可注射水凝胶治疗心肌梗死的研究进展

心肌梗死（myocardial infarction，MI）是指由冠状动脉
硬化和（或）堵塞引起的局部心肌长期缺血，从而导致心
肌弥漫性纤维化和坏死的不可逆病变。

我国心血管病患
病率仍处于持续上升阶段［1］。

目前，估计全国心血管病患
者有2.9亿，其中MI患者达250万，仅次于原发性高血压
与卒中患者。

根据调查研究，心血管疾病是占我国城乡
居民总致死病因中比率最高的疾病，城市为41.9%，农村
为44.8%，高于肿瘤及其他疾病［1］。

其中，缺血性心脏病
（ischemic heart disease，IHD）是造成心血管疾病高致死性
的主要病因。

针对缺血性心脏病的治疗主要以以下两方面为主［2-4］。

（1）预防性干预：控制血压、血脂、血糖，适当运动控制
体质量等；（2）发病后治疗：降低心脏负荷，同时抗凝、抗
栓治疗，根据情况尽快行溶栓并行经皮冠状动脉介入
（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗。

尽管MI发
作初期的治疗策略已经有了很大的进步，但是对于心肌
完全梗死或无存活心肌细胞的患者依旧束手无措。

现今MI治疗策略中的主要不良事件是微血管灌注不良［5］，因此，基于心肌细胞水平的细胞代谢不能满足缺血所引起
的一系列炎症连锁反应。

这些反应都是因为细胞外胶原
蛋白的矩形沉积，并伴随细胞凋亡，最终导致无收缩能力
的瘢痕形成［5］。

长此以往，心室结构发生变化，从而引起
心肌细胞间的应力-应变关系改变、心脏代偿性扩张、心
室腔无效收缩，发展为心力衰竭。

水凝胶（Hydrogel）作为一种新型生物医学可注射支架材料，具有组织相容性好、可塑性强、能人为操控等特点，可作为细胞、药物、细胞因子的载体对MI患者进行有的放矢的治疗。

以干细胞为例，水凝胶可以其特殊的性能作为心肌干细胞的载体，通过有效的注射途径达到MI部位，促进新生血管形成，改善心室壁厚度，增加存活心肌数量，达到修复梗死区域的治疗效果［6］。

1水凝胶生物学特点、类型及临床应用理论依据
水凝胶是一类具有三维网络结构的聚合物，由亲水性的交联高分子网络与被吸收入该网络的溶剂（多数情况是水）共同构成，是一种具有特殊性能的分散体系。

交联高分子网络结构是高分子链之间通过化学键或物理作用力连接形成的，这种结构可吸收多于自身体积数千倍的溶剂而使高分子网络溶胀但不被溶解，并在溶胀之后能够继续保持其原有的结构。

在溶胀时，溶液可以扩散到交联键之间的空间内，交联密度的大小决定了三维网络间的空间大小，从而决定了水凝胶在溶胀时吸收水分的多少［7］。

自1960年水凝胶被Wichterle和Lim首次发现后［8］，研究者就对其进行了广泛的研究，因为其具有良好的生物相容性和特殊的智能性而被逐渐应用于生物、医药等领域。

根据高分子水凝胶组成材料的差异，可将水凝胶分为天然高分子水凝胶、合成高分子水凝胶及两者的共聚共混水凝胶三类。

形成水凝胶的天然高分子材料主要有透明质酸盐、壳聚糖、胶原、明胶、纤维蛋白、藻酸盐等，此类水凝胶的主要优点是无毒、无免疫原性、对机体刺激性小、性能优良；而用于合成水凝胶的高分子材料主要有甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酞胺、丙烯酸、聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚丙烯酸等，此类水凝胶的主要优点是可控性好，可
可注射水凝胶治疗心肌梗死的研究进展△
杨雷1，刘菁1，朱平1，庄建1，胡海燕1，谢庆1，赵明一2
［1.广东省心血管病研究所广东省人民医院（广东省医学科学院），广州510080；2.中南大学湘雅三医院，长沙410013］
提要：心肌梗死（myocardial infarction，MI）是指由冠状动脉硬化和（或）堵塞引起的局部心肌长期缺血，从而导
致心肌弥漫性纤维化和坏死的不可逆病变。

