5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物的制备方法[发明专利]

(10)申请公布号 (43)申请公布日 2014.10.08
C N 104086540
A (21)申请号 201410217806.6
(22)申请日 2008.04.02
60/907,478 2007.04.03 US
200880018225.2 2008.04.02
C07D 417/04(2006.01)
(71)申请人安那迪斯药品股份有限公司
地址美国加利福尼亚州
(72)发明人C·V·特兰 F·卢布山姆
D·E·墨菲 P·德拉戈维奇 Y·周
L·陈 D·库塞拉 F·布拉特
M·维埃特豪斯
(74)专利代理机构上海专利商标事务所有限公
司 31100
代理人陈文青
(54)发明名称
5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物的制备方
法
(57)摘要
本发明涉及5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合
物的制备方法，所述的化合物可用于治疗丙型肝
炎病毒感染。

(30)优先权数据
(62)分案原申请数据
(51)Int.Cl.
权利要求书3页 说明书176页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书3页 说明书176页(10)申请公布号CN 104086540 A
1.一种制备下式5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮的方法:
(i)包括(i)使下式三环化合物与(1S)-(+)-10-樟脑磺酸在乙酸乙酯和乙醇的存在下反应:
形成下式的樟脑磺酸盐:
(ii)通过将4-氟代苯甲醛加到步骤(i)中的樟脑磺酸盐化合物中来进行还原氨化反应，还原所得的亚胺，形成下式酯化合物:
(iii)用下式乙酸化合物偶合步骤(ii)的酯化合物:
形成下式的5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物:
(iv)使步骤(iii)的5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物环化形成下式的5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物:
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(i)还包括：
(a)使下式的三环化合物的氮杂环丁酮环打开:
形成下式双环化合物:
(b)用硫酰氯和乙醇处理步骤(a)中的双环化合物，形成下式的酯化合物:
(c)加入碱，然后加入(1S)-(+)-10-樟脑磺酸溶液，形成下式的樟脑换算盐化合物:
3.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(a)的开环反应是在盐酸水溶液的存在下进行的。

4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(ii)的亚胺还原用氰基硼氢化钠、溴氢化钠、三乙酰氧基氢化钠进行，或用钯或铂催化剂进行氢化。

5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(iii)中的偶合反应在4-二甲基氨基吡啶或N-甲基吗啉和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐存在下进行。

6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(iv)的环化反应在乙醇中的乙醇钠或三乙胺
中进行。

5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物的制备方法
[0001] 本发明专利申请是国际申请号为PCT/US2008/059164，国际申请日为2008年4月2日，进入中国国家阶段的申请号为200880018225.2的发明专利申请的分案申请。

发明领域
[0002] 本发明涉及5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物及含可用于治疗丙型肝炎病毒感染的这类化合物的药物组合物。

