激素补充治疗在子宫恶性肿瘤治疗后的应用现状

• 362•
实用妇产科杂志 2020 年 5 月第 36 卷第 5 期Jouma/ 2020 V/町V W. 36，/Vo. 5文章编号：l〇〇3-6946(2020)05 -0362 -03
激素补充治疗在子宫恶性肿瘤治疗后的应用现状
姚群霞，贾瀛娴，李春明综述，马麟娟，周坚红审校
(浙江大学医学院附属妇产科医院妇三科，浙江杭州310006)
【摘要】随着全球妇科肿瘤患者生存率的提高，患者的生活质量越来越引起关注。

年轻子宫恶性
肿瘤患者通常因治疗导致的医源性卵巢功能不全，提早进入绝经状态，严重影响生活质量。

最低有
效剂量的激素补充治疗（HRT)能有效缓解绝经相关症状和减少远期风险，但对子宫恶性肿瘤治疗
后的患者HRT以及具体方案仍存有争议。

有限的证据表明，HRT不增加子宫颈鳞癌患者的肿瘤复
发率，而子宫颈腺癌患者使用HRT的安全性仍尚存争议；早期低级别的子宫内膜癌患者使用H R T
是安全的，但具体剂量、方案及给药时间仍缺乏统一共识；HRT在子宫肉瘤患者中的应用缺乏安全
性证据，应避免使用。

对肿瘤复发的顾虑，使得H RT在子宫恶性肿瘤患者治疗后的应用中受到阻
碍。

因此，目前仍需要更多这类患者使用HRT有效性及安全性的证据，为相关指南和专家共识的制
定提供依据和新思路。

【关键词】激素补充治疗；子宫恶性肿瘤；低剂量
中图分类号：R37.33 文献标志码：B
子宫恶性肿瘤主要包括子宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤。

其中，子宫颈癌发病率占我国妇科恶性肿 瘤首位，好发于50 ~ 55岁女性，近来研究发现其在20 ~24岁的女性中发病率上升至每年1.7/10万[1];子宫内膜癌占我国妇科恶性肿瘤第3位，我国每年新 发病例数约5万，其发病近年来亦呈年轻化趋势u];此外，子宫肉瘤是一类相对罕见的肿瘤，约占所有子 宫恶性肿瘤的3%~ 7%，大多数恶性程度高、预后 差[3]。

目前，子宫恶性肿瘤的治疗以手术为主，通常 为全子宫切除和双侧附件切除，辅以放疗和/或化疗。

据报道，绝经前患者在切除双侧附件后几天内或者盆 腔放疗的12周内即可提早进入绝经状态[4]。

绝经相 关症状是由于患者体内雌激素的缺乏导致，主要的临 床表现为血管舒缩症状（如潮热、盗汗）以及心境障碍 (如焦虑、睡眠障碍）等。

年轻子宫恶性肿瘤患者因治 疗引起体内突然出现的内分泌波动，引起相应的生理 变化，使其绝经相关症状较自然绝经更明显，程度更 重[5]。

严重的绝经相关症状降低患者的生活质量，增 加发生其他疾病的潜在风险，可导致心血管疾病、骨 质疏松、认知功能减退的发病率和死亡率升高|6]。

因此,对于提前进入绝经状态的患者治疗有两方面:首 先是缓解相关症状，其次是降低因雌激素缺乏引起的 远期风险[4]。

激素补充治疗（hormone replacement therapy，HRT)是改善绝经相关症状最有效的方式，且能有效 降低冠心病及骨折的发生风险[4]。

国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO)2018年的癌症报告中建议50岁以下丧失卵巢 功能的女性需要考虑HRT，保证其生活质量131。

