分的最佳组合
O
第14页，共31页。
胆碱(dǎn jiǎn)酯类M受体激动剂的构效关系
以两个碳原子 长度为最好
被乙基或苯基 取代活性下降
O O
若有甲基取代可阻止胆碱酯 酶的作用，延长作用时间， 且N样作用大于M样作用
带正电荷的氮是活性必需的，
沙林 甲氟膦酸异丙 酯，无色(wúsè)水样液
体
东京地铁沙林毒气事件:1995年3月20日 晨，日本首都东京市区3条地铁电车内
发生施放神经性毒气“沙林”事件，造
成13人死亡，6000多人中毒。
31
第31页，共31页。
引入季铵离子， 增强与酶的结合， 降低中枢作用
H NO
O
NN
2毒5扁豆碱
(Physostigmine)
第25页，共31页。
Neostigmine Bromide 同型药物(yàowù)
NO O
N Br-
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
NO Br-
O N
NO
O
N Br-
溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide
原发性青光眼。
N
OO H
NaOH,H2O N N
epimerization
17
第17页，共31页。
O OH OH N N
OO
N
H
N
Pilocarpine 的衍生物
O
OR OR' N
N
OO
N
N N
前药，生物(shēngwù)利用度提高
选择性M受体亚型激动剂
电子等排体：长效
NO
S
西维美林 Cevimeline(M1/M3)
神经冲动从一个神经元通过突触传给另一个神经元。神经元之
间相接触的部位叫做突触。
2
第2页，共31页。
突触是由突触前膜、突触间隙和突触 后膜三部分构成。突触小体内靠近前
膜处含有大量的突触小泡。突触小泡 内含有化学物质——递质。突触间隙 是两个神经元之间很狭小的空隙。 神经(shénjīng)冲动的传导，在神经(shénjīng)元中依靠电
O
N
O
28
多奈哌齐Donepezil
OCH3 OCH3
第28页，共31页。
盐酸多奈哌齐 donepezil hydrochloride
O
43
N
.HCl O
5
6
2
7
1
O
1H-茚
化学名：2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-{[1-(苯甲基)-4-哌啶基]}1H-茚-1-酮盐酸盐
强效可逆非竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂
表
胆 碱 能
神
经
能
神
经
外周神经系统(shénjīngxìtǒng)药物
乙酰胆碱
肾上腺素
拟胆碱药 抗胆碱药
拟肾上腺药
抗肾上腺药
组胺
H1受体拮抗剂
局麻药
作用靶点：递质、相关酶或受体
5
第5页，共31页。
第一节 拟胆碱 药 (dǎn jiǎn)
Cholinergic Drugs
6
第6页，共31页。
学习 要求 (xuéxí)
NH2
N 他克林 Tacrine27
NH O
NH2
石杉碱甲Huperzine
第27页，共31页。
OH
O H3CO
N
加兰他敏Galantamine
NO N
O
卡巴拉汀Rivastigmine
OH
Cl Cl
P
OCH3 OCH3
美曲膦酯Metrifonate
Cl O
Cl Cl
O
P
OCH3 OCH3
敌敌畏 Dichlorvos
离子结合位点 -O
Glu O
O
d+ d-
+
O
N
His H
N
N
谷氨酸残基的游离羧基提供负电荷，与乙酰胆碱的季铵离子结合；邻近的丝氨酸和组氨酸 残基协同完成。
—组氨酸残基的咪唑(mī zuò)环使A2c0h的羰酯基O发生部分质子化，羰基C受到丝氨酸残
基的羟基的亲核进攻。
第20页，共31页。
胆碱酯酶水解(shuǐjiě)乙酰胆碱的过程
用于治疗AD，血管性痴呆等疾病(jíbìng)。
与tacrin相比：作用时间长；药效强；安全性高
29
第29页，共31页。
Donepezil 的合成(héchéng)
O
CHO CH2(COOH)2
O
O
Py
O
Raney Ni COOH
O COOH
O PPA
N
(CH3)3SOI
O
N
MgBr2
O
O
N
掌握拟胆碱药物的类型、胆碱酯类M受体激动剂的构效关系、 乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点。
掌握氯贝胆碱、溴新斯的明的化学名、结构、理化性质和用途。
熟悉毒蕈碱、尼古丁的结构及作用。
熟悉毛果芸香碱、多奈哌齐的结构和用途。
了解胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发展和现状。
7
第7页，共31页。
烟碱(yān jiǎn)（Nicotine）
毒蕈碱型受体(M受体): 10
M1,M2,M3,M4,M5
烟碱型胆碱受体(N受体）：N1,N2
第10页，共31页。
M受体激动剂的临床(lín 应用 chuánɡ)
M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道 及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但 大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。
第1页，共31页。
神经元能接受刺激产生兴奋(xīngfèn)，并能传导兴奋(xīngfèn)。 兴奋(xīngfèn)的传导是单方向的，只能由树突至胞体，由胞体 传至轴突。
一个神经元的轴突末梢经过多次分枝，每个小分枝的末端 膨大呈杯状或球状，叫做突触小体。这些突触小体可以与 其它个神经元的细胞体或树突相接触，形成突触。
若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或
N+
Se+(CH3)2代替活性下降
若有甲基取代，N样作用大为减 弱，M样作用与乙酰胆碱相当
氮上以甲基取代为最好，若以氢 或大基团如乙基取代则活性降低， 若三个乙基则为抗胆碱活性
15
第15页，共31页。
生物碱类M受体激动剂
名称
结构式
毒蕈碱 HO
Muscarine