背景技术
[0003] 丙型肝炎是世界各地的一个主要健康问题。

世界卫生组织估计有一亿七千万人是丙型肝炎病毒(HCV)的慢性携带者，其中四百万携带者是在美国本土。

在美国，HCV感染造成40％的慢性肝病且HCV疾病是肝脏移植的最常见原因。

HCV感染导致慢性感染且约70％的感染人数将在肝脏发展成慢性组织变化(慢性肝炎)，10-40％有肝硬化的风险且估计4％有肝细胞癌的终生风险。

CDC估计在美国每年有35,000个HCV感染的新病例且约一万人死亡是归因于HCV疾病。

[0004] 目前的看护标准是在成本约$31,000/年的聚乙二醇化干扰素/三氮唑核苷组合剂。

这些药剂有难以给药的问题及副作用，其妨碍几乎半数经诊断的病人对其之使用。

聚乙二醇化干扰素治疗是与造成类感冒症状、应激性、注意力无法集中、自杀构想及白血球减少相关。

三氮唑核苷是与溶血性贫血及胎儿缺陷相关。

[0005] 对此标准疗法的整体反应很低，约三分之一的病人没有反应。

在有反应的病人当中，大部分人完成6-12个月的医疗后在6个月内复发。

因此，进入治疗的全部病人中，长期反应率只有约50％。

目前疗法的抗-HCV药剂治疗之相当低的反应率及明显的副作用，结合慢性HCV感染的负面长期效应，导致对于改进医疗的持续性医学需求。

治疗RNA病毒疾病例如HCV的抗病毒药剂很少，且如上所述经常伴随着多种副作用。

[0006] 许多刊物揭示NS5B抑制剂用于治疗丙型肝炎感染。

见例如美国专利申请出版编号US2008/0031852(揭示[1,2-b]哒嗪酮化合物)；美国专利申请出版编号US 2006/0189602(揭示某些哒嗪酮类)；美国专利申请出版编号US2006/0252785(揭示选择的杂环类)；及国际公开号WO03/059356、WO2002/098424及WO01/85172(各揭示特定种类的经取代的噻二嗪类)。

[0007] 虽然在某些情形下，现有药剂可以降低疾病症状，很少药剂可以有效抑制所述病毒的复制。

RNA病毒疾病的重要性及流行率，包括但不限于丙型肝炎病毒的慢性感染，并结合目前抗病毒药剂的有限数量及效应，对于治疗这些疾病的新颖药剂产生强制且持续的需求。

[0008] 发明概述
[0009] 本发明揭示新颖的5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物及其药学上可接受的盐类，其可以在对其有需要的病人中用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染，包括将治疗或预防性有效量的5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物给药至病人。

[0010]
在一个广泛的方面，本发明涉及式I 化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，[0011]
[0012]
其中
[0013] X 是N 或CR 3，
[0014] A 是[0015]
[0016]
或[0017]
[0018]
环B 是6-元芳基或杂环基，任选地被1-3个R 1基团取代，其中R 1是H 、卤素、硝
基、-CHR 4-S(O)2R 5、-C(S(O)2R 5)＝CHR 4-、-NR 5R 6、-NR 4S(O)2R 5或-NR 4S(O)2NR 5R 6， 其中R 4、R 5及R 6独立地是H 、C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C(O)O-(C 1-C 6烷基)、芳基或杂环基，或R 4与R 5或R 5与R 6和其连接的原子组合形成5-或6-元杂环，
[0019] R 2是H 、C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、-C 1-C 6亚烷基(C 3-C 8环烷基)、-C 1-C 6亚烷基(芳
基)、-C 1-C 6亚烷基(杂环基)、芳基或杂环基，
[0020] R 3是H 、卤素或C 1-C 6烷基，
[0021] Z 是-(CR 13R 14)n -或O ，[0022]
n 是1或2，
[0023] R 7及R 8独立地是H 或C 1-C 6烷基，
[0024] R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15及R 16独立地是H 、C 1-C 6烷基、羟基或卤素，
[0025] 其中在R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15及R 16中提供的上述
烷基、亚烷基、芳基、环烷基或杂环基各任选且独立地内1-3个选自下面的取代基取代：
[0026] 烷基氨基，
[0027] 氨基，
[0028] 芳基、环烷基、杂环基，
[0029] C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤烷基、C 1-C 6羟基烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基氨基、C 1-C 6二烷基氨基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基，其中各可插入一或多个杂原子，
[0030] 羧基，
[0031] 氰基，
[0032] 卤素，
[0033] 羟基，
[0034] 氧代(keto)，
[0035] 硝基，
[0036] -C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)(C1-C6烷基氨基)、-C(O)(C1-C6二烷基氨
基)、-C(O)
2-(C
1
-C
6
烷基)、-C(O)
2
-(C
3
-C
8
环烷基)、-C(O)
2
-(芳基)、-C(O)
2
-(杂环
基)、-C(O)
2-(C
1
-C
6
亚烷基)芳基、-C(O)
2
-(C
1
-C
6
亚烷基)杂环基、-C(O)
2
-(C
1
-C
6
亚烷基)
环烷基、-C(O)(C
1-C
6
烷基)、-C(O)(C
3
-C
8
环烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)
(C
1-C
6
亚烷基)芳基、-C(O)(C
1
-C
6
亚烷基)杂环基及-C(O)(C
1
-C
6
亚烷基)环烷基，
[0037] 其中各上述任选的取代基还可以任选地被1-5个选自氨基、氰基、卤素、羟基、硝
基、C
1-C
6
烷基氨基、C
1
-C
6
二烷基氨基、C
1
-C
6
烷基、C
1
-C
6
烷氧基、C
1
-C
6
烯基及C
1
-C
6
羟基烷
基的取代基取代，其中各烷基任选地被一或多个卤素取代基取代。

