持续ALT正常乙型肝炎肝硬化的肝功能及组织病理临床分析

持续ALT正常乙型肝炎肝硬化的肝功能及组织病理临床分析李友炳;刘豫瑞;董菁
【摘要】Objective To get information of liver function, HBeAg, HBV DNA and liver histological changes in liverrncirrhosis of patients infected with hepatitis B whose ALT levels were persistently normal, then investigate their clinical features. Methods Collecting the patients whose ALT levels was normal persistently for 12 months and the patients with liver cirrhosis verified by histopathological features in percutaneous liver biopsy and detecting their liver function, HBeAg, HBV DNA and liver histological changes. Then all results were analyzed with rank sum test, v2 test and spearman correlation analysis. Results The liver histological changes were not significantly different between patients with persistently normal ALT levels and patients with abnormal ALT levels. The copies of HBV DNA of the patients with persistently normal ALT levels was lower than the patients with abnormal ALT levels. AST/ALT,albumin,cholinesterase,sex, HBeAg and liver histological were all not significantly different. And in the subset of the patients with persistently normal ALT levels, the levels of ALT of 72% patients were from 30U/L to 50U/L. Furthermore, the liver histological changes of the two normal subset were not significantly different. Conclusion Liver histological changes of the patients with persistently normal ALT levels have obvious inflammation. In the subset of patients with liver cirrhosis, AST/ALT>1 was significantly higher than the other subsets of the patients. However there were not significant among
all subsets of the patients on the degree of inflammation of liver. The quantitative results of HBeAg were not correlated with the degree of inflammation of liver, but which had positive correlation with the copies of HBV DNA.%目的了解ALT持续正常的乙型肝炎肝硬化的肝功能、HBeAg、HBV DNA及肝组织炎症状况,探讨其临床特点.方法收集ALT持续12个月正常及ALT 异常肝穿病理证实存在肝硬化患者肝功能、性别、HBeAg、HBV-DNA及组织病理学结果,应用秩和检验、χ2检验及Spearman相关分析进行统计分析.结果 ALT 正常组与ALT异常各组比较,肝脏组织病理炎性程度无明显差异,ALT正常组HBV DNA载量较ALT异常组低,AST/ALT比值大于1与ALT异常组比较存在明显差异,血清白蛋白、性别、HBeAg及胆碱脂酶在各组之间差异无统计学意义;在ALT正常亚组中,72%的患者ALT在30～50 U/L之间,两组之间组织病理差异无统计学意义;在所有的肝硬化患者中,HBeAg定量与肝脏炎性程度无相关性,与HBV DNA载量呈正相关.结论 ALT正常乙型肝炎肝硬化患者肝脏组织存在明显炎症,AST/ALT 比值大于1在肝硬化组明显升高,炎性程度各组之间无明显差异,HBeAg定量与肝脏炎性程度无相关性,而与HBV DNA载量呈正相关.
【期刊名称】《国际消化病杂志》
【年(卷),期】2012(032)004
【总页数】4页(P240-243)
【关键词】丙氨酸氨基转移酶;乙型肝炎;肝硬化;肝功能;HBV DNA;肝脏组织病理【作者】李友炳;刘豫瑞;董菁
【作者单位】350004,福建医科大学附属第一医院肝病中心;350004,福建医科大学附属第一医院肝病中心;350004,福建医科大学附属第一医院肝病中心
【正文语种】中文
慢性乙型肝炎(CHB)在中国广泛流行，其起病隐匿，临床表现多种多样，呈现一个动态变化的过程，部分患者可进展至肝硬化甚至肝癌，预后较差。

促使乙型肝炎进展的主要原因是各种致病因子引起持续的肝脏炎性损伤，所以对乙型肝炎患者肝损伤的监测非常重要，传统反映炎症的指标是丙氨酸氨基转移酶(ALT)，但是一部分ALT持续正常的患者仍然有严重的肝损伤[1]，临床中常以ALT持续异常代表疾病进展，但ALT水平在预测肝脏损害的作用受到质疑，临床中ALT持续正常的肝硬化并不少见。