然 而，目前子宫恶性肿瘤患者中HRT接受率不高[7，且 缺乏相关指南、专家共识指导这类患者的治疗方案及 用药剂量。

1激素补充治疗的剂量及相关风险
HRT的核心是雌激素，HRT剂量大小的定义是基 于雌激素的剂量。

此外，需对保留子宫的患者添加适 当剂量的孕激素，以提供子宫内膜保护|8]。

目前认为 U服结合雌激素（CEE)0.625 mg/d或与之相当的雌 激素称为标准剂量的HRT。

过去使用标准剂量H RT 对缓解绝经相关症状有确切疗效，适用于大多数女性，但随之而来的副反应，如乳房胀痛、血栓形成、突 破性出血等限制了 HRT的应用。

现有研究认为，西方 女性HRT使用小于1年者不增加发生乳腺癌的风险，但随着使用时间延长，其风险增加9]，另有研究发现，HKT使用者乳腺癌的总体发病风险很小（每年约 0. 1% ~0. 5%),其风险增加主要与合成孕激素的使 用及使用时间有关,单用雌激素的HRT风险较低@]^国内的指南认为HRT引起的乳腺癌风险很小，治疗结 束后风险逐渐降低。

子宫恶性肿瘤患者使用H RT 的乳腺癌风险鲜有研究。

目前研究认为，雌激素成分 及其剂量是导致HRT使用者血管并发症风险增加的 主要原因，基于U服结合雌激素与醋酸甲羟孕酮的用
基金项目：浙江省医药卫生科技汁划项目（编号：W'KJ-ZJ-I621) 通ill作者:周坚红，E-mail: zhoujhl ***********.cn
实用妇产科杂志 2020 年 5 月第 36 卷第 5 期7⑴/."m/ “m/ G)7i.eco/〇gy 2020 M«.v VW. 36，/Vo. 5
• 363•
药方案与静脉血栓风险增加有关|2)。

而i项英国的 大型巢式病例对照研究表明，雌二醇联合地屈孕酮以 及透皮雌激素制剂的HKT方案不增加静脉血栓风 险13,低剂量的HRT能有效治疗绝经相关症状，缓解 血管舒缩症状，N时降低副反应的发生:8:,故2016年 国际围绝经期协会提出激素补充剂量应使用最低有 效剂量M。

欧洲围绝经期协会将U服1m g 17(3-雌二 醇作为低剂量HRT,低至0.5 m g或0.25 m g U服 17(3-雌二醇，或者0.014 m g雌二醇贴剂定义为超低剂 量H RT 〜。

随后，2017年北美围绝经期协会也推荐 低剂量HRT用于疾病治疗181。

H前我国针对围绝经 期患者应用HKT的相关指南屮尚未对雌激素剂量进行 明确定义，仅由个别研究者在其研究报道定义雌激素的 剂量。

虽然不间国家、地区的指南中对于雌激素剂量的 定义不一，但都肯定了最低有效剂量的用药原则。

2子宫恶性肿瘤治疗后的激素补充治疗
2.1子宫颈癌与HRT H前认为子宫颈鱗癌属非激 素依赖性肿瘤，其发生与人乳头瘤病毒（HPV)感染相 关。

虽然HRT不被认为与HPV携带或复制有关，但 有关子宫颈癌患者使用HRT的研究鲜有报道。

仅有 的一项随机对照试验发现HRT可以有效缓解子宫颈 鱗癌患者治疗后的绝经相关症状，间时改善放疗后的 直肠、膀胱以及阴道不适M6]，并且对患者的生存率和 肿瘤复发率无不良影响 >]。

但该研究时问较早，所 使用的雌激素剂量较大，研究使用的部分药物（如双 烯雌酚）目前临床应用较少，且仅纳入120例患者，年 龄均小于45岁，故此研究结论的参考价值有限。

另外，由于子宫颈腺癌卵巢转移发生率高于子宫颈鱗 癌，此类患者通常手术切除子宫及双侧附件，且子宫 颈腺癌患者使用HRT的安全性也尚存争议。

Lacey 等h曾对124例子宫颈腺癌患者进行病例对照研究，结果发现无拮抗的外源性雌激素补充治疗与子宵颈腺 癌的发生相关，但该研究样本量较少且未说明子宮颈腺 癌患者具体的HRT的方案和剂量，该研究结果推广到 普通人群有一定限制。

