药物的化学结构与药理活性 PPT

O C2H5 δ+ C N
C CO CN O
H2N
O
Cδ+
C C H2C H3 CH3
CH2CHN CH3
CH3
O Cδ+ OCH2CH2N(C2H5)2
• 2、立体结构
• 蛋白质和其他生物大分子是非对称的,药物与受 体分子的识别和结合过程是在三维空间中发生的, 立体互补性是实现该过程的重要因素。药物要与 受体结合形成复合物,在立体结构上必须互相习 惯,即在立体结构上有互补性。
象为优势构象。
• 因为相互作用能量的影响,药物和受体结合时,药物本身不 一定采取它的优势构象。这是由于药物分子与受体间作 用力的影响,可使药物与受体相互习惯达到互补,即分子识 别过程的构象重组,因此我们把药物与受体作用时所采取 的实际构象为药效构象(pharmacophoric conformation)。
• logP是构成整个分子的所有官能团的亲水性和疏水性的总 和,分子中的每一个取代基对分子整体的亲水性和疏水性都 有影响,即logP＝∑π(fragments)。
• P值越大,则药物的亲脂性越高。关于作用于不同 系统的药物,对亲脂性的要求不同。一般来说,脂水 分配系数应有一个适当的范围,才能显示最好的药 效。例如,中枢神经系统的药物需要穿过血脑屏障, 适当增加药物亲脂性可增强活性,降低亲脂性可使 活性降低。易于穿过血脑屏障的适宜的分配系数
• 结构特异性药物的活性主要取决 于药物与受体的相互作用,药物与 受体形成复合物后才能产生药理 作用,许多因素都能影响药物和受 体间的相互作用,如药物-受体的结 合方式、药物的各官能团、药物 的电荷分布及立体因素等。
结构对药物活性的影响程度,将药 物分类
• 非特异性结构药物:药物的活性主要与 药物的理化性质有关;
子型药物减少,体内吸收率较低
4、蛋白结合
• 只有游离型的药物才能从血 液向组织转运,从而发挥其药 理活性
蛋白结合
• 结构特异性药物与特定的靶点,通常是生物 大分子(例如受体或酶)发生相互作用形成药 物-受体复合物,才能产生药理作用,各种各样 的化学键能使这种药物-受体复合物稳定。 这些化学键可分为可逆和不可逆两类。药 物与受体以共价键结合是不可逆的,但在大 多数情况下,药物与受体结合是可逆的。
• 立体化学的作用主要包括
•
几何异构
•
光学异构
•
构象异构
(1)几何异构:当药物分子中含有双键,或有刚性或半刚性的 环状结构时,可产生几何异构体。几何异构体的理化性质 和生物活性都有较大的差异,如顺、反式己烯雌酚的例子。
在雌激素的构效关系研究中,发现两个含氧官能团及氧原子间的距离 对生理作用是主要影响因素。人工合成的反式己烯雌酚中,两个羟基 的距离是1、45nm,这与雌二醇两个羟基的距离近似,表现出较强的生
• 假如明白分子中的官能团是酸性依然 碱性,便可预测该分子在给定pH下是 否能够被离子化。假如明白该分子中 官能团的pKa和分子周围环境的pH,可 定量预测分子的离子化程度。
• 例如,巴比妥酸(barbital acid)的pKa为4、12,在pH 7、4 时,99%以上解离,以离子状态存在,不能透过细胞膜和血脑 屏障,故无镇静作用。异戊巴比妥(amobarbital)的pKa 为8、 0,在pH为7、4时未解离(酸形式)占79、9%,离子化(共轭碱)
诺氟沙星
O
F
COOH
H3C N
N O
N H
CH3
氧氟沙星
F HN N
O COOH
N
.HCI . H2O
△
环丙沙星
R2
R3 X6 5
78
R4 R5
O COOH
4 3
12 N
R1
喹诺酮类基本结构
药理作用
抗菌作用
• 药物的基本结构决定结构特异性药物的生 物活性;
• 药效的必需基团
二、电子云密度分布对药效的影响
