中药儿科用药非临床安全性评价的一般考虑_黄芳华
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目前,有少数申请临床的中药新药品种提供了 幼年动物毒理学试验,但有些试验仍存在一些问题, 如试验动物起始年龄偏大,不能覆盖拟用儿科年龄 的范围。日龄小的动物给药困难,可能是导致不选 择日龄小的动物进行试验的原因之一。根据国外试 验经验和国内部分 GLP 中心的实践,目前已可以做 到对出生后 3 d 的幼年大鼠给药。 3. 5 观察指标 幼年动物试验中选择合适的毒理 学终点,对评价药物对发育和生长的影响是十分关 键的。关于具体指标的要求,目前尚未进行深入讨 论,未达成一致意见,国外相关指导原则( 如 FDA, EMA 指导原则等) 可作为参考。一般认为,检测指 标选择的基本原则是根据试验目的、重点担忧的脏 器或指标来确定。应关注药物对出生后总体生长以 及特定器官系统的出生后发育 ( 如骨骼、肾脏、肺 脏、神经系统、免疫系统、生殖系统等) 的影响。根 据对已有信息的认知( 如药理学或毒理学靶点、人 用经验等) ,可设计更针对性的检测指标。在后期, 课题组将加强研究、积累案例、扩大范围进行讨论, 以进一 步 明 确 指 标 的 要 求。 同 时,我 们 也 了 解 到, ICH 正在制定儿科用药非临床安全性评价方面的技 术要求,我们将追踪其进展情况。 3. 6 试验实施具体问题 动物数量: 参考一般毒理 学试验要求,根据评价需求而确定。例如,要根据给 药结束、停药后观察、亚组或卫星组设置或观察指标
此外,采用幼年动物进行毒理学试验可帮助确 定在生殖毒性试验中未能充分评估的、在儿童临床 试验中不能充分且安全地进行测试的出生后发育毒 性,可提供采用成年动物进行标准毒理学试验或成 人临床试验不能获得的安全性信息。 2 何种情况下需进行幼年动物毒理试验
国外常规的儿科用化学药物的安全性研究模式 为: 由成年动物非临床试验支持成人临床试验,使用 成人临床试验的安全性数据支持药物在儿童患者中 应用。ICH M3 ( R2) 规定[1]: 如果儿科患者入选临 床试验,以往成人用药经验的安全性数据通常能够 代表最相关的信息,且该数据一般应在儿科临床试 验开始前获得。在儿科人群临床试验开始前,应获 得合适给药期限的成年动物重复给药毒性试验、安 全药理学核心组合试验和遗传毒性试验标准组合的 结果。与临床试验中儿科用药人群的年龄和性别相 关的生殖毒性试验对于提供直接毒性或发育风险的 信息( 如生育力和围产期发育试验) 可能也很重要。 在已有的动物和人体安全性资料( 包括来自于该药 理学分类的其他药物的作用) 被认为不足以支持儿 科试验时,才考虑进行幼年动物毒性试验。欧洲药 品管理局( EMA) 则规定[3]: 当人体安全性信息和现 有动物试验数据不能充分支持拟用年龄段儿科患者 的安全性评价时,应考虑开展幼年动物试验。
[作者简介] 黄芳华,女,博士,副主任药师,主要从事新药药理毒理 审评工作。联系电话: ( 010) 68921470,E-mail: huangfh@ cde. org. cn。 [通讯作者] 韩玲,女,博士,主任药师,主要从事新药药理毒理审评 工作。联系电话: ( 010) 68921402,E-mail: hanl@ cde. org. cn。
进行幼年动物毒理学试验设计时,除考虑普通 成年动物试验需考虑的问题外,还应考虑儿科用药 的特点,如已有的毒性靶器官儿童与成人的差异、代 谢特点、生长发育、神经行为等。根据成年人或成年 动物上表现 出 的 作 用 特 点,选 择 相 应 动 物、相 应 指 标。中药儿科用药的幼年动物毒理学试验设计应有 针对性,具体问题具体分析是试验设计的基本原则。 前期的成年动物毒理学试验对于幼年动物毒理试验 设计具有很好的参考作用,可以提高试验设计的针 对性和目的性。 3. 3 幼年动物试验种属的要求 在已有成年人和 动物安全性试验数据的基础上,国外通常认为采用 一种相关种属( 首选啮齿类动物) 的幼年动物毒理 学试验即可。原则上,试验动物种属的选择应适合
另一方面采用常规动物进行的毒理学试验存在局限性如幼年动物试验与常规毒理学试验的关注重点不一样幼年动物试验是评估受试物对动物出生后生长和发育的影响而非临床发育毒性试验通常关注出生前发育对出生后的影响仅进行有限的评估
Chinese Journal of New Drugs 2015,24( 24)
·新药申报与审评技术·