水凝胶（hydrogel）作为一种新型生物医学可注射支架材料，因其
具有组织相容性好、可塑性强、能人为操控等特点，可作为细胞、药物、细胞因子等的载体对MI患者进行有的
放矢的治疗。

近年来，学者们已将目光转移到研究MI后细胞分子层面的调控机制，水凝胶则成为此类研究
中药物与细胞的最佳载体，本文旨在回顾水凝胶的生物学特点、分类及作用机制，并分析了水凝胶的临床应
用现状及局限性，以期为治疗MI提供新的治疗策略。

关键词：心肌梗死；水凝胶；局部注射
中图分类号：R542.2+2文献标志码：A文章编号：1007-9688（2018）05-0613-04
doi：10.3969/j.issn.1007-9688.2018.05.31·综述·
△基金项目：国家自然科学基金（项目编号：81500231,81570279, 81370230)；2016年广东省医学科研基金(项目编号：A209216)；中南大学湘雅三医院“新湘雅人才工程”(项目编号：JY201524)。

作者简介：杨雷，女，在读硕士研究生，研究方向为心血管疾病。

通信作者：赵明一，E-mail：mingyi.zhao@
以按照不同需要对其特异性进行人工设计；为了最大化应用两种水凝胶的优点，便出现了将天然水凝胶与合成水凝胶结合为一体的共混共聚水凝胶。

根据交联高分子网络间作用力的形成差异，又可将水凝胶分为化学水凝胶和物理水凝胶。

化学水凝胶是指高分子链之间以共价键的形式交联而形成的三维网络聚合物，其结构具有不可逆性。

而物理水凝胶通常是线型分子间通过非共价键作用力形成，主要包括氢键、伦力、范德华力等。

无论水凝胶的高分子网络构架是共价交联（物理水凝胶）的形式还是分子结合（化学水凝胶）的形式，它们都可塑为凝胶态。

合成一旦开始，体系会因相位差而产生气孔［9］，气孔的大小、分布、内部关联都是决定其储藏潜能及释放动力学的重要因素。

水凝胶之所以成为治疗MI的最佳材料之一，主要是因为其组织相容性好、可塑性强，可长时间缓慢释放溶剂中的细胞、药物、细胞因子等物质从而达到治疗MI的效果［10］。

像壳聚糖、藻朊酸盐、胶原蛋白、人工基底膜、去细胞的细胞外基质及透明质酸等生物衍生出的聚合物，虽然它们都具有良好的耐用性，并且在动物MI模型中可以提高左心室血流动力学，但其在临床治疗的应用仍需时日。

其中最重要的原因是用于治疗MI的最佳水凝胶组成比例尚不确定，水凝胶在不同温度和pH值环境中的性能变化仍处于研究阶段，同时也不了解在凝胶状态下水凝胶的机械性能和降解情况，这些都阻碍了水凝胶支架材料在临床治疗MI的进一步应用［11］。

2水凝胶治疗心肌梗死的研究及应用
2.1心肌支撑
MI发生后收缩心肌的无灌注区被称为MI边界。

随着收缩心肌无灌注区的不断扩大及心肌壁剪切力的增加，左心室及MI边界扩大，最终导致球形心室形成，左心室射血能力降低［5］。

早期人们尝试通过外科手段向扩张的心室中植入支持装置来限制心室的变化，结果发现作用不大，因此没有特殊的临床意义［12］。

这项研究的不足之处在于：部分患者无心肌缺血，并且部分患者在植入支持装置之前心室已经发生了扩张的改变。

综合上述研究结果，戈尔曼心血管组利用绵羊MI模型进行研究，他们发现：在MI前或者发生MI后早期就进行心室支持装置植入术可以明显降低心室腔重构的发生，同时降低心肌缺血面积，缩小心肌收缩的径向应力阈值［13］。

