西格列汀联合胰岛素治疗1型脆性糖尿病的效果及安全性

CHINA MEDICAL HERALD Vol.16No.11April 2019
西格列汀联合胰岛素治疗1型脆性糖尿病的
效果及安全性
刘娇1
邢晓磊2
张
敏2
吕
晶1
万蒙1
杨
杨2▲
1.武汉科技大学临床学院,湖北武汉
430064;2.武汉科技大学附属天佑医院内分泌科,湖北武汉
430064
[摘要]目的探讨西格列汀联合胰岛素治疗1型脆性糖尿病的临床疗效和安全性。

方法选取武汉科技大学附属天佑医院2016年9月~2018年4月收治的80例1型脆性糖尿病患者,采用奇偶法随机分为对照组和观察组,每组各40例。

对照组采用胰岛素治疗,观察组在对照组治疗基础上联合西格列汀进行治疗,疗程为3个月,比较两组患者血糖指标、胰岛功能、不良反应发生率及低血糖发生次数。

结果治疗前两组空腹血糖(FBG)、2h 餐后血糖(2h PBG)、糖化血红蛋白(HbA 1c )比较,差异无统计学意义(P >0.05),治疗后两组FBG、2h PBG、HbA 1c 指标较本组治疗前降低(P <0.05),且观察组FBG、2h PBG、HbA 1c 低于对照组(P <0.05)。

治疗前两组空腹C 肽及餐后2h C 肽比较,差异无统计学意义(P >0.05),治疗后两组空腹C 肽及餐后2h C 肽较治疗前升高(P <0.05),
且观察组空腹C 肽及餐后2h C 肽高于对照组(P <0.05)。

观察组不良反应发生率、低血糖发生次数明显低于对照组(P <0.05)。

结论采用胰岛素治疗1型脆性糖尿病患者可以降低血糖,改善胰岛功能,但采用西格列汀联合胰岛素治疗1型脆性糖尿病患者,其降糖及改善胰岛功能效果更显著,且低血糖事件发生少,能够很好地稳定患者血糖,不良事件发生率低,具有较高的安全性,值得临床中推广应用。

[关键词]西格列汀;胰岛素;1型脆性糖尿病[中图分类号]R587.1
[文献标识码]A
[文章编号]1673-7210(2019)04(b)-0134-04
Efficacy and safety of Sitagliptin combined with insulin in the treatment of type 1brittle diabetes
LIU Jiao 1XING Xiaolei 2ZHANG Min 2LYU Jing 1WAN Meng 1YANG Yang 2▲1.Clinical College,Wuhan University of Science and Technology,Hubei Province,Wuhan 430064,China;2.Depart⁃
ment of Endocrinology,Tianyou Hospital,Wuhan University of Science and Technology,Hubei Province,Wuhan 430064,China
[Abstract]Objective To investigate the clinical efficacy and safety of Sigliptin combined with insulin in the treatment of type 1brittle diabetes mellitus.Methods A total of 80patients with type 1brittle diabetes were selected from September 2016to April 2018in Tianyou Hospital,Wuhan University of Science and Technology.They were divided into control group and observation group by odd even random method,with 40patients in each group.The control group was treated with insulin,while the observation group was treated with Sigliptin on the basis of the control group.The course of treatment was three months.The blood sugar index,islet function,incidence of adverse reactions and frequen⁃cy of hypoglycemia were compared between the two groups.Results There was no significant difference in FBG,2h PBG and HbA 1c between the two groups before treatment (P >0.05).After treatment,FBG,2h PBG and HbA 1c in the two groups were lower than those before treatment (P <0.05),and PBG,2h PBG and HbA 1c in the observation group were lower than those in the control group (P <0.05).There was no significant difference in fasting C-peptide and post⁃prandial 2h C-peptide between the two groups before treatment (P >0.05).After treatment,the fasting C-peptide and
postprandial 2h C-peptide in the two groups were higher than those before treatment (P <0.05),and the fasting C-peptide and postprandial 2h C-peptide in the observation group were higher than those in the control group (P <0.05).The incidence of adverse reactions and the frequency of hypoglycemia in the observation group were significantly lower than those in the control group (P <0.05).Conclusion Insulin can reduce blood sugar and improve islet function in pa⁃tients with type 1brittle diabetes mellitus,but the effect of Sitagliptin combined with insulin in the treatment of type 1brit⁃tle diabetes mellitus is more significant,and the occurrence of hypoglycemic events is less,which can stabilize blood
sugar well,and the incidence of adverse events is low.It has high safety and is worth promotion in clinic.[Key words]Sitagliptin;Insulin;Type 1brittle dia⁃
betes
[基金项目]“十三五”国家重点研发计划项目(2017YFD0400300)。