本研究回顾性分析ALT持续12个月正常及ALT反复异常的CHB肝硬化患者肝功能、HBeAg、HBV DNA及肝脏组织病理临床特点，并分析ALT正
常的亚组之间肝功能、HBeAg、HBV DNA及肝脏组织病理临床特点，以探讨ALT正常的乙型肝炎肝硬化临床特点，为临床医师对该部分患者的早期诊断、治
疗及随访提供临床依据。

1 资料与方法
1.1 一般资料
2005年3月至2009年12月本科共肝穿活检755例，其中经过肝穿确诊的乙型
肝炎肝硬化患者228例。

所有入组患者肝穿前随访1年以上，至少每3个月检测
1次肝功能，其中ALT持续12个月正常且至少存在肝掌、蜘蛛痣、腹壁静脉曲张、面色灰暗及门静脉增宽之一的患者58例(ALT正常值上线为50U/L)经肝穿确诊存
在肝硬化，随机抽取ALT异常乙型肝炎肝硬化患者75例进行分组研究，排除脂肪肝、丙型肝炎及代谢性肝病等肝脏疾病，男性106例，女性27例，年龄28～45岁，平均35岁。

临床诊断与病理分度符合2000年《病毒性肝炎防治方案》有关CHB的诊断标准[2]。

1.2 肝脏活体组织病理学检查
全部病例均在彩色多普勒超声(美国ACUSON产ASPEN)引导下，用16G精细活检针(日本日医有限公司产)进行1秒钟快速肝穿刺术，取肝组织长≥1.5 cm，立即固定于4%中性甲醛液中，经石蜡包埋，连续切片作HE、Masson和网织纤维染色，由两位以上病理医师进行读片诊断。

炎症分期参照2000年《病毒性肝炎防治方案》的诊断标准[2]完成，将标本分为G0～G4期。

1.3 实验室检查
与肝活检同期采集患者空腹静脉血，由本院实验室查肝功能、乙型肝炎病毒标志物定量及HBV DNA检查。

肝功能由本院日本Olympus公司产AU2700全自动生化分析仪测定，试剂、标准品均由日本Olympus公司提供。

1.4 分组
按ALT水平分为3组，分别为ALT≤1 ULN组、1 ULN<ALT≤2 ULN组及ALT>2 ULN组，ULN为正常值上限。

1.5 统计学方法
采用SPSS 15.0 统计软件进行秩和检验、χ2检验及Spearman相关分析，以
P<0.05确定为有统计学意义。

2 结果
2.1 AST/ALT等在ALT持续正常组与ALT异常组间比较
在ALT ≤ 1 ULN组，AST / ALT>1占24例(41%)，而1 ULN<ALT≤2 ULN及ALT>2 ULN组分别有10例(24%)、6例(19%)，ALT正常组较ALT异常组明显增多，差异具有统计学意义，P<0.05；ALT≤1 ULN组中HBV DNA<1×105拷贝/ml有44例(76%)，而1 ULN<ALT≤2 ULN及ALT>2 ULN组分别有15例(37%)、7例(21%)，HBV DNA载量ALT正常组较ALT异常组明显增多，差异具有统计学意义，P<0.05；白蛋白、胆碱酯酶、性别及HBeAg在3组之间差异均无统计学意义，P>0.05。

2.2 组织炎症在ALT持续正常组与ALT异常组之间比较
在ALT ≤ 1 ULN组，93%的肝脏组织存在明显的炎性反应(G2～G4)，1 ULN～2 ULN及ALT>2 ULN组分别为95%及100%，采用Spearman相关分析，3组间炎症程度差异无统计学意义，r=0.106，P>0.05，见表1。

表1 肝脏组织炎症程度与不同ALT水平的相关性ALT水平肝脏组织炎症程度
G0～1G2～3G4ALT异常组ALT≤1 ULN43024 1 ULN～2 ULN22217 ALT>2 ULN01618ALT正常亚组(U/L) ALT ≤ 30187 30<ALT≤5032217
2.3 AST/ALT等在ALT持续正常亚组之间比较
把ALT≤1ULN组分为ALT≤30及30<ALT≤50两组，进行亚组分析，其中ALT
在30<ALT≤50占42例(72%)，但在两组之间采用卡方检验，AST/ALT、白蛋白、胆碱脂酶、性别、HBeAg及HBV-DNA差异均无统计学意义，P均>0.05。