HUANG Fang-hua,ZHU Fei-peng,DA Hong-yuan,HAN Ling ( Center for Drug Evaluation,China Food and Drug Administration,Beijing 100038,China)
[Abstract] Traditional Chinese medicine ( TCM) for pediatric use is a hotspot of new drug development in recent years. Because of specificity of pediatric population,special attention should be paid to the safety evaluation for these TCMs. Here we summaried problems existed in non-clinical safety evaluation of traditional Chinese medicine for pediatric use,and presented the need and the significance of studies in juvenile animals in the non-clinical safety evaluation of TCM for pediatric use. Also,we outlined the situations needed to be carry out in juvenile animal toxicology studies. Finally,we gave some suggests on design of juvenile animal toxicology studies.
由于成人与儿童脏器功能及代谢特征存在差 异,可能会影响到药物安全性特征。成熟体系与未 成熟体系之间的内在差异,可能导致儿童中出现一
2779 中国新药杂志 2015 年第 24 卷第 24 期
Chinese Journal of New Drugs 2015,24( 24)
些在成人中观察不到的毒性或耐受力( 如出生后生 长和发育可影响药物的处置和作用) ,因此用于评 估药物对儿童潜在毒性的幼年动物资料具有重要价 值。另一方面,采用常规动物进行的毒理学试验存 在局限性,如幼年动物试验与常规毒理学试验的关 注重点不一样,幼年动物试验是评估受试物对动物 出生后生长和发育的影响,而非临床发育毒性试验 通常关注出生前发育,对出生后的影响仅进行有限 的评估; 常规毒理学试验采用的啮齿类动物和非啮 齿类动物的年龄范围有差异,年龄差异使得不能评 估儿童用药关注的终点指标,尤其是未成熟动物的 生长过程。而在出生后有显著发育的器官系统,被 认为是儿童中最易受药物毒性影响及对药物毒性风 险最高的器官系统,因此,主要担忧的是药物对出生 后发育毒性的影响。
基于现阶段的认识,药品审评中心通过召开专 题会讨论,初步形成以下共识: ① 拟用于儿童或包 含儿童适用人群的中药新药,应提供幼年动物毒理 学试验资料。② 对于已上市的中药制剂拟增加儿 童用药和 / 或包含儿童用药的,需具体问题具体分 析,若缺乏系统的儿童用药临床安全性试验和非临 床安全性评价资料的,应进行幼年动物毒理学试验。 3 幼年动物毒理学试验设计应考虑的问题 3. 1 试验完成时间 为支持临床试验的安全性,为 临床试验提供可参考的信息,幼年动物毒理学试验 一般应在儿科用药临床试验开始前完成。 3. 2 试验设计总体考虑 国外进行幼年动物试验 的方式包括进行单独的幼年动物毒理学试验或改良 的Ⅲ段生殖毒性试验。
[关键词] 中药儿科用药; 非临床安全性评价; 幼年动物; 试验设计 [中图分类号] R288 [文献标志码] A [文章编号] 1003 - 3734( 2015) 24 - 2779 - 03
General consideration of non-clinical safety evaluation of traditional Chinese medicine for pediatric use
[Key words] traditional Chinese medicine ( TCM) for pediatric use; non-clinical safety evaluation; juvenile animals; study design
