胰岛素样生长因子-I受体在甲状腺相关眼病中的研究进展

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3 “浊瘀痹”之病名创立
朱良春教授首次提出应以“浊瘀痹”为本病中医 新病名，阐释了痛风“浊瘀内阻”这一关键病机，既厘 清了与其他风寒湿热痹的差别，又揭示了痛风的实质，同时为“痹”从内生的防治提供了全新的认识和思 路。

这一论点早于1989年披露于《中医杂志》，朱老 又于1991年撰写《浊瘀痹辨治一得》一文发表于《光 明中医杂志》，已被《现代中医内科学》《中医临床诊疗 丛书》《实用中医风湿病学》三部大型工具书所引用。

基于上述研究，我们以泄浊化瘀调益脾肾大法为 指导，研发“痛风颗粒（冲剂）”，1995年批准为医院制 剂并获得国家发明专利。

同时，利用兔、大小鼠建立模型进行药效学实验及急性毒性实验研究，再次证实 其疗效与安全性，并基于拆方、配伍的研究思路进行方药的研究，以证实“浊瘀痹”为痛风中医病名理论的 合理性。

4浊瘀痹分期辨证论治思路
朱良春教授根据本病不同阶段的临床表现，制定 完善了浊瘀痹分期及中医证型。

朱老发现浊瘀痹在病程中有各期的临床特点，结合西医对本病的认识，将本病分为急性期、间歇期及缓解期。

急性期毒热浊 瘀证侯突出，炎性反应明显；间歇期虽处于无主诉或仅有轻微关节症状的缓解状态，但仍存在素体脾肾不 足，兼有浊瘀未清，两者相互为病，而致正虚邪恋之征 象;慢性期痰浊瘀阻与脾肾失调胶结，以虚实夹杂为 多见。

这是浊瘀痹三期不同阶段所反映“邪盛”、“正 虚”消长演变出现的证候变化，浊毒瘀滞、脾肾失调始 终是痛风致病的主线，而“泄浊化瘀调益脾肾”治疗大 法应贯穿疾病始终。

.综 述.
朱老创立泄浊化瘀调益脾肾法及基本方-痛风汤 (土茯苓、萆蘚、薏仁、威灵仙、赤芍、秦皮、苍术、桃仁、地龙、熟地黄、骨碎补等）及医院制剂“痛风颗粒（冲 剂）”，为浊瘀内阻论治痛风提供临床证据。

朱老对浊瘀痹辨证论治疗效肯定，为难治性可愈 性痛风人群提供了更安全、有效、经济、方便的治疗方 法，降低了本病发病率、致残率，具有疗效肯定、副作 用少、依从性好，得到行业内认可，适合基层推广，能 带动中医药产业和中医专科建设发展，意义深远。

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胰岛素样生长因子-I受体在甲状腺相关眼病中的研究进展
彭茜，王丽，综述，李 审校
(川北医学院附属医院内分泌科，四川南充637000)
关键词：甲状腺相关眼病；胰岛素样生长因子I受体；综述
甲状腺相关眼病（T A0)最常见于弥漫性毒性甲 状腺肿（G D)，是其甲状腺外最常见的表现，存在于25%$70%临床与C T成像诊断的病例中[1]，又称为 G rav es眼病。