2.4 ALT正常组与异常组间年龄分布的比较
以年龄<40岁及≥40岁进行分组比较发现，ALT正常组59%患者年龄大于40岁，ALT异常组仅47%，但2组间采用卡方检验，差异无统计学意义，P>0.05。

2.5 组织炎症程度在ALT持续正常亚组间差异
把ALT正常组分为ALT ≤ 30及30<ALT≤50 两组，在ALT正常亚组之间，肝脏组织均存在明显炎症(G2～G4)，采用Spearman相关分析，两组间炎症程度不存在显著性差异，P>0.05，见表1。

2.6 HBeAg定量与肝脏组织炎症程度及HBV DNA载量的相关性
在ALT正常组及异常组肝硬化患者中，采用Spearman等级相关分析，结果提示HBeAg定量与肝脏炎症程度无相关性，r=0.112，P>0.05，而与HBV DNA载量呈正相关，r=0.286，P<0.05，见表2。

表2 HBeAg定量与肝脏组织炎症程度及HBV DNA载量的相关性ALT水平HBeAg定量(s/co)≤11～500≥500炎症程度(G0～4) G0～1330 G2～349712
G445410HBV DNA <1×1033121 1×103～1×1052525 ≥1×105411016
3 讨论
对于慢性HBV感染的患者，ALT是反应肝脏损伤的重要指标，临床实践中发现即使ALT低于正常值的患者仍然有一些进展为肝纤维化，甚至肝硬化[3,4]。

炎症和纤维化水平的评估仍然依据肝脏组织病理为金标准，而肝穿刺是一种侵入性检查，有一定的风险，如何早期发现ALT正常的患者是否存在肝硬化非常重要。

美国肝病研究协会(AASLD)推荐慢性HBV感染的患者，如果ALT一直在正常值附近或轻微升高，要考虑做肝穿刺，尤其是大于40岁的患者[5]。

在中国HBV多通过母婴垂直传播，故年龄可能为疾病病程的替代标志，本研究提示，在ALT正常肝硬化组患者年龄大于40岁比例较对照组高，提示前者病情进展相对较慢，但2组之间差异无统计学意义。

研究发现，对于ALT持续正常的肝硬化患者中，93%存在中重度炎症，其中41%的炎症为G4期，而且其肝脏组织炎症水平与ALT异常的肝硬化患者无明显差异，同样，在ALT正常的各亚组，均存在明显炎症，炎症程度与ALT水平也无明显相关性，提示外周血ALT水平不能真实反应肝脏组织炎症程度。

关于ALT正常的患者为何会进展到肝硬化，一方面认为，虽然在一段时间内检测到ALT正常，但并不知道此患者在数年前是否一直正常，现在所看到的病理诊断的结果，是数年来各种损伤累积的结果，慢性HBV感染的患者病史的长短可能和肝病的进展有关，有研究认为肝硬化和HBV感染的持续时间相关，而与ALT 水平无关[6]，但是大部分HBV感染者不能确定感染的日期。

另一方面，文献显示ALT正常值上限可能显著低于现行的ALT正常值，Prati等[7]建议应采用男性
30U/L，女性19 U/L作为ALT正常值上限的标准，本研究通过对ALT持续正常的亚组进行分析，显示72%患者ALT大于30U/L，同样支持上诉观点，故把ALT 正常值降至30U/L更有利于发现患者病情进展，或者对于长期ALT波动于30～50U/L的患者进行肝穿检查以明确其肝脏是否存在炎性反应。

AST/ALT比值近年来被认为是一个能反映慢性肝炎病情进展程度的较好指标，70%的AST存在于肝细胞线粒体中，ALT主要存在于肝细胞质中，肝细胞轻度损伤及
病变早期，肝细胞虽受损但线粒体仍保持完整，只有胞质酶释放，ALT升高显著，而严重损伤及病变持续时，线粒体遭破坏，AST大量出现于血清中。