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通讯作者
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CHINA MEDICAL HERALD Vol.16No.11April 2019表1两组患者血糖及HbA 1c 水平比较(x±s )
注:FBG:空腹血糖;2h PBG:2h 餐后血糖;HbA 1c :糖化血红蛋白
对照组观察组t 值
p 值4040
11.24±2.311.20±2.10.081
>0.058.4±1.47.5±1.52.774
<0.05 6.6719.068
<0.05<0.05
10.28±2.010.21±2.60.135
>0.058.7±2.17.4±1.82.973
<0.05 3.4465.620<0.05<0.05
10.39±2.710.28±2.30.196
>0.057.5±0.57.2±0.43.246
<0.05 6.6568.344
<0.05<0.05
组别例数FBG(mmol/L)
2h PBG(mmol/L)HbA (%)
脆性糖尿病是指血糖忽高忽低极难控制且易发生酮症酸中毒的糖尿病,又称不稳定型糖尿病,常见于1型糖尿病患者,也可见于胰岛功能几乎衰竭的晚期2型糖尿病患者[1],该类型糖尿病患者由于血糖波动较大,难控制,常给患者身心带来极大伤害,严重时甚至危及患者生命。

此种类型糖尿病特点是胰岛素绝对缺乏,因此目前针对此类患者主要采用胰岛素治疗,但血糖往往控制不理想,易发生低血糖。

近年来,作为治疗糖尿病的新靶点,DPP-4抑制剂越来越受到关注,并逐渐应用于临床实践。

本研究将探讨西格列汀联合胰岛素与单纯胰岛素治疗1型脆性糖尿病患者的临床疗效差异及安全性。

1资料与方法1.1一般资料
选取武汉科技大学附属天佑医院(以下简称“我院”)2016年9月~2018年4月收治80例脆性糖尿病患者,均为1型糖尿病患者,所选患者资料完整,且均符合《实用内分泌学》第2版关于脆性糖尿病的诊断标准[2],采用奇偶法分为对照组和观察组,每组各40例。

对照组男24例,女16例;年龄25~67岁,平均(46.0±20.2)岁。

观察组男25例,女15例;年龄24~66岁,平均(45.0±20.8)岁。

两组患者年龄、性别等一般资料比较,差异无统计学意义(P >0.05),具有可比性。

本研究通过我院医学伦理委员会批准。

1.2方法
对照组行地特胰岛素注射液(诺和平,丹麦诺和诺德公司,国药准字:J20140042,规格:3mL:300U,)+门冬胰岛素注射液(诺和锐,丹麦诺和诺德公司,国药准字:J20150072,规格:3mL:300U)治疗,地特胰岛素注射液起始剂量为0.1~0.2U/kg,每晚10点皮下注射,门冬胰岛素注射液起始剂量为0.5~1.0U/kg,于三餐前15min 皮下注射,按照其血糖改变情况进行剂量调节,以空腹血糖控制在8.0~10.0mmol/L,餐后血糖不超过13.0~15.0mmol/L。

以低血糖事件发生少、无酮症酸中毒发生为治疗标准,治疗时间为3个月。

观察组在胰岛素治疗基础上联合西格列汀进行治疗,胰岛素的使用同对照组,给予磷酸西格列汀(捷诺维,默沙东制药有限公司,国药准字:J20140095,规
格:100mg/片×14片)100mg,1次/d,于早餐前口服。

同时两组患者均进行规范的糖尿病健康饮食教育,严格控制饮食,根据患者入院时的性别、年龄、身高计算出理想体重[理想体重(kg)=身高(cm)-105],再根据患者理想体重及日常活动量计算出每日所需总热量,成人理想体重,轻体力劳动下每日每公斤所需热量为30~35kcal。

