清洁验证管理规程
007清洁方法验证操作规程.pptx
清洁效率，清洁效率和流速亲密相关，湍流时的清洁效率明显优于层流时的清洁效率。雷诺数定义如下：
P：流体密度
〃：流体流速
d：特征距离，管道内直径
.5.3测量的原始记录和计算将作为原始数据进行保存。
清洁规程的评估
.1目标化合物的选择，一般药品都由活性成分和辅料组成。对于接触多个产品的共用设备，全部这些残留物都 是必需清洁干净的，在清洁验证中不必为全部残留物都制定限度标准并一一检测，因为这是不切实际且没有必要的 。在肯定的意义上，清洁的过程是个溶解的过程，因此，通常的做法是从各组分中确定最难清洁（溶解）的物质， 以此作为参照物质。通常，相对与辅料，我们最更关注活性成分的残留，因为它可能干脆影响下批产品的质量、疗 效和平安性。
.2.5清洁溶液：配制方法、浓度、溶液量、配制用水质量。 .2.6清洁方式和清洗工艺参数：时间、温度、流速，压力（ClP）及频次。 .2.7消毒或灭菌：消毒剂浓度、消毒方法、消毒剂用量。 .2.8装配：按说明书、示意图要求装配。 .2.9干燥：明确方式和参数。 4.3.6.2.10检查：符合设定标准，包括目检。 .2.11贮存：保持设备及系统清洁完好状态的方法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、规定存放时间。 ,2.12清洁工具的清洁。 分析方法的验证 .1取样方法的验证 .1.1棉签擦拭法的验证 .1.1.1打算一块与设备表面材质相同的板材，如平整光滑的3161.不锈钢板。 .1.1.2将待检测物溶液定量装入校验的微量注射器。 .1.1.3在钢板上涂抹面积一般为25~1（‰%2,3~6个方块大小。
设备清洁验证管理规程
1.目的：建立设备清洗验证管理规程，以规设备清洗的验证工作。
2.围：本规程适用于安装试用前后设备、大修后设备、全部生产完成后设备清洁的验证。
3.职责：公司质量负责人、验证小组成员及各部门负责人对本规程的实施负责。
4.依据：《药品生产质量管理规》（2010年版）附录：确认与验证5.程序5.1清洁验证定义有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效清洁设备，使之符合药品生产的要求。
5.1.1清洁验证注意事项清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验法的灵敏度等因素。
5.1.2清洁验证的一般要求清洁验证是通过文件证明清洁程序有效性的活动，目的是确保产品不会受到来自于同一设备上生产的其他产品的残留物、清洁剂以及微生物污染；为了证明清洁程序的有效性，清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应至少执行连续三个成功的清洁循环；清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认；根据清洁验证结果，必要时，在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。
对于专用设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留以及潜在的微生物污染等因素，对于一些特殊的产品，还应考察降解产物；对于没有与药物成分接触的设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留及微生物污染等因素；清洁验证中需对下列放置时间进行考察，进而确定常规生产中设备的放置时间：①设备最后一次使用与清洁之间的最大时间间隔（“待清洁放置时间”）②设备清洁后至下次使用的最大时间间隔（“清洁后放置时间”）③当采用阶段性生产组织式时，应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量，以作为清洁验证的评价依据（最长连续生产期）5.2清洁验证流程清洁验证前提条件①清洁规程已经批准，包括关键清洁程序的参数围②完成风险评估（包括关键操作、设备、物料包括活性成分、试剂、辅料、清洁剂以及其他可能影响到清洁效果的参数）；③分析法经过验证；④取样法及取样回收率已经验证和批准；⑤验证案已经批准，其中包括接受标准5.3 