[0038] 在一个具体实施方案中，本发明涉及式I化合物其中环B是选自
[0039]
[0040] 在另一个具体实施方案中，环B是
[0041] 其中R1是H、卤素、硝基、-CHR4-S(O)2R5、-C(S(O)2R5)＝CHR4-、-NR5R6、-NR4S(O)2R5或-NR4S(O)
2
NR5R6。

[0042] 在一个具体实施方案中，本发明涉及式I化合物其中R1是-NR4S(O)2R5，其中R4及
R5独立地是H、C
1-C
6
烷基或C
3
-C
8
环烷基。

[0043] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I化合物其中R1选自[0044]
[0045] 在一个具体实施方案中，本发明涉及式I化合物其中R2选自[0046]
[0047] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I化合物其中R2选自
[0048]
[0049] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I化合物其中R2选自
[0050]
[0051] 在一个具体实施方案中，本发明涉及式I化合物其中R3选自氢或C1-C6烷基。

[0052] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I化合物其中R3选自
[0053]
[0054] 在一个具体实施方案中，本发明涉及式I化合物其中R7及R8是H。

[0055] 在一个具体实施方案中，本发明涉及式I化合物其中R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及
R16独立地选自
[0056]
[0057] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I化合物其中R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16独立地选自
[0058]
[0059] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I化合物其中R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16是H或羟基。

[0060] 在又另一个具体实施方案中，本发明涉及式I化合物其中R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16是H。