近年来,中药儿科用药成为新药开发的一个热 点,申报品种逐渐增多,主要包括几种情况: ① 直接 针对儿童人群用药的新药申请。② 已上市制剂,在 成人用药基础上增加儿童适用人群。③ 其他,如以 适合儿童使用为目的的改剂型品种,实际是改剂型 同时增加儿童适用人群。审评发现该类申请存在的 主要问儿科用药的
对于中药而言,处方中的药味可能已有儿科临 床应用史,甚至有部分处方已在儿科临床使用过,如 临床经验方、院内协定处方等。但是,当开发成新药 时,其处方组成、适应症、工艺等可能与临床应用经 验方发生了变化,且应用人群将更为广泛、使用情况 将更为复 杂,各 种 复 杂 因 素 可 能 带 来 安 全 性 担 忧。 在此情况下,对于研发的儿科用中药新药,进行幼年 动物安全性评价将具有重要意义。
针对性安全性试验资料。 由于儿科人群的特殊性,对其安全性评价应特
别关注。本文结合审评中遇到的相关问题,对中药 儿科用药非临床安全性评价提出了一些初步建议, 供申请人和研究者参考。 1 进行幼年动物毒理学试验的必要性和意义[1 -3]
支持儿科患者药物开发的非临床研究的主要目 的是为了获得不同于成年研究中所见的潜在安全性 特性的信息。
Chinese Journal of New Drugs 2015,24( 24)
的需求而确定,不同的试验设计可能需求的样本量 不同。
动物性别: 一般雌雄各半。 给药途径: 一般采用临床拟用途径( 除非成年 动物试验已显示其他给药途径与人体给药情况更 相关) 。 试验操作: 幼年动物与成年动物毒理学试验相 比,试验实施上相对较为困难,面临着很多实际操作 问题,如组间的交叉污染、窝效应、母鼠弃婴、给药可 操作性等问题。由于大多数中药具有特殊气味且给 药量大等原因,使得试验操作难度加大。但据作者 了解,目前国内已有 GLP 中心在这方面进行了有益 的尝试。因此,建议承担幼年动物毒理学的试验单 位先进行试验操作方法的探索,选择更为合适的试 验操作方法。 总之,以上所提出的中药儿科用药非临床安全 性评价的基本考虑,只是目前药品审评中心对此问 题的一些认识。由于儿童用药人群的特殊性以及中 药新药研发的复杂性,需要研究者根据具体问题具 体分析的原则,对其非临床安全性试验进行合理设 计、规范实施、客观分析,并对结果进行综合评价,为 降低临床试验风险提供更充分的支持数据。后续药 审中心将继续推进这方面工作,同时也希望研究者 在实践中不断探索,积累经验。
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于评价对拟用儿童患者较为重要的毒性终点,重复 给药毒性试验首选大鼠和犬。
对于一般的中药复方新药,与常规的毒理学试 验要求类似,幼年动物毒理学试验首选推荐进行幼 年大鼠毒理学试验。 3. 4 试验给药期限 给药期开始时的动物年龄和 给药期限依赖于药物可能影响到的发育中的器官系 统,并应考虑拟用儿科人群的年龄和暴露期限。试 验中动物发育阶段应与拟用儿童人群相当,根据临 床拟用儿童人群来确定。给药期限根据毒性靶器官 的发育期确定。给药期限至少应包括与所选择种属 出生后发育明显相关的阶段,但是当试验的目的是 评估潜在的长期影响时,应根据拟定的治疗用药时 间相对增加给药持续时间。
中药儿科用药非临床安全性评价的一般考虑
黄芳华,朱飞鹏,笪红远,韩 玲 ( 国家食品药品监督管理总局药品审评中心,北京 100038)
[摘要] 中药儿科用药是新药开发的一个热点,由于儿科人群的特殊性,对其安全性评价应特别关注。 本文针对申报的中药儿科用药的非临床安全性评价存在的问题进行了探讨,阐述了中药儿科用药进行幼年 动物毒理学研究的必要性和意义,明确了何种情况下需要进行幼年动物毒理试验以及幼年动物毒理学试验 设计应考虑的问题等。
对于中药儿科用药,其安全性研究模式不同于 化学药,大多中药新药没有成人用药的上市而直接
开发用于儿科适应症; 仅有一部分是原用于成人适 应症而现申请扩大用于儿童适应症的。对于扩大用 药人群的后者中,有一大部分为未经正规的临床试 验和标准的成年动物毒理学试验,所以难以获得系 统的成人用药和动物的安全性数据。
此外,采用幼年动物进行毒理学试验可帮助确 定在生殖毒性试验中未能充分评估的、在儿童临床 试验中不能充分且安全地进行测试的出生后发育毒 性,可提供采用成年动物进行标准毒理学试验或成 人临床试验不能获得的安全性信息。 2 何种情况下需进行幼年动物毒理试验
