2型固有淋巴细胞在肝脏疾病免疫调控中的作用 韩 静

）分化。（） 结合蛋白 （ ， ＣＰ
２ ＧＡＴＡ
－ ３ ＧＡＴＡ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ － ３
ＧＡＴＡ － ）为 ３ ＩＬＣ２ｓ 分化的核心转录因子，在成熟分化阶段ＧＡ
与维甲酸受体相关孤核受体（ ＴＡ３
α ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ － ｒｅｌａｔ
， ）协同作用，促进 分 ｅｄ ｏｒｐｈａｎ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｌｐｈａ ＲＯＲα
ＩＬＣ２ｓ
［１３］
细胞聚集、选择性活化的巨噬细胞分化，促使间质细胞产生细
表达ＧＡＴＡ －３ 可增加ＩＬＣ２ｓ 数量及ＩＬ － ３３ 受体的表达［１４］；先 胞外基质，嗜酸细胞产生黏液，参与组织修复并抵抗病原体［２２］。
天性Ｒｏｒα 基因突变小鼠（Ｒｏｒαｓｇ／ｓｇ小鼠）ＩＬＣ２ｓ 分化严重受损， 寄生虫感染所致的小肠上皮损伤，簇细胞产生的ＩＬ －２５ 进一步
发病机制研究、免疫学治疗提供思路。
成，在人类和小鼠体内广泛分布。ＩＬＣ２ｓ 主要存在于呼吸道及
１ ＩＬＣ２ｓ 的发现及命名
肠道黏膜组织中，在肠系膜淋巴结、肝脏、脾脏及皮肤中也有分
早在２００１ 年，Ｆｏｒｔ 等［３］发现给予Ｒａｇ － ／ － 基因缺陷小鼠外 布 。 ［１，１０］
源性ＩＬ － ２５ 可以诱导ＩＬ － 、４ ＩＬ － 、５ ＩＬ － １３ 等基因表达增加，进 而引起血清ＩｇＥ、ＩｇＧ１ 和ＩｇＡ 水平升高，组织中嗜酸性粒细胞浸 润、黏液分泌增加及上皮细胞增生、肥大等反应。２００６ 年，Ｆａｌ ｌｏｎ 等［４］观察小鼠感染寄生虫后，体内一种细胞在ＩＬ － ２５ 的刺 激下可加速清除寄生虫的免疫反应。随着研究深入，Ｍｏｒｏ 等［５］ 于２０１０ 年进一步证实这类细胞具有淋巴细胞的特征，表达
ａｎｄ ｍａｉｎｔａｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ． ＩＬＣ２ｓ ｂｅｌｏｎｇ ｔｏ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｃａｎ ｒｅｇｕｌａｔｅ ａｄａｐｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ａｎｄ ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅ ｉｎ ｖａｒｉｏｕｓ
， ， ， ， ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｓｕｃｈ ａｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｔｉｓｓｕｅ ｒｅｐａｉｒ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ． Ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ ｉｓ ｒｅｃｏｇ
等多种Ｔｈ２ 细胞因子（图１）。
成，促进米色脂肪组织的分化，减少ＷＡＴ 的数量；进一步采用
转基因小鼠研究发现，ＩＬ － ３３ 的缺乏会导致附睾和舌下ＷＡＴ
中ＩＬＣ２ｓ 数量下降、功能减退，同时伴随脂肪细胞增多和血糖稳
态受损［２４］。基因研究和体外实验［２５］提示在内脏脂肪组织，
ＩＬＣ２ｓ 细胞因子可抑制脂肪组织诱导的慢性炎症；活化ＩＬＣ２ｓ
肝脏疾病发病机制中的免疫调控机制。
关键词：固有淋巴细胞； 肝疾病； 免疫， 先天 中图分类号：Ｒ５７５ 文献标志码：Ａ 文章编号： （ ） １００１ － ５２５６ ２０１９ ０９ － ２１２４ － ０５
Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｙｐｅ ２ ｉｎｎａｔｅ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ
织稳态等重要作用。本文就ＩＬＣ２ｓ 的生理功能及其在病毒性肝 ２ ＩＬＣ２ｓ 的来源与分化
炎、非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）、急性肝损伤、肝纤维化、自 ＩＬＣ２ｓ 是一类特异性免疫细胞群，属淋巴细胞家族成员，由
身免疫性肝病中的研究进展作一综述，以期为上述肝脏疾病的 共同淋巴样祖细胞（ｃｏｍｍｏｎ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ， ）分化而 ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ＣＬＰ
Ｔ
Ｂ
巴细胞分化［１１ －１２］；早幼粒细胞白血病基因（ｐｒｏｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋａｅｍｉａ
， ）确保 向 祖细胞（ ， ｚｉｎｃ ｆｉｎｇｅｒ ＰＬＺＦ
ＣＨＩＬＰ ＩＬＣ
ＩＬＣ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ＩＬ