T A0同时也可存在于其他自身免疫性
甲状腺疾病中，如甲状腺功能减退症、甲状腺功能正 常的甲状腺炎、桥本甲状腺炎等[3]。

T A0是一种自 身免疫性、可严重影响患者面容、生活质量与功能、治 疗棘手的疾病。

据统计，T A0在欧洲的流行率约为10/1万人[1]，T A0在女性患者中较常见，其通常出现 在病程内的第3$5个10年，总患病率为0.5%[]。

大约15S的最初无T A0的G D患者在平均3$6个 月病程内会出现T A0,大约2S的T A0会发展成为 中至重度[1，]。

T A0的发病通常与自身免疫性甲状腺疾病的发病一致，但一些亚临床眼病也可能出现在伴有明显临床症状之前。

T A0以外观改变和视觉功 能异常为主要临床表现，其典型自然病程包括炎症活
通信作者，E-mail:**********************。

动阶段(3$6个月"临床稳定期（1$3年"静止期。

活动性T A O 的特点是免疫细胞活跃和眼眶组织浸 润，至眼眶重塑逐渐稳定。

在T A O 患者中，存在成群 的异质性眼眶成纤维细胞（O F s )，其可分化为成熟脂 肪细胞或肌成纤维细胞。

这些细胞产生细胞外基质 和透明质酸，并与产生趋化因子和细胞因子的单核细 胞相互作用，使眼眶炎症、组织重塑、纤维化持续存 在，最终导致眼球下垂和眼球运动减少。

目前已知的 G D 的发病核心是失去对促甲状腺激素受体（T S H R ) 的免疫耐受和产生针对受体蛋白的自身抗体。

这些 抗体可以刺激T S H R 或阻断其活性。

对T S H R 的错 误识别产生了促甲状腺激素免疫球蛋白（T S I s )[6T]。

现就目前I G F -I R 在T A O 中的研究进展进行综述。

1 I G F -I R 结构及生物学功能
I G F 途径由一个复杂的蛋白质网络组成，这一途
径包括两个生长因子、9个I G F B P 相关蛋白和2个 细胞表面受体。

I G F I 和I G F -I I 的作用由6种I G
F B P s 和I
G F B P 蛋白酶调节，并通过它们与I G F -I R
的结合来介导。

I G F -I R 是胰岛素受体（I R )家族中的 一员，两者结构同源，编码人I G F -I R 的基因位于15 号染色体上，由几乎所有的人体组织和细胞类型普遍
表达。

相反，I G F -I 和I G F --I 、胰岛素、雌激素拮抗剂、
W T 1和P 53下调其水平。

I G F -I R 密度也受生长激素
(G H )和3,5,3，-三碘甲状腺原氨酸（T 3)的调节。

当
I G F I 或另一种激动剂配体与细胞外结构域结合时，
跨膜结构域内的构象发生变化，导致卩亚基内的3个 酪氨酸（T y r o s i n e )残基自动磷酸化，从而诱导I G F -I R 的活性。

活化的I G F -I R 导致细胞大小增加，并赋予 细胞凋亡的抗性。

2 I G F -I R 在T A O 中的作用
2. 1 I G F -I R 信号通过I G F -I R 信号传递的经典模 型以配体启动的激酶激活为中心，招募和结合适配器 分子，并募集I R 底物（I R S )，导致下游经典的
M A P K /R a s -R a f -M E K -E r k 和 P I 3K /A K T /m T O R 靶
点的磷酸化，引起细胞增殖、转化、存活/死亡和分化。

以前认为I G F -I R 活性与其他受体酪氨酸激酶 (R T K s )—样，要么刺激经典的P I 3K -A K T 和E R K 途径，要么以不活跃的状态存在。

最近的研究认为， I G F -I R 借用了经典G 蛋白偶联受体（G P C R )信号的 成分，包括-arrestin 和G 蛋白相关激酶，被认为是一 种功能性R T K /G P C R 杂交体，将经典的酪氨酸激酶 信号与典型的G P C R s 信号结合起来。

由于I G F -I R 参与了功能性R T K /G P C R 杂交，在与经典G P C R s 有关的信号传导途径中，配体和受体都倾向于特定的 信号传导通路。

L L -37是一种对I G F -I R 具有激动剂 活性的抗菌肽，其通过选择性地激活E r k 而不影响
P I K /A K T 活性，以依赖I G F -I R /p -a ;e s t i n 的方式增
重庆医学2020年第49卷增刊（％ %强细胞迁移和侵袭，但却不影响细胞增殖，被认为与
T A O 的发生有关。

2. 2 I G F -I R 与T A O 外周血单核细胞（P B M C )表 面的许多组分均表达I G F -I R 。

在I G F -I R 基因敲出 后，人T 细胞不能进人S 期，说明受体蛋白是髓系细 胞增殖所必须的。

暴露于I G F I 的情况下，从脾脏和 淋巴结中分离出的T 细胞和B 细胞对有丝分裂原和 抗原的反应性更强。

在体内，I G F I 可增强N K 细胞 的细胞毒性。

在中性粒细胞中，I G F I 刺激细胞因子 和趋化因子的表达。

I G F -I 还可作为促炎因子通过活 化T 细胞促进I L -2的合成。

也可通过刺激I L -10和 抑制活化的T 细胞中T h -1介导的细胞免疫反应来发 挥抗炎作用。

C D 45R O +记忆细胞扩增导致了 G D 患 者中外周T 细胞表达I G F -I R 的比例过大。

这种扩增 导致F a s 介导的细胞凋亡减少、细胞增殖增加。

在血 液、眼眶和骨髓淋巴细胞中的B 细胞表达I G F -I R 亦 不成比例。

B 细胞上的受体表达与提高存活率和抗 体的产生有关。

与来自健康眼眶组织的成纤维细胞 相比，G D -O F s 中I G F -I R 的表达增加，提示I G F -I R 与T A O 发生有关。

P B M C s 表达并分泌几种I G
F B P ，这可以使它们能够调节I
G F I 的作用。

I G F I 和甲状腺通路之间存在复杂的相互作用。

甲状腺激素在G H /I G F -I 轴的多个水平上起作用。

在G H 缺乏的成人中给予补充G H 后，循环中的T 4 水平则会下降，这些人T S H 对T R H 的反应也会下 降。

G H 通过生长抑素介导的作用抑制T S H ，并增强
T 4到T 3的转化，从而促进靶细胞核的甲状腺激素作
用。

在垂体切除或甲状腺切除术后动物缺乏G H 的 情况下，外源性T 4可刺激I G F I 活性。

在垂体切除 的大鼠中，T 3诱导心（I G F -I 基因表达，但G H 则不 能，提示甲状腺激素在I G F I 自分泌/旁分泌作用中 起作用。

另一方面，T S H 可以通过上调I G F s 、刺激
I G F B P s 同时下调抑制性I G F B P s 来刺激人成骨细胞
样细胞的增殖和分化。

在甲状腺毒症患者中，I G F B P - 1水平升高，I G F -I 的生物活性降低，其原因是I G -
F B P -1作为I
G F I 作用的抑制剂，T 4/T 3可直接刺激
人肝细胞I F G B P 表达，在恢复正常甲状腺功能状态 后，I G F -I 的生物活性也随之正常化。