[0061] 在一个具体实施方案中，n是1。

[0062] 在一个具体实施方案中，本发明涉及选自下面的化合物
[0063] (外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
[0064] (外消旋-二-内)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
[0065] (外消旋-二-内)-N-{3-[3-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
[0066] N-{3-[(1S,2S,7R,8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
[0067] N-{3-[(1R,2R,7S,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
[0068] N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
[0069] N-{3-[(1S,2R,7S,8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
[0070] (外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]
噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
[0071] (外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
[0072] (外消旋-二-内)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
[0073] N-{3-[(1S,2R,7S,8R)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
[0074] (外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
[0075] (外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3,3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
[0076] N-{3-[(1S,2R,7S,8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
[0077] N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
[0078] N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3,4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
[0079] N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3,4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺，
[0080] N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺，
[0081] (1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，[0082] (1R,2S,7R,8S)-5-[7-(1,1-二氧代-4,5-二氢-1H-1λ6-噻吩-2-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基]-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，
[0083] (1R,2S,7R,8S)-5-[7-(1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-2-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基]-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，
[0084] (1R,2S,7R,8S)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
[0085] (外消旋-二-外)-N-{3-[3-(2-环丙基-乙基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
[0086] (1R,2S,7R,8S)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺，
[0087] (外消旋-二-外)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
[0088] (1R,2S,7R,8S)-5-[7-(1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基]-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4- 酮，
[0089] (1R,2S,7R,8S)-N-[3-(6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺，
[0090] (1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，[0091] N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺，
[0092] (1R,2S,7R,8S)-5-(7-氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，[0093] (外消旋-二-外)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
[0094] (外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3,3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
[0095] (外消旋-二-外)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(3-甲基-丁基)-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，
[0096] (1R,2S,7R,8S)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(3-甲基-丁基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，[0097] 环丙磺酸{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-酰胺，
[0098] (外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3,3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺，
[0099] (外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺，
[0100] (外消旋-二-外)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺，
[0101] (外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺，
[0102] 环丙磺酸{3-(1R,2S,7R,8S)-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-酰胺，
[0103] (1R,2S,7R,8S)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-苯磺酰胺，
[0104] (外消旋-二-外)-环丙磺酸{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-酰胺，
[0105] (外消旋-二-外)-环丙磺酸{3-[3-(3,3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-酰胺，
[0106] N-[3-(1R,2S,7R,8S)-3-环戊基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺，
[0107] (外消旋-二-外)-环丙磺酸{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-酰胺，
[0108] (外消旋-二-外)-环丙磺酸{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-酰胺，
[0109] 氨基甲酸N-[3-(1R,2S,7R,8S)-(3-环戊基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺-N-异丙酯，
[0110] (外消旋-二-外)-N-[3-(3-环戊基-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺，
[0111] N-{3-[(2S，7R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
[0112] 顺-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
[0113] (2R,7S)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.2.02，7.09，11]十三碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
[0114] (2S,7R)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.2.02，7.09，11]十三碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
[0115] (1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二氧代-7-吡咯烷-1-基-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯4-酮，
[0116] 吡啶-3-磺酸{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-酰胺，
[0117] (1R,2S,7R,8S)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-磺酰胺，
[0118] (1R,2S,7R,8S)-N-[3-(3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺，
[0119] (1R,2S,7R,8S)-N-[3-(6-羟基-3-异丁基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺，
[0120] (1R,2S,7R,8S)-N-{3-[3-(3-氯-4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
[0121] (外消旋-二-外)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺，
[0122] N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3-氟-4-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
[0123] (1R,2S,7R,8S)-5-(7-溴-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[2，3-e][1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，[0124] N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环
[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
[0125] (1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，[0126] (1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[4,3-e][1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，[0127] (1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[3,2-e][1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，[0128] N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(2-环丙基-乙基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
[0129] N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6,9-二羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
[0130] N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，L-精氨酸盐，
[0131] N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，L-赖氨酸盐，
[0132] N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，半镁盐，
[0133] N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，钠盐，及
[0134] N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，钾盐。

[0135] 本发明也关于式I化合物的药学上可接受的盐类及药学上可接受的溶剂化物。

也关于制造式I化合物的有利方法。

[0136] 在一个方面，本发明包括在对其有需要的哺乳动物中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，较宜是对其有需要的人类，其包括将医疗或预防性有效量的式I化合物给药至病人。

在一个具体实施方案中，本发明包括一种用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，通过将HCV NS5B聚合酶的抑制剂的医疗或预防性有效量的式I化合物给药至对其有需要的病人。

[0137] 在另一个方面，本发明包括在对其有需要的病人中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，其包括将医疗或预防性有效量的式I化合物及药学上可接受的赋形剂、载体或媒剂给药至病人。

[0138] 在另一个方面，本发明包括在对其有需要的病人中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，其包括将医疗或预防性有效量的式I化合物及其它治疗剂给药至病人，较宜是其它抗病毒剂或免疫调节剂。

[0139] 发明的详细说明
[0140] 当下列名词用在此说明书时，其定义如下：
[0141] 术语“包含(comprising)”，“具有”及“包括(including)”一词为开放、非限制性含义。

[0142] “烷基”一词在本文使用时，除非另外说明，包括含直链、支链或环状基团(包括稠
合及桥接的双环及螺环基团)或上述部份组合的C
1-C
12
饱和单价烃基，或上述基团的组合。