清洁验证设备5.3.1制粒、整粒、提升转料、干燥设备5.3.2混料设备5.3.3压片设备、包衣设备5.3.4 直接接触药品的包装设备5.3.5直接接触药品的容器5.3.6其他与产品直接接触的设备5.4清洁验证的步骤5.4.1产品分组在对设备进行清洁验证前，首先应依据该设备用来生产的产品进行分组。
清洁验证管理规程
2018-10-12清洁验证管理规程目的确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。
范围本规程适用于生产车间接触产品设备表面的清洁方法的验证管理。
责任生产车间、生产技术部、质量部、设备动力部、供应部、生产负责人、质量负责人对本规程的实施负责。
内容1 成立验证委员会和验证小组1.1 成立验证委员会，明确验证委员会成员职责，质量负责人担任验证委员会组长。
1.2 验证实施部门建立验证小组，并由验证实施部门负责人担任组长组织实施验证工作。
2 清洁验证流程2.1 申请表签批→起草方案→方案审批表签批→实施验证。
2.2 申请表签批后由验证专员编制编号，编号原则为验证方案代码CV，验证报告代码VR，验证合格证书代码VC，同一个验证方案、验证报告及合格证书编码应一一对应，XX-XX-XXXXX-X（验证文件代码-部门代码-小类码与流水号-版本号）。
2.3 方案审批表一级审核人（方案审核人）为验证小组组长，方案审批表二级审核人为验证委员会成员中相关各部门负责人。
2.4 收集验证数据→整理验证记录→起草验证报告→报告审核表签批→验证合格证签批。
2.5 报告审核表一级审核人（结果审核人）为验证小组组长，验证报告审核表二级审核人为验证委员会成员中相关各部门负责人。
2.6 验证合格证审核人为验证小组组长。
2.7 验证申请表、验证方案、验证方案审批表、验证记录、验证报告、验证报告审核表、验证合格证装订成册，统一归档至质量部验证专员处。
3 清洁验证的必要性3.1 符合GMP要求；3.2 降低药物交叉污染及微生物污染的风险；3.3 保证药品安全；3.4 延长系统或设备的使用寿命；3.5 提高企业经济效益。
4 清洁的含义偏差应不大于20%。
8.1.2 棉签取样过程的验证实际上是对取样棉签、溶剂的选择、取样人员操作、残留物转移到取样棉签、样品溶出过程的全面考察。
8.2 淋洗水取样法8.2.1 通常淋洗法限度检查不需做回收率验证；定量检查应该做回收率验证，利用淋洗溶剂冲洗已知量的分析物确定回收率，回收率通常应该不低于95%。
工艺验证、清洁验证管理规程试题
一、填空题1.清洁工艺方法一般分为：手动清洁、半自动清洁和自动清洁。
2.最难清洁物质选择的评估时，将本生产线生产的所有产品的信息如每种产品的批次量、日剂量、溶解性、粘度、毒性、含量、是否有颜色/气味等特性列表对比分析，选择最难清洗的产品。
3.清洁验证设备/设施的评估时，可将设备设施分为、产品接触的设备、非产品接触的设备、非直接或偶然产品接触的设备和一次性单用途设备。
4.清洁验证取样方法包括：目检法、棉签擦拭法、淋洗法。
5.取样人员应是车间质量管理人员、QA或者QC 人员，不能是执行清洁操作的人员。
二、判断题1工艺验证生产的批次量应与日常的批次量一致。
（√）2首次工艺验证不需要涵盖产品的所有规格，可通过风险评估选择验证规格。
（×）3工艺验证报告需对验证过程中的偏差和变更情况进行汇总。
（√）4持续工艺确认适用于已上市的批量生产的产品。
（√）三、简答题公司质量方针是什么？以呵护生命健康为己任科技创新为本遵信守诺全员全过程持续改进提供至精产品及至诚服务答案：一、1.自动清洁；2. 溶解性；3. 产品接触的设备、非直接或偶然产品接触的设备；4. 棉签擦拭法、淋洗法；5.QA、QC、执行清洁操作；二、判断题（每空5分，共20分）：5工艺验证生产的批次量应与日常的批次量一致。