目前有限的证据表明，子宮颈鱗 癌治疗后的患者使用HRT是安全的，但仍需大量研究 进一步证实HRT对该类患者的有效性及安全性。

此外，一项瑞典的队列研究表示，需要HRT的子 宮颈癌治疗后患者中仅46%接受推荐剂量治疗，年龄 较大者更倾向于使用低于推荐剂量的HRT,随着随访 时N延长，HRT使用率和使用剂量均下降|81。

H RT 在子宫颈鳞癌患者中接受度较低的原因可能是多方 面的，可能因其对HRT的有限认知或对HRT可能存 在副反应的担忧而拒绝接受治疗，也可能因医生对肿 瘤复发或进展的担忧而拒绝为患者提供HRT建议。

2.2子宫内膜癌与H K T I型子宫内膜癌为雌激素依赖型肿瘤，占子宫内膜癌的90% ,这类肿瘤病理类 型倾向于子宫内膜样细胞，低级别病变中常表达雌孕 激素受体,无拮抗的雌激素和肥胖是发生丨型子宫内 膜癌的危险因素。

因此，子宫内膜癌患者的HRT尤为 特殊。

美国临床肿瘤协会的前瞻性随机对照试验肯 定了 HRT对早期低级别子宫内膜癌治疗后患者的安 全性[19。

O'Dcmnell等[5:总结了研究早期低级别子宮内膜癌患者的回顾性研究，认为使用标准剂量的雌 激素联合孕激素短期补充治疗不增加肿瘤的复发率，不降低生存时N,但不推荐高级别高风险子宫内膜癌 患者使用。

一项韩国的病例对照研究也肯定了 HRT 在早期子宫内膜癌患者中的安全性：°。

由于晚期癌 症患者受到身体健康状况、术后并发症等因素影响，W此这类患者接受HRT意愿往往被忽略，造成IIRT 的接受度、耐受度低的现状，故目前只有1项队列研 究报道了晚期子宫内膜癌患者的HRT。

该研究结果 M示，标准剂量HRT不会增加子宫内膜癌患者的复发 率和死亡率:21]，但该研究仅包含8例晚期子宫内膜 癌患者，且研究未进一步报道这些患者的治疗结局，因此无法就此评价HRT在晚期子宫内膜癌患者中的 安全性。

总之，就目前已有的关于子宮内膜癌患者接 受HRT的研究而言，HRT对早期低级别子宫内膜癌 患者的安全性可肯定，但这些研究在用药剂量、给药 持续时间以及是否联合孕激素等方面缺乏统一性22，因此仍需大样本的随机对照试验为子宵内膜 癌患者的HRT提供更多指导性意见。

北美围绝经期协会认为低风险早期子宫内膜癌 患者在其他治疗无效时可使用HRT治疗绝经相关症 状[8]。

法国和日本相关指南也肯定T H R T在子宫内 膜癌患者中的使用:22]。

而H前国内尚无指南或专家 共识指导子宫恶性肿瘤患者治疗后的HRT M1]，亦缺 乏针对肿瘤患者术后恢复的诊治体系，以保障患者的 生活质量。

妇科肿瘤医师往往根据经验谨慎使用HRT或推荐患者寻求妇科内分泌医师的协助治疗。

2.3子宫肉瘤与H R T子宫肉瘤为较罕见疾病，研 究发现子宫内膜间质肉瘤过度表达雌、孕激素受体231 ,高雌激素水平与肿瘤的发生有关，故子宫肉瘤 患者使用HRT的相关研究甚少，仅为少数回顾性研究 和个案报道。

虽然个案报道中HRT对子宫平滑肌肉 瘤患者的预后未产生不良影响[24]，但一些小样本的 研究发现子宫内膜间质肉瘤患者发生肿瘤复发或转 移与雌激素补充有关:25-27]。