国外常规的儿科用化学药物的安全性研究模式 为: 由成年动物非临床试验支持成人临床试验,使用 成人临床试验的安全性数据支持药物在儿童患者中 应用。ICH M3 ( R2) 规定[1]: 如果儿科患者入选临 床试验,以往成人用药经验的安全性数据通常能够 代表最相关的信息,且该数据一般应在儿科临床试 验开始前获得。在儿科人群临床试验开始前,应获 得合适给药期限的成年动物重复给药毒性试验、安 全药理学核心组合试验和遗传毒性试验标准组合的 结果。与临床试验中儿科用药人群的年龄和性别相 关的生殖毒性试验对于提供直接毒性或发育风险的 信息( 如生育力和围产期发育试验) 可能也很重要。 在已有的动物和人体安全性资料( 包括来自于该药 理学分类的其他药物的作用) 被认为不足以支持儿 科试验时,才考虑进行幼年动物毒性试验。欧洲药 品管理局( EMA) 则规定[3]: 当人体安全性信息和现 有动物试验数据不能充分支持拟用年龄段儿科患者 的安全性评价时,应考虑开展幼年动物试验。
[作者简介] 黄芳华,女,博士,副主任药师,主要从事新药药理毒理 审评工作。联系电话: ( 010) 68921470,E-mail: huangfh@ cde. org. cn。 [通讯作者] 韩玲,女,博士,主任药师,主要从事新药药理毒理审评 工作。联系电话: ( 010) 68921402,E-mail: hanl@ cde. org. cn。
进行幼年动物毒理学试验设计时,除考虑普通 成年动物试验需考虑的问题外,还应考虑儿科用药 的特点,如已有的毒性靶器官儿童与成人的差异、代 谢特点、生长发育、神经行为等。根据成年人或成年 动物上表现 出 的 作 用 特 点,选 择 相 应 动 物、相 应 指 标。中药儿科用药的幼年动物毒理学试验设计应有 针对性,具体问题具体分析是试验设计的基本原则。 前期的成年动物毒理学试验对于幼年动物毒理试验 设计具有很好的参考作用,可以提高试验设计的针 对性和目的性。 3. 3 幼年动物试验种属的要求 在已有成年人和 动物安全性试验数据的基础上,国外通常认为采用 一种相关种属( 首选啮齿类动物) 的幼年动物毒理 学试验即可。原则上,试验动物种属的选择应适合
另一方面采用常规动物进行的毒理学试验存在局限性如幼年动物试验与常规毒理学试验的关注重点不一样幼年动物试验是评估受试物对动物出生后生长和发育的影响而非临床发育毒性试验通常关注出生前发育对出生后的影响仅进行有限的评估
Chinese Journal of New Drugs 2015,24( 24)
·新药申报与审评技术·
HUANG Fang-hua,ZHU Fei-peng,DA Hong-yuan,HAN Ling ( Center for Drug Evaluation,China Food and Drug Administration,Beijing 100038,China)
[Abstract] Traditional Chinese medicine ( TCM) for pediatric use is a hotspot of new drug development in recent years. Because of specificity of pediatric population,special attention should be paid to the safety evaluation for these TCMs. Here we summaried problems existed in non-clinical safety evaluation of traditional Chinese medicine for pediatric use,and presented the need and the significance of studies in juvenile animals in the non-clinical safety evaluation of TCM for pediatric use. Also,we outlined the situations needed to be carry out in juvenile animal toxicology studies. Finally,we gave some suggests on design of juvenile animal toxicology studies.