ｄ收基作通ｏｉ稿金者信：１日 项 简 作０．期 目 介 者３９：：：：６２河 韩 张９０／１静北 晓ｊ９． （ｉ省 岚ｓ－１ｓ９０ｎ，自８４．电２１然－０－子０１科）１７信；，学－女修箱５基，２回：主５ｘ金６日ｉ要ａ．ｏ２（期ｌ从０ａＨｎ１：事２ｚ９２０ｈ．０消１＠０１８９９化２１．０２－０及６６５０３．４５代６ｃ３ｏ－谢ｍ）２。性３。疾病方面的研究。
ＩＬＣ２ｓ 的成熟分化和功能分化受到多种转录因子调控：（１）
在早期分化阶段中，ＤＮＡ 结合抑制因子２ （ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ＤＮＡ
， ）和核因子 ｂｉｎｄｉｎｇ２ Ｉｄ２
ＩＬ
－
３
调节蛋白通过Ｎｏｔｃｈ
信号通路促
进共同淋巴样祖细胞分化为辅助性ＩＬＣ 共同祖细胞（ｃｏｍｍｏｎ
， ），并抑制其向淋巴细胞或 淋 ｈｅｌｐｅｒ ＩＬＣ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ＣＨＩＬＰ
而其他ＩＬＣｓ 亚群并无影响［１５］。（３）ＩＬＣ２ｓ 的功能性分化需要 激活ＩＬＣ２ｓ 并分泌ＩＬ － １３，诱导簇细胞和杯状细胞的增殖分
生长因子非依赖蛋白（ ， ）和 １ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ １ Ｇｆｉ１ Ｔ 化，进而诱导小肠２ 型免疫相关的上皮重塑［２３］。上述研究提
ｎｉｚｅｄ ａｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｅ ｏｒｇａｎ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｂｏｄｙ ａｎｄ ｃｏｎｔａｉｎｓ ｓｅｖｅｒａｌ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌｓ． ＩＬＣ２ｓ ｃａｎ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｉｍ
， ， ｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｉｓｓｕｅ ｒｅｐａｉｒ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ． Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｓ ｔｈｅ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬＣ２ｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｍｍｕ
ＩＬＣＰ
韩静，等． ２ 型固有淋巴细胞在肝脏疾病免疫调控中的作用
２１２５
化为特异性 祖细胞（ ， ），缺乏 ＩＬＣ２ｓ
ＩＬＣ２ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ＩＬＣ２Ｐ
Ｇａｔａ
ＩＬ －１３，促进胆管上皮细胞增殖及上皮修复；ＩＬ － １３ 引起嗜酸
－３
基因的 小鼠出现 分化缺陷 ，转基因过 Ｉｄ２ＣｒｅＥＲｔ２／ ＋
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临床肝胆病杂志第 卷第期 年月 ， ， ３５ ９ ２０１９ ９ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ Ｖｏｌ．３５ Ｎｏ．９ Ｓｅｐ．２０１９
２ 型固有淋巴细胞在肝脏疾病免疫调控中的作用
韩 静，郭金波，张晓岚
（河北医科大学第二医院东院区消化内科，石家庄０５００３５）
摘要：固有淋巴细胞（ ＩＬＣｓ） 是新发现的一类固有免疫细胞，２ 型固有淋巴细胞（ ＩＬＣ２ｓ） 是其中一个细胞亚群，在受到 ＩＬ － ２５、
： （ ） ， （ ） Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｉｎｎａｔｅ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｃｅｌｌｓ ＩＬＣｓ ａｒｅ ａ ｎｅｗ ｔｙｐｅ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌｓ ｄｉｓｃｏｖｅｒｅｄ ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ ａｎｄ ｔｙｐｅ ２ ＩＬＣｓ ＩＬＣ２ｓ ａｒｅ ａ
， ｓｕｂｓｅｔ ｏｆ ＩＬＣｓ ａｎｄ ｃａｎ ｐｒｏｄｕｃｅ ｔｙｐｅ ２ Ｔ － ｈｅｌｐｅｒ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｆｔｅｒ ｂｅｉｎｇ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｂｙ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ － ２５ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ － ３３ ｗｈｉｃｈ ｈｅｌｐｓ ｔｏ ｓｔａｒｔ
ｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ＩＬＣ２ｓ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ．
： ； ； ， Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｉｎｎａｔｅ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｃｅｌｌｓ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ｉｎｎａｔｅ
型固有淋巴细胞（ ， ）是 、 和肿瘤发生抑制因子（ ２
增殖分化并维持其功能；ＩＬＣ２ｓ 对ＩＬ － 、 ２５ ＩＬ －３３ 及胸腺基质淋 致皮下ＷＡＴ 中解耦连蛋白１ 增多，促进ＷＡＴ 向米色脂肪组织
巴细胞生成素产生应答，进而产生ＩＬ － 、４ ＩＬ － 、５ ＩＬ － 、９ ＩＬ －１３ 转化，并增加机体能量消耗；ＩＬＣ２ｓ 可促进甲硫氨酸脑啡肽的生
， ， （ ， ， ＨＡＮ Ｊｉｎｇ ＧＵＯ Ｊｉｎｂｏ ＺＨＡＮＧ Ｘｉａｏｌａｎ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｅａｓｔ Ｂｒａｎｃｈ ｏｆ Ｔｈｅ Ｓｅｃｏｎｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｈｅｂｅｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ， ） Ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ ０５００３５ Ｃｈｉｎａ
ＩＬ － ３３等刺激后可产生 ２ 型辅助型 Ｔ 淋巴细胞（ Ｔｈ２） 因子，具有启动和维持 ２ 型免疫反应的作用。 ＩＬＣ２ｓ 属于固有免疫细胞，又具
有调节适应性免疫的功能，参与炎症、组织修复、细胞增殖、代谢、调节免疫等病理生理过程。 肝脏是人体重要的代谢器官和免疫器
官，含有多种免疫细胞。 ＩＬＣ２ｓ 在肝脏疾病中具有调节免疫、调控炎症以及组织修复等重要作用。 总结了 ＩＬＣ２ｓ 的生理功能及其在
将导致 ７
共表达缺失，ＩＬＣ２ｓ 数
相关性疾病的调节也起重要作用。ＩＬＣ２ｓ 最初在小鼠的肠系膜
量及其产物ＩＬ － ５ 水平明显降低［１６］。ＴＣＦ － １ 通过ＧＡＴＡ － ３ 淋巴结和肠系膜肥胖相关的淋巴集群中被发现；人体和小鼠的
依赖和非依赖信号通路促进ＩＬＣ２ｓ 的分化，其具体机制可能是 白色脂肪组织（ｗｈｉｔｅ ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ，ＷＡＴ）中亦存在ＩＬＣ２ｓ；与
下，ＩＬ －３３ 存在于细胞核中，发挥转录抑制因子作用，当细胞受 活性增强，可影响其血压及脂质代谢，使代谢综合征其他组分
到损伤时，ＩＬ －３３ 作为前炎症性细胞因子释放到细胞外，与ＳＴ２ 伴发增加［２６］。上述研究提示，当机体出现代谢异常等内环境紊
结合并发出信号激活下游的ＩＬＣ２ｓ，分泌ＩＬ － 、４ ＩＬ － 、５ ＩＬ － １３ 乱表现时，ＩＬＣ２ｓ 通过抑制肥胖、参与脂肪组织转化、调节胰岛
ｔｙｐｅ ２ ｉｎｎａｔｅ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｃｅｌｌｓ ＩＬＣ２ｓ
ＣＤ１１７ ＣＤ１２７
２ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｏｆ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃ
一种固有免疫细胞，在ＩＬ － 、 ２５ ＩＬ － ３３ 作用下可产生ＩＬ － 、４ ＩＬ
， ），在受到 或 刺激后产生 和 ｉｔｙ ２ ＳＴ２
ＩＬ － ３３ ＩＬ － ２５
淋巴细胞因子１（Ｔ ｃｅｌｌ ｆａｃｔｏｒ ，１ ＴＣＦ ）。 － １ Ｇｆｉ１ 可直接活化 示，ＩＬＣ２ｓ 是组织损伤后修复反应中重要的效应细胞。
和 基因编码的 和 受体， 小鼠 Ｉｌ１ｒｌ１ Ｉｌ１７ｒｂ
ＩＬ － ３３ ＩＬ － ２５
Ｇｆｉ１ － ／ －
３． ３
参与代谢 近年来多项研究证实ＩＬＣ２ｓ 对于肥胖及代谢
通过调控ＩＬ 、 － ７Ｒ ＩＬ 、 － １７ＢＲ ＩＬ － ２Ｒ 等细胞因子受体参与 体型较瘦的人相比，ＩＬＣ２ｓ 在肥胖成人腹部脂肪中的数量较少。
ＩＬＣ２ｓ 的分化［１７］。（４）ＧＡＴＡ３ 亦可作用于ＩＬＣ２ｓ 本身，促进其 在热中性小鼠模型腹腔注射ＩＬ － ３３，可激活组织中的ＩＬＣ２ｓ，导
ＩＬ － ５ ＩＬ －
、 、 －５ ＩＬ －９ ＩＬ －１３ 等２ 型辅助型Ｔ 淋巴细胞（Ｔｈ２）因子，与过 １３。最初这种细胞被命名为自然辅助性细胞、Ⅱ型多功能祖细
敏性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤等关系密切［１－２］。目前研究 胞、产生ＩＬ － １３ 细胞、２ 型固有辅助细胞等，经过一系列的研
表明ＩＬＣ２ｓ 在肝脏疾病中具有调节免疫、调控炎症以及维持组 究，最终将其命名为ＩＬＣ２ｓ［６－ 。９］
图１ ＩＬＣ２ｓ 的发育分化过程及主要调控因子
分泌的ＩＬ － １３ 和集落刺激因子２ 刺激巨噬细胞和树突细胞 （ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ，ＤＣ）分泌视黄酸，使胰岛β 细胞分泌胰岛素增
３ ＩＬＣ２ｓ 的生理作用
加，减少代谢综合征、胰岛素抵抗及糖尿病的发生，然而这一作
３． １ 调节炎症反应 ＩＬＣ２ｓ 细胞表面高表达ＳＴ２，在正常情况 用在慢性肥胖期间又出现缺陷。糖尿病慢性并发症患者ＩＬＣ２ｓ