对于含环状基团的烷基，此基必须至少含三个碳原子。

[0143] “亚烷基”一词在本文使用时，除非另外说明，包括衍生自烷基的C1-C12二价基，例
如-CH
2CH
2
CH
2
CH
2
-。

[0144] “烯基”一词在本文使用时，除非另外说明，包括含至少一个碳-碳双键的C1-C12烷基基团，其中烷基是如上述之定义且包括该烯基基团的E及Z异构体。

[0145] “炔基”一词在本文使用时，除非另外说明，包括含至少一个碳-碳叁键的C1-C12烷基基团，其中烷基是如上述之定义。

[0146] “烷氧基”一词在本文使用时，除非另外说明，包括O-烷基，其中烷基是如上述之定义。

[0147] 名词“Me”指甲基，“Et”指乙基，且“Ac”指乙酰基。

[0148] “环烷基”一词在本文使用时，除非另外说明，指非芳族、饱和或部份饱和、单环或稠合、螺或未稠合的双环或三环烃基，总共含3至10个碳原子，较宜是5-8个环碳原子。

环烷基实例包括含从3-7，较宜3-6个碳原子的单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，环烷基的说明实例是衍生自下列，但是不限于此：
[0149]
[0150] “芳基”一词在本文使用时，除非另外说明，包括经由去除一个氢而衍生自芳族烃的有机基团，例如苯基或萘基，总共含有从6至10个碳原子。

[0151] “杂环基(heterocycl)”或“杂环基(heterocyclic)”一词在本文使用时，除非另外说明，包括含有一至四个各选自O、S及N的杂原子的芳族(例如杂芳基)及非芳族杂环
基，其中各杂环基在其环系统中含从4-10个原子，且先决条件是该基的环不含两个相邻的O或S原子。

非芳族杂环基包括在其环系统中只含3个原子的基，但是芳族杂环基在其环系统中必须含至少5个原子。

杂环基包括苯并-稠合的环系统。

4元杂环基的实例是氮杂环丁烷基(衍生自氮杂环丁烷)。

5元杂环基的实例是噻唑基且10元杂环基的实例是喹啉基。

非芳族杂环基的实例是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫吡喃基、哌啶子基、吗啉代、硫吗啉代、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、高哌啶子基、oxepanyl、thiepanyl、氧
氮杂基(oxazepinyl)、二氮杂基、硫氮杂基(thiazepinyl)、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-二氢吲哚基及喹嗪基。

芳族杂环基的实例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异二氢吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基及呋喃并吡啶基(furopyridinyl)。

上述基团，当衍生自上列基团时，可以是可能的C-连接或N-连接。

例如，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-连接)或吡咯-3-基(C-连接)。

而且，衍生自咪唑的基可以是咪唑-1-基(N-连接)或咪唑-3-基(C-连接)。

4-10元杂环可以视需要在每个环的环碳、硫或氮原子上经由一或两个羰基取代。

其中2个环碳原子经氧取代的杂环基实例是1,1-二氧代-硫吗啉代。

4-10元杂环的其它说明实例是衍生自但不限于下列：
[0152]
[0153] 除非另外说明，“烷基”、“亚烷基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”、“环烷基”或“杂环基”
各任选且独立地经1-3个选自烷基氨基、氨基、芳基、环烷基、杂环基、C
1-C
6
烷基、C
1
-C
6
卤
烷基、C
1-C
6
羟基烷基、C
1
-C
6
烷氧基、C
1
-C
6
烷基氨基、C
1
-C
6
二烷基氨基、C
2
-C
6
烯基或C
2
-C
6
炔基，其中各可插入一或多个杂原子、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基、-C(O)OH、-C(O)
2-(C
1
-C
6
烷基)、-C(O)
2-(C
3
-C
8
环烷基)、-C(O)
2
-(芳基)、-C(O)
2
-(杂环基)、-C(O)
2
-(C
1
-C
6
亚烷
基)芳基、-C(O)
2-(C
1
-C
6
亚烷基)杂环基、-C(O)
2
-(C
1
-C
6
亚烷基)环烷基、-C(O)(C
1
-C
6
烷基)、-C(O)(C
3-C
8
环烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C
1
-C
6
亚烷基)芳
基、-C(O)(C
1-C
6
亚烷基)杂环基及-C(O)(C
1
-C
6
亚烷基)环烷基之取代基取代，其中各任选
的取代基还可以任选地经1-5个选自氨基、氰基、卤素、羟基、硝基、C
1-C
6
烷基氨基、C
1
-C
6
二
烷基氨基、C
1-C
6
烷基、C
1
-C
6
烷氧基、C
1
-C
6
烯基及C
1
-C
6
羟基烷基之取代基取代，其中各烷基
任选地经一或多个卤素取代基取代，例如CF
3。