（√）6首次工艺验证不需要涵盖产品的所有规格，可通过风险评估选择验证规格。
（×）7工艺验证报告需对验证过程中的偏差和变更情况进行汇总。
（√）8持续工艺确认适用于已上市的批量生产的产品。
（√）。
清洁验证操作规程
1目的：建立清洁验证标准操作程序，对清洁验证的方式、内容、标准作一般性规定，使验证文件格式达到统一规范。
2范围：适合清洁验证方案的验证标准制定和起草、实施。
3责任：指导原则参见验证/确认的标准管理规程，具体职责见附件。
4内容：4.1 确认清洁SOP内容需包括一下几点：a）明确文件名称及编号。
b）明确清洁的范围或对象。
c）明确清洁频次。
d）明确进行清洁的地点。
e）明确清洁时限：包含设备与器具使用后至清洁最长存放时间、清洁后至使用前的最长存放时间。
f）明确清洁剂种类及配制方法：应根据生产的产品特性选定清洁剂，如纯化水、注射用水、95%乙醇等适宜溶液，并确定其配制方法。
g）明确清洁用的设备设施，如必要需写明设备设施的操作方法。
h）明确清洁操作流程：应依据待清洁设备、器具的特点，在生产过程中的作用，制定详细的清洁流程，如有可拆卸部件，还需要规定各部件的拆卸与安装的顺序和方法，确保操作工人可以用重现的方法对设备器具进行清洁。
i）明确清洁效果的评价标准。
4.2 选取参照物：4.2.1 对比各产品的特性（毒性，溶解性等）、批量，选取参照物（最难清洁物质）。
4.2.2 明确清洁剂的特性确定清洁剂是否也选为参照物。
4.3 确定取样方法：取样方法包含但不仅限于以下两种：a）棉签擦拭取样法：目的：评价活性成分在整个设备内表面（或与产品接触部位）的残留量。
操作方法：应采用对活性成分溶解效果好且对设备及人员较为安全的溶媒。
将符合标准的棉签用溶媒润湿后在选定的区域选取面积为5×5=25cm2 或10×10=100cm2 进行擦拭，将药签头按在取样表面上，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边。
擦拭过程应覆盖整个表面，翻转药签，将药签的另一面也在取样表面上擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直。
如图所示：擦拭完成后，将药签放入装有符合要求的溶剂中的三角瓶中，以浸泡液萃取液作为被检验样品。
b）最终淋洗水取样：目的：适用于评价擦拭法不易取样的水溶性成分在设备表面的残留量，如：配制系统、灌装机、储罐等包含较多且长的管路及密闭的液体制剂的生产设备。
清洗验证标准管理程序
1.目的PURPOSE1.1.提供指导方针，以规范清洁验证需要进行的活动及程序。
2.范围SCOPE2.1.适用于本公司在GMP生产过程中，所有存在潜在污染风险阶段的清洗验证。
3.职责RESPONSIBILITY3.1.QA：质量保证负责验证文件的制定，负责组织清洁验证活动。
3.2.QC：负责审核验证文件，检验方法的验证，以及验证过程中的取样与分析。
3.3.PD：负责审核验证文件，并对清洗工艺及相关的提供技术支持。
3.4.Quality VP：质量副总负责所有确认和验证文件的批准。
4.术语DEFINITION4.1.Cleaning清洗清洗可定义为除去产品或非产品污染，包括除去表面的残留以有效地降低总污染和与下一个产品的交叉污染。
清洗可使用清洗剂，如表面活性剂或消毒剂。
清洗的目的是除去产品和非产品污染物料，以有效地降低微生物的滋生、总污染和与下一种物料潜在的交叉污染。
5.PROCEDURE程序5.1.Cleaning Validation Project Plan (VPP) 清洗验证项目计划5.1.1.工厂的生产设施/公用系统/设备都要制定一个清洗验证项目计划以规定验证的范围和进度。
5.1.2.成立清洗验证项目组，项目组一般由QA、QC、生产、设备人员组成。
清洗验证项目组负责清洗验证项目计划的建立。