然而，早期装置植入术在MI后临床手术治疗范畴内未必可行。

最新研究发现，在动物或组织MI模型中，可注射水凝胶治疗方法可以在细胞水平限制MI面积的进一步扩展，增强左心室室壁厚度，降低MI区域室壁剪切力，从而限制心室重构［14-15］。

水凝胶的机械性能及降解速度是维持心室几何结构和心室功能的重要决定因素。

Ifkovit等［16］通过建立绵羊MI模型，对比研究了两种不同构成比的可注射甲基丙烯酸盐透明质酸水凝胶（两者有相同的降解度和组织破坏性）的
差异。

结果显示：相比于对照组，甲基丙烯酸酯高含量（60%vs.30%）组动物的心肌拥有更好的收缩性，并且MI 区域面积更小、左心室容积扩张不大，心室射血分数更高、心脏排血量更多。

Tous等［17］的研究结果表明，相比于可注射甲基丙烯酸盐透明质酸水凝胶，甲基丙烯酸羟乙酯酸水凝胶更稳定，需要特异酶才能降解，相对于稳定型水凝胶治疗组，该组绵羊心室舒张末期和收缩末期容积减小。

但是相比于对照组，这两组心室腔扩张程度均不大，结果有统计学差异。

Plotkin等［18］利用小鼠MI模型研究了以纤维蛋白原为主的水凝胶对MI的治疗效果，实验发现水凝胶的坚硬度和耐久性对限制心室重构有重要作用。

这些研究都非常明确地指出，可注射水凝胶可限制MI面积扩展取决于水凝胶的硬度和在心肌细胞内的存留时间。

2.2载体应用
由于可注射水凝胶在凝固后可以提供稳固的支架结构，因此MI后可用它作为药物持续传输的介质，达到多途径治疗MI的效果。

水凝胶凝固后，可通过气孔向水凝胶内注射靶向混合物，这些混合物的快速洗脱可通过化学降解材料实现。

心肌细胞成形术是应用水凝胶这个特性的治疗方式之一。

在几个大型随机对照临床Ⅰ期研究中，经心包外膜、心包内膜或冠状动脉路径向患者MI部位输送不同类型的干细胞进行研究，结果表明，不同类型干细胞在短期疗效（1～2年）中可以安全、有效地缩小患者MI面积，使缺血区域心肌细胞得到再生，降低MI并发症发生率［19-21］。

但是患者舒张末期和收缩末期容积仍没有改善，需要临床Ⅱ期双盲实验进一步研究。

所有这些临床研究均面临一个相同的问题（在动物模型中同样）：细胞在MI区域可存留时间的长短。

移植细胞沉淀在MI 区域（供移植细胞生长的微环境）的存活率均不高，为了营造更好的移植细胞生长的微环境，研究者使用了多种不同的水凝胶作为载体进行细胞移植，结果显示，在体内、外实验中细胞的存活率均高于MI环境下的细胞存活率［22-23］。

Roche等［24］研究发现，以壳聚糖水凝胶和藻朊酸盐水凝胶分别作为人骨髓间充质干细胞的运输载体，对比研究了两种水凝胶环境中移植细胞的生存率。

注射后24h进行荧光检测，两种水凝胶载体组均有50%～60%的细胞存活率，而对照组只有10%（P<0.05）。

综上所述，大量小型动物MI模型的水凝胶治疗效果前景可观，因此，很有必要进一步在大型动物模型中进行研究，深入探讨其疗效，并最终应用于临床。

可注射水凝胶同样也是可持续释放多种细胞因子和生长因子的最好载体，这些因子对MI患者心室心肌细胞有改善作用。

MI患者药物治疗的主要局限：在保证延长治疗窗口期的有效药物剂量的同时有可能发生毒副作用。

采用水凝胶化学载体不仅可以研究不同混合材料释放进入微环境的能力，同时也可以评估水凝胶对心肌缺血部位及周围微血管环境的改善效果［25-28］。

最近，Purcell
等［29］研究证实了利用生物水凝胶修补MI区域的临床重要性。

在此研究中，研究者旨在探索水凝胶释放的基质金属蛋白酶抑制剂（tissue inhibitor of matrix metalloproteinase，TIMP）是否通过抑制基质金属蛋白酶（matrix metallopro⁃teinase，MMP）的活性从而改善细胞外基质，最终限制MI
区域的扩展和心室的重构。