[0154] “免疫调节剂”一词指经由刺激或抑制作用而可改良正常或失常的免疫系统的天然或合成的产品。

[0155] “预防”一词系指本发明化合物或组合物在诊断患有本文提到的疾病或有发生此疾病的风险的病人中防止疾病的能力。

此名词也包括在已经遭受或有此疾病的症状的病人进一步发展此疾病。

[0156] “病人”或”受试验者”一词指动物(例如牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑)、猫、狗、小鼠、大鼠、兔子、天竺鼠等)或哺乳动物包括嵌合体及基因转移的动物及哺乳类。

在治疗或预防HCV感染中，名词“病人”或“受试验者”较宜指猴子或人，最宜是人。

在特定的具体实施方案中，病人或受试验者是感染或暴露至丙型肝炎病毒。

在某些具体实施方案中，病人是人类婴儿(0-2岁)、儿童(2-17岁)、青少年(12-17岁)、成人(18岁及以上)或老人(70岁及以上)的病人。

此外，病人包括免疫妥协的病人例如HIV阳性病人、癌症病人、进行免疫医疗或化学医疗的病人。

在特定的具体实施方案中，病人是健康的个体，也就是没有显现其它病毒感染之症状。

[0157] “治疗有效量”一词指在治疗或预防病毒疾病、延迟或减低与病毒感染或病毒引发的疾病之症状、或治疗或减轻疾病或感染或其原因时，本发明化合物足以提供益处的量。

具体地说，有效治疗量指在活体内足以提供医疗益处的量。

关于本发明化合物的使用量，此名词较宜包括无毒性的量，其提供整体的医疗、减少或避免疾病的症状或原因，或增强医疗功效或与其它治疗剂的协同增效。

[0158] “预防有效量”一词指足以导致预防病毒感染、复发及散播的本发明化合物或其它活性成份的量。

有效预防量可指足以防止最初感染或感染或与感染相关的疾病复发及散播的量。

关于本发明化合物的量，此名词较宜包括无毒性的量，其改善整体性预防或增强预防性功效或与其它预防或治疗剂的协同增效。

[0159] “组合”一词系指同时或依序且在其个别效应是加成或协同增效之方式下使用一种以上的预防及/或治疗剂。

[0160] “治疗”一词系指：
[0161] (i)在演变成疾病、障碍及/或情形但是尚未经诊断患有的动物中预防发生此疾病、障碍、或情形；
[0162] (ii)抑制疾病、障碍、或情形，也就是抑制其发展；及
[0163] (iii)解除疾病、障碍、或情形，也就是造成疾病、障碍、或情形的恢复。

[0164] “R”及”S”一词指取代基在所画的化学结构中的不对称碳原子上的特定立体化学构型。

[0165] “外消旋”一词指化合物是外消旋体，其定义为一对对映异构体的等摩尔数混合物。

“外消旋性”化合物不会显现光学活性。

外消旋体的化学命名或结构式是通过前缀(±)-或rac-(或外消旋-)或通过符号RS及SR来区分对映异构体。

[0166] “内”及”外”一词是连接至双环[x.y.z]烷(x≥y>z>0)中非桥头原子的取代基的相对定向的描述。

[0167] “顺”及”反”一词是连接至双环[x.y.z]烷(x≥y>z>0)中桥头原子的取代基的相对定向的描述。

[0168]。