由于成人与儿童脏器功能及代谢特征存在差 异,可能会影响到药物安全性特征。成熟体系与未 成熟体系之间的内在差异,可能导致儿童中出现一
2779 中国新药杂志 2015 年第 24 卷第 24 期
Chinese Journal of New Drugs 2015,24( 24)
些在成人中观察不到的毒性或耐受力( 如出生后生 长和发育可影响药物的处置和作用) ,因此用于评 估药物对儿童潜在毒性的幼年动物资料具有重要价 值。另一方面,采用常规动物进行的毒理学试验存 在局限性,如幼年动物试验与常规毒理学试验的关 注重点不一样,幼年动物试验是评估受试物对动物 出生后生长和发育的影响,而非临床发育毒性试验 通常关注出生前发育,对出生后的影响仅进行有限 的评估; 常规毒理学试验采用的啮齿类动物和非啮 齿类动物的年龄范围有差异,年龄差异使得不能评 估儿童用药关注的终点指标,尤其是未成熟动物的 生长过程。而在出生后有显著发育的器官系统,被 认为是儿童中最易受药物毒性影响及对药物毒性风 险最高的器官系统,因此,主要担忧的是药物对出生 后发育毒性的影响。
基于现阶段的认识,药品审评中心通过召开专 题会讨论,初步形成以下共识: ① 拟用于儿童或包 含儿童适用人群的中药新药,应提供幼年动物毒理 学试验资料。② 对于已上市的中药制剂拟增加儿 童用药和 / 或包含儿童用药的,需具体问题具体分 析,若缺乏系统的儿童用药临床安全性试验和非临 床安全性评价资料的,应进行幼年动物毒理学试验。 3 幼年动物毒理学试验设计应考虑的问题 3. 1 试验完成时间 为支持临床试验的安全性,为 临床试验提供可参考的信息,幼年动物毒理学试验 一般应在儿科用药临床试验开始前完成。 3. 2 试验设计总体考虑 国外进行幼年动物试验 的方式包括进行单独的幼年动物毒理学试验或改良 的Ⅲ段生殖毒性试验。
[关键词] 中药儿科用药; 非临床安全性评价; 幼年动物; 试验设计 [中图分类号] R288 [文献标志码] A [文章编号] 1003 - 3734( 2015) 24 - 2779 - 03
General consideration of non-clinical safety evaluation of traditional Chinese medicine for pediatric use
[Key words] traditional Chinese medicine ( TCM) for pediatric use; non-clinical safety evaluation; juvenile animals; study design
近年来,中药儿科用药成为新药开发的一个热 点,申报品种逐渐增多,主要包括几种情况: ① 直接 针对儿童人群用药的新药申请。② 已上市制剂,在 成人用药基础上增加儿童适用人群。③ 其他,如以 适合儿童使用为目的的改剂型品种,实际是改剂型 同时增加儿童适用人群。审评发现该类申请存在的 主要问儿科用药的
对于中药而言,处方中的药味可能已有儿科临 床应用史,甚至有部分处方已在儿科临床使用过,如 临床经验方、院内协定处方等。但是,当开发成新药 时,其处方组成、适应症、工艺等可能与临床应用经 验方发生了变化,且应用人群将更为广泛、使用情况 将更为复 杂,各 种 复 杂 因 素 可 能 带 来 安 全 性 担 忧。 在此情况下,对于研发的儿科用中药新药,进行幼年 动物安全性评价将具有重要意义。