每日饮食总热量可按三餐分配为1/5、2/5、2/5,同时嘱患者保持良好心态,保证充足的休息。

1.3观察指标
①血糖指标对比:对两组患者的空腹血糖(FBG)、
餐后2小时血糖(2h PBG)、糖化血红蛋白(HbA 1c )水平进行比较分析。

血糖测定采用末梢血,测定方法为葡
萄糖氧化酶法;胰岛素的测定采用放射免疫法。

②胰岛功能检测:对患者的空腹C 肽和餐后2h C 肽进行测定,对两组患者的胰岛功能进行比较分析。

③不良反应发生情况:观察两组患者的不良反应发生情况,并进行记录、比较。

④低血糖发生次数:低血糖定义为出现低血糖症状,血糖<3.9mmol/L,观察两组患者的低血糖发生次数,进行统计分析及比较。

1.4统计学方法
采用SPSS 19.0对所得数据进行统计分析,计量资料采用均数±标准差(x±s )表示,组间比较采用t 检验,计数资料采用百分率表示,组间比较采用χ2检验。

以P <0.05为差异有统计学意义。

2结果
2.1两组患者血糖及HbA 1c 水平比较
治疗前,两组FBG、2h PBG、HbA 1c 比较,差异无统计学意义(P >0.05),治疗后两组FBG、2h PBG、HbA 1c 较本组治疗前降低(P <0.05),且观察组FBG、2h PBG、HbA 1c 低于对照组(P <0.05)。

见表1。

2.2两组患者胰岛功能比较
治疗前两组空腹C 肽及餐后2h C 肽指标比较,差异无统计学意义(P >0.05)。

治疗后两组空腹C 肽及餐后2h C 肽指标较治疗前升高(P <0.05),且观察组空腹C 肽及餐后2h C 肽指标高于对照组(P <0.05)。

见表2。

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2.3两组患者不良反应发生率比较
观察组不良反应发生率明显低于对照组(P <0.05),见表3。

表3两组患者不良反应发生率比较[例(%)]
2.4两组患者低血糖发生次数比较
观察组低血糖发生次数明显少于对照组,其中对照组低血糖发生次数为(7.2±1.6)次/年,观察组低血糖发生次数为(3.4±1.2)次/年,差异有统计学意义(t =12.017,P <0.05)。

3讨论
研究发现,人类回肠L 细胞可合成和分泌胰高血糖素样肽-1(GLP-1),空肠K 细胞可以合成和分泌葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽,两者统称为肠促胰岛素(GIP),均为人类内分泌系统重要的内分泌激素[3]。

两者在进餐后分泌,以葡萄糖依赖的方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素,同时还可以减少β细胞凋亡、促进β细胞增殖,改善糖脂代谢和抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素,从而达到降糖目的[4-6]。

然而此种GIP 会迅
速被体内DPP-4酶降解,从而无法达到降糖目的,DPP-4抑制剂可以通过竞争性结合DPP-4活化位点来抑制酶的催化活性,GLP-1和GIP 不会被酶降解,
使两者的生理活性持续时间延长,以达到稳定降低血糖的目的[7]。

在一项研究中证明患有2型糖尿病的患者单次口服西格列汀100mg 可在24h 内抑制
DPP-4酶活性,使GLP-1和GIP 的循环浓度升高2~3倍,增加胰岛素和C 肽水平,降低胰高血糖素水平[8-9]。

此外,GLP-1刺激胰岛素分泌,降低血糖的效果依赖
于葡萄糖,因此低血糖不容易发生[10-11]。

自从DDP-4抑制剂上市以来,作为新型口服降糖
药,因其降糖机制的新颖之处,逐渐在临床上得到广
泛应用,目前已成为2型糖尿病的二线用药[12]。

西格
列汀是目前上市的一种DDP-4抑制剂,商品名为捷诺
维,于2006年10月获得美国FDA 批准,由默克公司开发。

研究证实西格列汀能有效降低2型糖尿病患者FBG、餐后血糖和HbA 1c [13]。

虽然西格列汀的药品说明未将1型糖尿病纳入治疗范围,但查阅相关资料,有文献报道其在1型糖尿病中的临床应用经验。

国内有
文献对肠促胰岛素在1型糖尿病中的作用和应用前景作了详细的综述,该文章指出肠促胰岛素通过多种机制发挥作用,最终可以达到增强胰岛β细胞增殖,抑制胰岛β细胞凋亡的效果,在新发病和确诊多年的1型糖尿病患者中都可能是有效的[14]。