甲状腺上皮细胞的生长调控涉及I G F -I R 和
T S H R 。

T S H 和I G F I 之间存在的协同作用是通过
1，2-双酰甘油介导的。

G D 中产生的抗T S H R 抗体可 以免疫沉淀磷酸化的I G F -I R /和I R ，表明这3种受体 可能有共同的表位。

这些受体蛋白随后被证明在
O F s 和甲状腺上皮细胞中形成生理和功能复合物。

同时在体外实验中，用r h T S H 、I G F -I 或G D -I g G 治 疗原发性人甲状腺上皮细胞所产生的快速E R K 磷酸 化可被单克隆抗体I G F -I R 抑制剂“1H 7”所阻断。

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T S H-R和I G F-I R的免疫识别似乎通过诱导促炎细胞因子的产生和透明质酸的合成参与了眼眶组织反应性和重塑。

T h1细胞、B淋巴细胞、肥大细胞和巨噬细胞也浸润眼眶，T h1细胞随后释放促炎细胞因子。

炎症细胞因子刺激成纤维细胞分泌糖胺聚糖，包 括透明质酸，最终通过脂肪和肌肉扩张和眼眶组织炎 症增加眶内组织体积。

2.3针对I G F-I R的靶向药物在T A O中的研究现状
目前T A O的临床治疗主要针对疾病的炎症活动阶 段，现有的治疗方法是非特异性的，静脉使用糖皮质激素目前作为T A O的一线治疗在部分患者中疗效较 好，但仍有一部分患者对糖皮质激素抵抗，且不能改 变疾病的结局。

因此寻找新的治疗靶点成为近年来T A O治疗研究的热点。

I G F-I R作为目前研究热点之一，其在T A O的中的作用已被证实，因此针对I G F-I R的药物应运而生。

2013年，第一次试验检验I G F-I R抑制剂在T A O患者中潜在的治疗活性开始招募患者，本研究结果于2017年披露。

目前，该药物 显示出显著的有效性和安全性，未来是否能成为中重 度T A O的标准一线治疗仍有待进一步临床及基础研 。

3结 语
T A O患者上睑下垂、复视、面容改变可限制其日 常活动，包括开车、工作、看电视和阅读等，最终削弱 患者的自信心和社会互动，严重影响患者的生活质量和社会经济地位，与T A O患者自杀率较高密切相关。

与多数自身免疫性疾病一样，T A O的发病机制目前仍未完全可知。

近年来对T A O发病机制的研究使我 们对它的发生、发展有了进一步的认识，尤其是I G F-I R在T A O中的中间环节作用被得到关注。

目前，中重度活跃的T A O仍然严重困扰临床医护及患者，依 赖全身糖皮质激素作为一线治疗方案在部分患者中被证明无效，且存在影响血糖、血压、骨代谢等不良反 .综 述.应。

针对I G F-I R的靶向药物前列腺单抗为此提供了 前所未有的机会，其治疗效果及安全性目前已被初步 认可。

这种药物未来是否能够成为中重度T A O的标 准一线治疗、是否也能使已经进人稳定阶段的疾病患 者受益仍然是一个悬而未决的问题。

此外，前列腺单 抗减少必要的外科康复和提供长期耐用性的潜力仍有待确定。

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血府逐瘀汤治疗心血管病的药理机制及应用进展
梁帅综述，史大卓审校
(中国中医科学院西苑医院，北京100091)
关键词：血府逐疼汤；心血管病；药理机制；冠心病；尚血压；心力袁竭；应用进展
血府逐瘀汤以桃红四物汤和四逆散为主方，再加 牛膝、桔梗配制而成，其中桃红四物汤具有活血化瘀之效，四逆散可疏肝理气、健运中焦，桔梗引药上行可 调和心肺，牛膝下行可通利血"[1]。

全方可发挥理气 止痛、活血祛瘀的作用。

据现代药理研究报道，血府逐瘀汤具有扩张血管、促进血液循环、改善血液流变学、降低血脂及血管阻力等作用，此外在保护血管内皮细胞和促进血管新生方面也具有显著疗效[2]。

心 血管疾病的病因常与机体血凝、血脂等功能异常相关，而血府逐瘀汤在改善这些方面具备明显优势，因。