5.1.3.清洗验证计划至少3年修订一次，或者根据需要随时修订。
清洗验证项目小组负责验证清洗验证项目计划的更新。
5.2.清洁验证的一般要求5.2.1.清洁程序通常应当进行验证，以证明清洁程序的有效性和重现性。
一般来说，清洁验证应当针对污染及物料易夹带给原料药质量带来最大风险的状况及步骤。
5.2.2.对于专用生产线或设备（指用于同一品种的生产），要求至少作连续3次的清洁验证。
对于专用生产线或一台非专用设备（指用于多品种生产），每种产品都必须做验证，且要求至少作3次的清洁验证。
5.2.3.设备使用完后应及时清洗，若使用放置一段时间才清洗，应对清洗效果进行评估或验证。
005清洁验证管理规程
目的：制定清洁方案，指导清洁验证的执行。
范围：讲述了清洁验证的基本概念以及清洁验证的实施方法。
责任人：质量检验员、质量管理员、操作工、车间主任、生产部部长、质量部部长。
内容：1 清洁验证的原则1.1 对于设备只接触单一物料，且物料性质稳定的，清洁验证可只做目测检查。
1.2 清洁验证是验证清洁规程是否有效，不允许清洁至洁净的验证方式。
1.3 如清洁中使用了清洁剂或待清洁物料易降解的，在清洁验证中应考虑清洁剂或易降解物的残留。
1.4 如果一个设备涉及接触多种物料，选取最难清洁的物料作为清洁验证的条件。
2 清洁验证的内容清洁验证的取样方法的验证清洁验证分析方法的验证清洁验证限度标准2.1 清洁验证的取样方法清洁验证的取样方法有棉球擦拭法和淋洗法。
必须保证使用的取样方法可以取到最难清洁位置的样品，取样方法的回收率应>50%。
2.2 清洁验证的分析方法清洁验证的分析方法，如果使用的是药典或已经过验证的方法，则只需要分析方法的准确度和精密度达到要求即可。
如果是自己开发的新分析方法，则要进行完整的分析方法验证。
2.3 清洁验证标准2.3.1残留标准的计算：10ppm标准L=10B/（S A.F）(mg/ cm2)说明：L: 表面残留物限度 S A: 设备总内表面积(cm2) F: 安全因子B：下批产品的生产批量（kg）残留物浓度限度一般定为10×10-6如：安全因子取10，则L=103B/S A (чg/ cm2)2.3.2 最低治疗剂量的1/1000基于日治疗量的计算标准如果后一产品以及待清除的活性成分的日剂量已知，则最大允许携带量（MACO ）可以通过前一产品的最小单剂量（MSD）与后一产品的最大日服用量（MDD ）根据下列公式计算。
如后一产品为Y，前一产品为X，则： MACO= MSD(X)*1000000/ MDD(Y)/ SFMACO：[mg/kg] 最大允许携带量MSD(X)：[活性成分mg]MDD(Y)：[mg]，最大日服用量，如每日服用的总片重1000000 ：mg 与kg 的换算因子SF ：安全因子应根据后续生产的产品类型和应用方式（如口服、外用或注射用）确定安全因子。
清洁验证管理规程
2018-10-12清洁验证管理规程目的确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。
范围本规程适用于生产车间接触产品设备表面的清洁方法的验证管理。
责任生产车间、生产技术部、质量部、设备动力部、供应部、生产负责人、质量负责人对本规程的实施负责。
内容1 成立验证委员会和验证小组1.1 成立验证委员会，明确验证委员会成员职责，质量负责人担任验证委员会组长。
1.2 验证实施部门建立验证小组，并由验证实施部门负责人担任组长组织实施验证工作。
2 清洁验证流程2.1 申请表签批→起草方案→方案审批表签批→实施验证。
2.2 申请表签批后由验证专员编制编号，编号原则为验证方案代码CV，验证报告代码VR，验证合格证书代码VC，同一个验证方案、验证报告及合格证书编码应一一对应，XX-XX-XXXXX-X（验证文件代码-部门代码-小类码与流水号-版本号）。
2.3 方案审批表一级审核人（方案审核人）为验证小组组长，方案审批表二级审核人为验证委员会成员中相关各部门负责人。