个羧酸基,依照溶液的pH, 这个分子既能够接受一个质子,也能够给出 一个质子,或同时发生,因此它既是一个酸,又是一个碱,是一个两性化 合物。在胃肠不同时期,有不同的酸碱性,因此环丙沙星有不同的解离 形式,在pH 4、0时,烷氨基和羧基均被离子化;在pH 1、0~3、5时,只有 烷氨基团离子化。
1、脂水分配系数与生物活性
• 构象等效性不仅存在于同系化合物或(和)同型化 合物,而且在结构差异特别大或化学类型不同的 化合物之间,也估计有相同的药效构象。
感谢您的聆听！ຫໍສະໝຸດ • 药效构象不一定是药物的优势构象,药物与受体间作用力 能够补偿由优势构象转为药效构象时分子内能的增加所 需的能量,即维持药效构象所需的能量。
• 药物分子的基本结构不同,但估计会以相同的作 用机制引起相同的药理或毒理效应,这是由于它 们具有共同的药效构象,即构象等效性 (conformational equivalence),从而以相同的作用 方式与受体部位相互作用。
• 结构上微小的改变不改变生物活性的药物 称为结构非特异性药物。
• 例如吸入型麻醉药,其药理活性主要与药物 在周围空气中的局部蒸气压与药物本身的 蒸气压比率有关。典型的结构非特异性药 物只有在高浓度时才有活性,而结构特异性 药物即使在特别低的浓度时也能产生生物 效应,其原因之一是该类药物能利用某些效 能扩增机制,例如它们能激活受体,产生第 二信使,从而在细胞内发挥作用。
logP在2左右。
• 局部麻醉药基本结构均由亲脂部分、中间 连接部分、亲水部分三部分组成。
O
脂水分配系数P表示: Ar C PX=C0(/CCHW2)n N
亲脂部分 中间连接部分 亲水部分
合适的脂水分配系数
3、解离度与生物活性
• 人体70%~75%是由水组成的,人服用药物后可依照稀溶液 理论解释和预测药物的酸碱性。
药物的化学结构与药理活性
决定药理活性的两个基本因素
一、药物作用的动力学时相 二、药物作用的药效学时相
药动学时相的影响因素
一、溶解度 三、解离度
二、脂水分配系数 四、蛋白结合
• 药物化学研究的中心内容之一是药物的化学结 构如何影响生物活性。药物的化学结构决定了 它的理化性质(physicochemical properties),并直 截了当影响药物分子在体内的吸收(absorption)、 分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄 (excretion)。
理活性。顺式己烯雌酚羟基间距离为0、72nm,作用大大减弱。
Z-己烯雌酚
E-己烯雌酚
雌二醇
• (2)光学异构:光学异构分子中存在手性中心,两个对映体 互为实物和镜像,又称为对映异构体。
• 在有些药物中,光学异构体的药理作用相同,例如左旋和右 旋氯喹具有相同的抗疟活性。
• 但在特别多药物中,左旋体和右旋体的生物活性并不相同, 例如D-(－)-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂,作用比L(+)-异丙基肾上腺素强800倍;D-(－)-去甲肾上腺素的支气 管舒张作用比L-(+)-去甲肾上腺素强70倍;D-(－)-肾上腺 素的血管收缩作用比L-(+)-肾上腺素强12~20倍;L-(+) -乙 酰基-b-甲基胆碱对痛风的作用比D-(－)-异构体约高200
• 结构特异药物:主要取决药物的化学结 构,也与药物的理化性质相关
• 1、药物的基本结构
将具有相同药理作用的药物的化学结构中相 同或相似的部分,称为该类药物的基本结构。
H2N
N SO2NH
N
磺胺嘧啶
H2N
SO2NH N
O
CH3
磺胺甲噁唑
HN
SO2NH
对氨基苯磺酰胺
HN N F
C2H5 N
COOH O
倍。
• 药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结 合时的较高的立体要求。一般认为,这类药物需要通过三 点与受体结合,如图13-6中D-(－)- 肾上腺素通过下列三个 基团与受体在三点结合:①氨基;②苯环及其两个酚羟基;
③侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两点结合。
• 有一些药物,左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样,如 扎考必利(zacopride)是通过拮抗5-HT3受体而起作用,为一 类新型的止吐药。深入的研究证明,R-异构体为5-HT3受 体的拮抗剂,而S-异构体则为5-HT3受体的兴奋剂;又如(－) -依托唑啉(etozoline)具有利尿作用,(－)-依托唑啉则有抗
药动学时相的影响因素
• 理化性质是指一个分子所包含的官能团对其酸碱性、 水溶性、分配系数、晶体结构和立体化学等的影响。
• 药物在转运过程中,必须通过各种生物膜,才能到达作用部 位或受体部位。药物分布到作用部位同时在作用部位达到 有效浓度,是药物与受体结合的基本条件。
• 设计新药时必须考虑到化合物的理化性质。
利尿作用。
R-(+)-扎考必利[R-(+)-zacopride]
S-(－)-依托唑啉[S-(－)-etozoline]
• (3)药物构象:由于碳碳单键的旋转或扭曲(键不断开)而引 起的分子中原子或基团在空间的不同排列形式称为构象 (conformation)。
• 这种因单键的旋转或扭曲而产生的异构体称为构象异构 体。由于旋转所需能量较小,一般低于5kcal/mol,理论上一 个分子能够有无数构象式同时存在,但由于分子中较大基 因(或原子)的立体障碍,一些构象需要克服的立体能垒大 而存在的估计性较小,而以分子势能最低的构象存在的估 计性最大。我们称分子势能最低的构象为优势构象 (preferential conformation),一般由X-射线结晶学测定的构
三、药效学时相的影响因素
• 依照药物在体内的作用方式,把药物分为: • 结构特异性药物(structurally specific drugs) • 结构非特异性药物(structurally nonspecific drugs)。 • 大多数药物通过与受体或酶的相互作用而发挥药
理作用,药物结构上细微的改变将会影响药效,这种 药物称为结构特异性药物。
解离度对药效的影响
吸收率(%)
药物
pKa
pH
8～8、0
3、6～4、3
4、7～5、0 7、1～7、2 7、
水杨酸
3、0
64
35
30
10
阿司匹林 3、5
41
27
-
-
苯甲酸
4、2
62
36
35
5
奎宁
8、4
9
11
41
54
药物在体内的解离度取决于药物的pKa和周围介质pH的
大小。一般情况下,酸性药物随介质pH增大,解离度增大,分
占20、1%。
酸
共轭碱
8、0＝7、4 + log[酸]/[碱] 0、6＝log[酸]/[碱] 100、6＝[酸]/[碱]＝3、16/1
酸形式百分比＝(3、16 / 4、16)×100＝79、9%
• 一个分子中估计含有多种官能团,而具有酸碱两性。 • 例如,喹诺酮类抗菌药环丙沙星(ciprofloxacin)含有一个烷基仲胺和一
1、溶解度与生物活性
• 药物发挥最佳活性,必须有一定的脂 溶性和一定的水溶性
2、脂水分配系数与生物活性
• 脂水分配系数(lipid-water partition coefficient)P是药物在正 辛醇(1-octanol)中和水中分配达到平衡时浓度之比值,即P ＝CO /CW,常用logP表示,logP＝ log(CO/CW)。
• 多数药物为弱酸或弱碱,其解离度由化合物的解离常数pKa 和溶液介质的pH决定。
• 药物解离后以部分离子型和部分分子型两种形式存在,以乙 酸和甲胺为例,pKa的计算方法为:
解离度对药效的影响
• 弱酸或弱碱类药物在体液中解离后,离 子型与非离子型(分子型)分子的比率 由解离指数pKa和介质的pH决定。