阿尔茨海默病(AD)

58

阿尔茨海默病

（王建枝崔德华晏日强）

Aβ与AD ························································●Aβ的生成途径及其生物学特性··························●提出Aβ假说的依据············································

●Aβ的神经毒性作用 ···········································

●Aβ发挥毒性作用的机制 ···································Tau蛋白与AD ··············································

●Tau蛋白异常磷酸化机制及其细胞毒性 ··········

●Tau蛋白异常糖基化及其细胞毒性 ··················

●Tau蛋白基因异常及构象改变 ··························

●Tau蛋白其他类型修饰及其对细胞的影响 ······早老素与AD ·················································

●PS与APP的代谢 ··············································

●PS对Tau异常磷酸化的影响····························

●PS与细胞凋亡····················································ApoE与AD ···················································

●ApoE基因多态性与AD ····································

●ApoE在AD神经变性中的作用·······················AD的实验模型 ·············································

●老年斑·································································

●神经原纤维缠结·················································

●其他病理改变·····················································AD的研究趋势与未来治疗的策略···············

●针对Aβ的药物·················································

●针对tau异常磷酸化的药物 ······························

●针对轴突转运功能的药物·································

●针对胆固醇的药物·············································

●其他治疗策略·····················································

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种最常见的神经退行性疾病，目前，全球大约有2500万AD患者，人口老龄化使AD的患病率呈急剧增高趋势。

AD患者的主要临床表现是进行性记忆障碍，其主要病理学特征则是在脑中形成大量的老年斑（senile plaques, SP）和神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFT）以及出现弥漫性脑萎缩。

AD的病理特征最早在1906 年便由Alois Alzheimer描述了，但其真正的病因发病机制的研究在此后的八十年内都无进展。随着蛋白化学，分子生物学以及遗传学研究技术的迅速提高，从八十年代中叶开始，AD的基础研究才开始有了显著的进展。由于老年斑的主要成分是β-淀粉样多肽（β-amyloid peptide，Aβ），而神经原纤维缠结的主要成分是异常过度磷酸化的微管结合蛋白tau（abnormally hyperphosphorylated tau），因此，对AD研究的主流方向主要集中在Aβ和tau两个方面。1984 年，Glenner and Wong 从老年斑内纯化和分离得到了Aβ并解读得到其蛋白序列。这一成果很快引发了竞相克隆转译Aβ的基因。1986年，四个研究组几乎同时发表了APP的基因序列，揭示了Aβ实际上只是APP中的一小片段。在九十年代初，John Hardy 研究组最先从遗传性AD患者的标本中找到了APP 的基因突变。这些成果很快构成了目前比较流行的Aβ假说。此外，由于早老蛋白（presenilin, PS）基因突变和载脂蛋白E（ApoE）基因型通过影响Aβ和tau代谢而在AD的发病中起重要作用，因而也受到研究者的重视。本章将从Aβ过量生成、tau异常修饰、PS基因突变和ApoE基因型等方面，重点讨论AD的发病机制、实验模型和治疗策略。

Aβ与AD

Aβ的生成途径及其生物学特性

Aβ泛指一组由39~43个氨基酸残基组成的多肽，其中以40个氨基酸的Aβ（Aβ1-40）为主，其次是Aβ1-42。这些多肽是构成老年斑核心和血管壁沉积物的主要成分。Aβ来自于淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）。A PP基因（190kbp）位于21号染色体长臂，至少由18个外显子组成。由于APP基因转录后

的不同剪接，可产生至少10种不同的mRNA和含365~770个氨基酸残基的蛋白质异构体。在众多的APP异构体中，人脑主要表达APP695（695个氨基酸）和APP770（770个氨基酸）。其中，APP770含一段由57个氨基酸残基组成的插入区—kunitz 型蛋白酶抑制剂（KPI）的同源域。APP在细胞中以跨膜受体的结构形式存在，包括一条较长的细胞外N端和一较短的细胞内C端节段，KPI和某些糖基存在于长节段上。APP一般可通过轴浆转运方式向突触端转运并可与细胞外间质相互作用，提示可能对神经元的可塑性有关。此外，APP还可能促进损伤组织的修复。

Aβ由APP分子的跨膜区N-端28个氨基酸及其相邻的跨膜区11~15个氨基酸残基组成，其序列为Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln- Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met - Val-Gly-Gly-Val-Val-Ile-Ala-Thr。APP主要通过分泌酶（secretase）途经裂解（图1）。α分泌酶裂解途经由α分泌酶水解Aβ的Lys16-Leu17间的肽键，产生一个较大的N-末端可溶性片断，分泌到细胞介质，而C段小片段则留在膜上。由于α分泌酶的切割位点在Aβ的分子中间，不产生完整的Aβ分子，故又称为非Aβ源性途径。β和γ分泌酶降解途径由β分泌酶先水解APP695中的Met-596和Asp-597间的肽键，而γ分泌酶水解Aβ的39-43位的任意肽键而产生分子长短不等的完整Aβ分子。由于Aβ的C-端最后几个氨基酸残基具有很强的疏水性，所以，C-端越长越易聚合及沉积。

Aβ在水溶液中以α螺旋、随机螺旋和β片层结构三种形式混合存在。β片层结构是形成Aβ聚合物必需的结构状态。β片层结构的生成数量具有温度、时间和浓度依赖性。温度升高、放置时间延长和Aβ浓度增加均可促进β片层结构形成。在溶液的pH值为4-7时，β片层结构最易生成。在Aβ聚合过程中，β片层结构的Aβ易形成双聚体，逐步形成寡聚体及中间态的初原纤维（protofibrils），初原纤维仍具有相对可溶性。在此基础上，初原纤维会快速聚合形成不可溶的纤维状（fibrils）沉积。另外，溶液中的α螺旋在一定条件下也可转成β片层结构。某些金属离子，如Zn2+，可加速Aβ聚集和沉积。沉积在SP核心和血管壁上的两种Aβ的成分不同，前者是42~43个氨基酸的长肽，后者是39~40个氨基酸的酸性多肽。

Aβ是神经系统所有细胞APP代谢的正常产物。在正常情况下，Aβ的产生和