癌肉瘤H前被F1GO重 新分类为去分化的子宫内膜癌，尚缺乏有关癌肉瘤治 疗后接受HRT的相关研究。

鉴于目前缺乏明确的子 宫肉瘤患者使用HRT的安全性证据，在子宫肉瘤患者 的绝经相关症状管理中，应避免使用HRT 28。

• 364•
实用妇产科杂志 2020 年 5 月第 36 卷第 5 期Jowrnu/ q/'Pm r/ka/ Okefrics am/ Gyn^co/og.v 2020 iffl.v V_W. 36，/V o. 5
3结论
年轻子宫恶性肿瘤患者在接受肿瘤治疗后可能
产生卵巢功能不全，甚至丧失卵巢功能，出现绝经相
关症状及潜在的远期健康风险，严重降低患者生活质 量：HRT可以有效缓解年轻子宫恶性肿瘤患者的绝
经相关症状，预防远期相关疾病的发生。

现有的指南
建议使用最低有效剂量的个体化HRT方案以减少相
关副反应的风险。

有限的证据表明HRT不增加子宫
颈鱗癌、早期低级别子宫内膜癌患者的肿瘤复发风险，但对于部分病理类型的子宫恶性肿瘤，HRT仍是
禁忌。

由于临床医师及患者对HRT可能的风险存在
担忧,HRT在肿瘤患者中的应用受到阻碍。

因此目前
需要更多大样本的临床研究为子宫恶性肿瘤患者的 HRT提供有效性及安全性证据。

参考文献
[1]周薇，张志将,王丽君，等.中国子宫颈癌丨987-2014年死亡趋
势的加>1—111回归分析[]].中国癌症杂志，2017,27(8):
634 - 640.
[2]杨曦，马珂，吴成.子宫内膜癌的流行病学及高危因素
[J].实用妇产科杂志,2015,31(7) :485 -488.
[3 ] Bhatla N, Denny L. UGO cancer report 2018 [J].Int J Gynecol Ob-
ste t,2018,143(2) ：2 -3.
4 j Moss EL,Taneja S, Munir F,e t al. Iatrogenic menopause after treat­
ment for cervical cancer [ J ]. Clin Oncol ( R Coll Radiol) ,2016,28
(12) ：766 -775.
[5 ] O'Donnell RL, Clement KM , Edmondson RJ. Hormone replacement
therapy after treatment for a gynaecological malignancy [ J ]. Curr Opin
Obstet Gynecol, 2016,28 (1) ： 32 -41.
[6」Sarrel PM，Sullivan S I)，Nelson LM. Hormont* replacement therapy in young women with surgical primary ovarian insufficiency [ J ]. Fertil
Steril,2016,106(7) ： 1580 - 1587.
[7] Rauh LA,Pannone AF,Cantrell LA. Honnone replacement therapy af­
ter treatment for cervical cancer：are we adhering to standard of care
[J]. Gynecol Oncol ,2017,147(3) ：597 -600.
[8 ] The NAMS 2017 Honnone Therapy Position State ment Advisory Pan­
el. The 2017 honnone therapy position statement of The North Ameri­
can Menopause Society [ J ]. Menopause ( New York, NY ) ,2018,24
(l l)：728 -753.
[9] Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast C. Type and tim­
ing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk ： individual
participant Meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence
[J]. Lancet,2019,394( 10204) ： 1159 -1168.
[10^ Ruan X,Mueck AO. The choice of progestogen for HRT in menopausal women：breast cancer risk is a major issue[J/O L]. Horm Mol Biol Clin
Investig，[ 2018-〇8 -18]. http：//d o i. org/10. 1515/hmbci -
2018 -0019.
[11]谢梅青，陈蓉，任慕兰.中国绝经管理与绝经激素治疗指南
(2018) [J].协和医学杂志，20丨8,9(6):512 -525.
[12] Beyer-Westendorf J , Bauersachs R , Haoh-Wunderle V,et al. Sex hor­
mones and venous thromboembolism - from contraception to hormone
replacement therapy [ J . Vasa-European Journal of Vascular Medi­
cin e,2018 ,47(6) ：441 -450.
[13 ] Vinogradova Y,Coupland C ,Hippisley-Cox J. Use of hormone replace­
ment therapy and risk of venous thromboembolism ： nested case-control studies using the Q research and CPRD databases [ J ]. Bmj-British Medical Journal ,2019,364 ： k4810.
[14]Baber RJ, Panay N, Fenton A. 2016 IMS Recommendations on
women’s midlife health and menopause hormone therapy [J].Climar-
teric,2016,19(2) ：109 -150.
l15] Armeni E,Lambrinoudaki I,Ceausu I,e t al. Maintaining postreproduc- tive health：a care pathway from the European Menopause and Andro-
pause Society( EMAS) [ J]. M aturitas,2016,89 ：63 -72.
i 16」Ploch E. Hormonal replacement therapy in patients after cervi(，al-can(、-
er treatment [ J . Gynecologic Oncology, 1987 ,26(2) ： 169 - 177. [17] Lacey JV,Brinton LA,Bames W A,et al. Use of honnone replacement
therapy and adenocarcinomas and squamous cell carcinomas of the u-
terine cervix [ J ]. Gynecologic Oncology ,2000 ,77 ( 1) ： 149 _ 154. [18] Everhov AH ,Nyberg T,Bergmark K,et al. Hormone therapy after uter­
ine cervical cancer treatment ： a Swedish population-based study [ J ].
Menopause-the Journal of the North American Menopause Society,
2015,22(6) ：633 -639.
[19] Barakat RR, Bundy BN,Spirtos NM,et al. Randomized double-blind
trial of estrogen replacement therapy versus placebo in stage I or II endometrial cancer ： a Gynecologic Oncology Group Study [ J ]. J Clin Oncol,2006,24(4) ：587 -592.
[20] Lim S,Kim \ H,L ee KB,et al. The influence of hormone therapy with
drospirenone-estradiol on endometrioid type endometrial cancer pa­tients [J].J Gynecol 0ncol,2018 ,29(5) ：e72.
[21 ] Suriano KA, Mchale M , Mclaren C E, et al. Estrogen replacement thera­
py in endometrial cancer patients：a matched control stu d y[J]. Obstet
Gynecol,2001 ,97(4) ：555 -560.
[22] Angioli R,Luvero D,Armento G,et al. Hormone replacement therapy
in cancer survivors:utopia。