本研究显示，虽然3组患者均为肝硬化患者，但ALT正常组AST/ALT比值大于1比例较高，
差异均有显著统计学意义。

HBV DNA载量也是引起肝损伤的重要因素，有研究认为HBV DNA的载量和肝
脏炎症等级和纤维化程度明显相关[8]。

刘伟等[9]的研究显示，HBV DNA的拷贝
数与肝组织炎症相关。

本研究发现，在不同HBV DNA水平都可能发生一定程度
的肝脏病理改变，但在ALT正常乙型肝炎肝硬化患者中，HBV DNA水平明显低
于ALT异常乙型肝炎肝硬化患者，这与乙型肝炎患者当其处于免疫清除期时HBV DNA载量较高，而处于免疫耐受期时HBV DNA载量较低不一致，提示临床中不可以根据HBV DNA高低判断病情。

HBeAg是乙型肝炎病毒活动性复制和传染性的重要标志，目前关于HBeAg定量
与肝脏炎症程度的关系有不同观点，国内有研究认为HBeAg定量与肝脏炎症程度具有相关性，但本研究发现在乙型肝炎肝硬化患者中HBeAg定量与肝脏组织炎症程度无相关性。

HBV DNA位于乙肝病毒核心部位，与HBeAg几乎同时出现于血液中，是乙型肝炎病毒感染最直接、特异和灵敏的指标，通常HBeAg阳性者病毒复制活跃，传染性强，本研究发现在乙型肝炎肝硬化患者中，HBeAg定量水平与HBV DNA载量呈正相关，在临床上应同时检测HBV DNA和HBeAg定量，将两者结合起来，将对乙型肝炎患者HBV感染、复制、传染性的判断及治疗方案的选择及疗效判断有更好的指导意义。

总之，在ALT正常组肝硬化患者中，大部分肝脏组织存在明显炎症，AST/ALT>1比例更高，多数患者ALT介于30<ALT≤50 U/L之间。

与ALT异常组比较，ALT
正常组肝硬化患者HBV DNA复制水平较低。

在3组乙型肝炎肝硬化患者中，HBeAg定量水平与肝脏组织炎症无相关性，但与HBV DNA载量呈正相关。

因此，本研究将为今后临床工作中正确认识ALT持续正常的乙型肝炎患者病情，早期发
现ALT持续正常的乙型肝炎肝硬化患者，减少延误对该部分患者诊断及即时治疗
提供理论依据。

参考文献
【相关文献】
1 Lai M, Hyatt B, Afdahl N. Role of liver biopsy in patients with normal ALT and high HBV DNA. Hepatology, 2005, 42(Suppl 1): 720A.
2 中华医学会传染病与寄生虫病分会、肝病学分会. 病毒性肝炎防治方案. 中华传染病杂志, 2001, 19: 56-62.
3 黄俊华, 游品, 陈红英, 等. ALT正常的慢性携带者肝组织病理结果分析. 临床肝胆病杂志, 2007, 23: 6-8.
4 李嘉, 游绍莉, 邢汉前, 等. 71例血清ALF正常的慢性HBV感染者临床与肝脏病理特征. 传染病信息, 2007, 20: 100-101.
5 Lok AS, McMahan BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology, 2007, 45: 507-539.
6 Iloeje UH, Yang HI, Su J, et al. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load. Gastroenterology, 2006, 130: 678-686.
7 Prati D, Taioli E, Zanella A, et al. Updated definitions of healthy ranges for serum alanine aminotransferase levels. Ann Intern Med, 2002, 137: 1-10.
8 Mommeja-Matin H, Mondou E, Blum MR, et al. Serum HBV DNA as a marker of efficacy during therapy for chronic HBV infection：analysis and review of the literature. Hepatology, 2003, 37: 1309-1319.
9 刘伟, 赵伟. 慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA负荷与其肝组织炎症活动度的相关性研究. 临床肝
胆病杂志, 2002, 18: 26-27.。