刘巍等[1]报道了1例国内应用西格列汀成功治疗脆性糖尿病的病例,
推测其机制可能与西格列汀抑制胰岛α细胞的胰高血糖素分泌有关。

罗娜等[15]报道了采用西格列汀联合胰岛素与采用安慰剂联合胰岛素治疗脆性糖尿病的随机对照研究结果,经12周治疗发现加用西格列汀后能够更好地控制血糖并降低血糖波动的幅度,同时发现西格列汀可能是通过降低餐后胰高血糖素水平来稳定脆性糖尿病患者的血糖水平。

Ellis 等[16]观察了20例1型糖尿病患者在胰岛素治疗的基础上,加用西格列汀后血糖得到有效控制,且减少了胰岛素的用量,增加血糖稳定的时间。

Giampietro 等[17]观察了在胰岛素治疗基础上加用西格列汀治疗的25例1型糖尿病患者,发现这些患者治疗3周后,HbA 1c 降低、每日胰岛素用量减少;治疗7周后,HbA 1c 恢复正常,胰岛素使用量再次从0.72U/(kg ·d)减至0.59U/(kg ·d)。

以
上文献说明西格列汀应用于1型脆性糖尿病患者也已常见,且可以有效控制患者血糖,降低HbA 1c 水平,减少胰岛素用量。

本研究结果提示实验组比对照组在降糖效果及降低HbA 1c 水平方面效果好,差异有统计学意义(P <0.05),两组间胰岛功能比较,差异有统计学意义(P <0.05),也恰好证实了西格列汀能有效控制血糖,降低HbA 1c ,促进胰岛β细胞功能恢复。

关于西格列汀的临床安全性也是一个值得关注的话题,研究提示口服西格列汀有很好的安全性和耐受性,不良反应事件发生率低,且不同于胰岛素,西格列汀不增加患者体重[18-19]。

因西格列汀促胰岛素分泌
的作用是葡萄糖依赖性的,低血糖发生率低。

本研究也证实了在胰岛素联合西格列汀治疗下,治疗组不良
3(7.5)1(2.5)5(12.5)1(2.5)2(5.0)0(0.0)10(25.0)2(5.0)6.275<0.05腹痛
恶心
呕吐
合计
对照组观察组χ2值P 值
4040
组别例数对照组观察组t 值P 值
4040
0.13±0.020.12±0.080.767>0.050.32±0.140.51±0.264.069<0.058.4979.067<0.05<0.050.24±0.060.22±0.031.886>0.05 1.26±0.552.03±1.034.171<0.0511.66011.109<0.05<0.05组别例数
表2两组患者胰岛功能比较(ng/mL,x±s )136
事件发生率及低血糖发生次数均低于对照组。

然而,
由于西格列汀增强胃肠激素,可能对胰腺功能产生不
利影响,并可能导致一些患者出现轻度胰腺炎[20]。

因此,在实际临床应用中对于胰腺功能不良的患者谨慎
使用这些药物,可以避免不良事件的发生。

笔者在查阅相关文献的基础上且在有临床1型
脆性糖尿病患者使用西格列汀降糖无不良事件发生
的前提下进行本研究,研究发现,在采用西格列汀联
合胰岛素治疗后,观察组FBG、2h PBG、HbA1c的指标水平、胰岛素功能水平明显优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);观察组患者的不良反应发生率、低血糖发生次数明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。

由此可见,虽然单纯使用胰岛素治疗可起到一定效果,能改善患者的胰岛功能,但是效果并不显著。

而通过联合使用西格列汀和胰岛素,则有效改善了脆性糖尿病患者的血糖控制和血糖波动,强化了治疗效果,减少低血糖事件的发生率,安全性较高。

实际中,本研究中所使用到的西格列汀在说明书中阐明并不适用于1型糖尿病,但是经研究证实,该药物用于1型糖尿病效果较好,未出现明显不良反应。

因此西格列汀有待于推广应用于治疗1型脆性糖尿病患者,但目前关于西格列汀应用于1型糖尿病患者仍缺乏大样本研究,希望今后有所进展。

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(收稿日期:2018-11-06本文编辑:金虹)
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