他们利用猪MI的实验动物模型，用温和的化学试剂构建以多聚糖为主干的水凝胶系统，并将以分裂的MMP小肽段连接而成的大分子混入该体系。

这种水凝胶体系常用来装载TIMP，MI模型建立好后立即进行注射。

基于这种特定设计的水凝胶的化学特性，TIMP只有在心肌细胞释放的MMP降解水凝胶后才会释放。

研究发现，该水凝胶体系在模型中存在14d后才降解，接受治疗的实验组动物心肌组织MMP浓度明显比对照组低。

水凝胶组动物的心室动力学和解剖结构也得到显著的改善。

2.3局限性
虽然可注射水凝胶治疗缺血性心肌病有非常大的临床获益及发展潜力，但是仍面临一个难题——如何将水凝胶安全有效地注入MI区域。

许多动物实验都是在MI发生后最短的时间内通过开胸手术将水凝胶通过心外膜注射于MI区域。

在微创治疗观念中，将水凝胶注射到心内膜区域多选择使用高端的移植手段。

然而，在输送过程中无法避免水凝胶在管道中发生凝固的现象，甚至发生管道堵塞。

Christman团队研究了脱细胞后心肌细胞外基质（extracellular matrix，ECM）类水凝胶，并利用其温敏性和自我组合性在大、小动物模型中进行研究［27，30］。

Seif-Naraghi等［31］对比了猪MI2周后采用经导管和心脏自动导航系统（以色列诺佳产品名：NOGA）两种方法将ECM水凝胶注射到心包内的差异。

值得注意的是，ECM水凝胶在37℃时会变成凝胶状，而在室温下不会。

实验结果显示：相比对照组，实验组注射ECM水凝胶后心室射血分数良好，心室扩张不明显，结果具有统计学意义（P<0.05）。

Rodell等［32］研究发现，唯一的、以超大分子自我组合的透明质酸合成的水凝胶是由特异的非共价键连接的，结果提示可通过破坏水凝胶分子共价键而使其剪切力变小。

然而，一旦这个剪切力有移动，就会启动自身保护系统——快速形成此类共价键。

因此，当水凝胶从管道中出来进入心肌细胞后，水凝胶就会发生二次交联从而稳定自身结构，即双重固定机制，其优势是可在输送水凝胶的过程中保证剪切力和降解能力，并阻止心室重构。

三维空间支架组织工程领域是水凝胶的另外一个巨大应用前景［33］。

在此领域的首项研究中，Miller等［34］发明了装有不同水凝胶的碳水化合物的玻璃格，这是一种用来进行3D打印血管网的材料，效果可靠且成本较低。

装水凝胶的玻璃格会降解，留下水凝胶打印的血管网被内皮细胞包绕，从而形成一个可承受高血流压及脉搏压的血管网。

尽管此领域的相关研究突飞猛进，但是要应用于临床尚需时日。

3小结与展望
作为一种新型生物支架材料，可注射水凝胶为MI患者带来了希望，但是治疗效果尚不稳定。

主要在于水凝胶注射进入梗死区域后，影响其降解的主要因素尚不明确，导致心肌干细胞和药物在体内的存留时间长短不一。

另外，水凝胶因组成成分不同而硬度不同，这对MI患者的治疗效果也有影响，我们需要找出治疗MI患者的最佳可注射水凝胶成分的比例。

在克服以上难题的同时，我们还需要找到无创、最有效、最快捷的注射途径。

目前有研究表明，基因治疗可改善梗死区域的微环境，因此，可联合可注射水凝胶与基因治疗两种方法，靶向诱导微环境，延长细胞及药物等在MI区域的存留时间，达到细胞再生，从而修补无法逆转的MI。

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