J」.Critical Reviews in Oncology/Hematol-
ogy,2018,124：51 -60.
[23 ] Park JY, Baek MH , Park Y ,et al. Investigation of hormone receptor ex­
pression and its prognostic value in endometrial stromal sarcoma [ J '.
Virchows Arch ,2018 ,473 (1 ) ：61 - 69.
[24] Ursic-Vrscaj M. Hormone replacement therapy after uterine leiomyo-
sarcoma treatment: J 丨•European Journal of Gynaecological Oncology,
1999,20(5 -6)：379 -382.
[25] Chu MC，Mor G,Lim C，et al. Low-grade endometrial stromal sarcoma:
hormonal aspects[ J ]. Gynecologic Oncology ,2003 ,90( 1) ： 170 - 176. [26 ] Pink D, Lindner T, Mrozek A ,et al. Harm or benefit of hormonal treat­
ment in metastatic low-grade endometrial stromal sarcoma ： single cen­ter experience with 10 cases and review of the literature[ J ]. Gyneco- logic Oncology, 2006,101 (3) ：464 -469.
[27] Spano JP, Soria JC, Kambouchner M,et al. Long-term survival of pa­
tients given hormonal therapy for metastatic endometrial stromal sarco­ma i J j. Medical Oncology ( Northwood, London, England ) , 2003,20
(1)：87 -93.
[28」Del Carmen MG, Rice LW. Management of menopausal symptoms in women with gynecologic can cers[J]. Gynecologic Oncology,2017,146
(2) ：427 -435.
(收稿日期:2019-11 -24;修回日期:2020-02-09)。