针对性安全性试验资料。 由于儿科人群的特殊性,对其安全性评价应特
别关注。本文结合审评中遇到的相关问题,对中药 儿科用药非临床安全性评价提出了一些初步建议, 供申请人和研究者参考。 1 进行幼年动物毒理学试验的必要性和意义[1 -3]
支持儿科患者药物开发的非临床研究的主要目 的是为了获得不同于成年研究中所见的潜在安全性 特性的信息。
Chinese Journal of New Drugs 2015,24( 24)
的需求而确定,不同的试验设计可能需求的样本量 不同。
动物性别: 一般雌雄各半。 给药途径: 一般采用临床拟用途径( 除非成年 动物试验已显示其他给药途径与人体给药情况更 相关) 。 试验操作: 幼年动物与成年动物毒理学试验相 比,试验实施上相对较为困难,面临着很多实际操作 问题,如组间的交叉污染、窝效应、母鼠弃婴、给药可 操作性等问题。由于大多数中药具有特殊气味且给 药量大等原因,使得试验操作难度加大。但据作者 了解,目前国内已有 GLP 中心在这方面进行了有益 的尝试。因此,建议承担幼年动物毒理学的试验单 位先进行试验操作方法的探索,选择更为合适的试 验操作方法。 总之,以上所提出的中药儿科用药非临床安全 性评价的基本考虑,只是目前药品审评中心对此问 题的一些认识。由于儿童用药人群的特殊性以及中 药新药研发的复杂性,需要研究者根据具体问题具 体分析的原则,对其非临床安全性试验进行合理设 计、规范实施、客观分析,并对结果进行综合评价,为 降低临床试验风险提供更充分的支持数据。后续药 审中心将继续推进这方面工作,同时也希望研究者 在实践中不断探索,积累经验。
2780 中国新药杂志 2015 年第 24 卷第 24 期
于评价对拟用儿童患者较为重要的毒性终点,重复 给药毒性试验首选大鼠和犬。
对于一般的中药复方新药,与常规的毒理学试 验要求类似,幼年动物毒理学试验首选推荐进行幼 年大鼠毒理学试验。 3. 4 试验给药期限 给药期开始时的动物年龄和 给药期限依赖于药物可能影响到的发育中的器官系 统,并应考虑拟用儿科人群的年龄和暴露期限。试 验中动物发育阶段应与拟用儿童人群相当,根据临 床拟用儿童人群来确定。给药期限根据毒性靶器官 的发育期确定。给药期限至少应包括与所选择种属 出生后发育明显相关的阶段,但是当试验的目的是 评估潜在的长期影响时,应根据拟定的治疗用药时 间相对增加给药持续时间。
中药儿科用药非临床安全性评价的一般考虑
黄芳华,朱飞鹏,笪红远,韩 玲 ( 国家食品药品监督管理总局药品审评中心,北京 100038)
[摘要] 中药儿科用药是新药开发的一个热点,由于儿科人群的特殊性,对其安全性评价应特别关注。 本文针对申报的中药儿科用药的非临床安全性评价存在的问题进行了探讨,阐述了中药儿科用药进行幼年 动物毒理学研究的必要性和意义,明确了何种情况下需要进行幼年动物毒理试验以及幼年动物毒理学试验 设计应考虑的问题等。
对于中药儿科用药,其安全性研究模式不同于 化学药,大多中药新药没有成人用药的上市而直接
开发用于儿科适应症; 仅有一部分是原用于成人适 应症而现申请扩大用于儿童适应症的。对于扩大用 药人群的后者中,有一大部分为未经正规的临床试 验和标准的成年动物毒理学试验,所以难以获得系 统的成人用药和动物的安全性数据。