2.4 收集验证数据→整理验证记录→起草验证报告→报告审核表签批→验证合格证签批。
2.5 报告审核表一级审核人（结果审核人）为验证小组组长，验证报告审核表二级审核人为验证委员会成员中相关各部门负责人。
2.6 验证合格证审核人为验证小组组长。
2.7 验证申请表、验证方案、验证方案审批表、验证记录、验证报告、验证报告审核表、验证合格证装订成册，统一归档至质量部验证专员处。
3 清洁验证的必要性3.1 符合GMP要求；3.2 降低药物交叉污染及微生物污染的风险；3.3 保证药品安全；3.4 延长系统或设备的使用寿命；3.5 提高企业经济效益。
4 清洁的含义偏差应不大于20%。
8.1.2 棉签取样过程的验证实际上是对取样棉签、溶剂的选择、取样人员操作、残留物转移到取样棉签、样品溶出过程的全面考察。
8.2 淋洗水取样法8.2.1 通常淋洗法限度检查不需做回收率验证；定量检查应该做回收率验证，利用淋洗溶剂冲洗已知量的分析物确定回收率，回收率通常应该不低于95%。
(完整版)设备清洁验证管理规程
1.目的：建立设备清洗验证管理规程，以规范设备清洗的验证工作。
2.范围：本规程适用于安装试用前后设备、大修后设备、全部生产完成后设备清洁的验证。
3.职责：公司质量负责人、验证小组成员及各部门负责人对本规程的实施负责。
4.依据：《药品生产质量管理规范》（2010年版）附录：确认与验证5.程序5.1清洁验证定义有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效清洁设备，使之符合药品生产的要求。
5.1.1清洁验证注意事项清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。
5.1.2清洁验证的一般要求清洁验证是通过文件证明清洁程序有效性的活动，目的是确保产品不会受到来自于同一设备上生产的其他产品的残留物、清洁剂以及微生物污染；为了证明清洁程序的有效性，清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应至少执行连续三个成功的清洁循环；清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认；根据清洁验证结果，必要时，在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。
对于专用设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留以及潜在的微生物污染等因素，对于一些特殊的产品，还应考察降解产物；对于没有与药物成分接触的设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必文件编号：页码：2 / 7须考虑清洁剂残留及微生物污染等因素；清洁验证中需对下列放置时间进行考察，进而确定常规生产中设备的放置时间：①设备最后一次使用与清洁之间的最大时间间隔（“待清洁放置时间”）②设备清洁后至下次使用的最大时间间隔（“清洁后放置时间”）③当采用阶段性生产组织方式时，应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量，以作为清洁验证的评价依据（最长连续生产周期）5.2清洁验证流程清洁验证前提条件①清洁规程已经批准，包括关键清洁程序的参数范围②完成风险评估（包括关键操作、设备、物料包括活性成分、试剂、辅料、清洁剂以及其他可能影响到清洁效果的参数）；③分析方法经过验证；④取样方法及取样回收率已经验证和批准；⑤验证方案已经批准，其中包括接受标准5.3 清洁验证设备5.3.1制粒、整粒、提升转料、干燥设备5.3.2混料设备5.3.3压片设备、包衣设备5.3.4 直接接触药品的内包装设备5.3.5直接接触药品的容器5.3.6其他与产品直接接触的设备5.4清洁验证的步骤5.4.1产品分组在对设备进行清洁验证前，首先应依据该设备用来生产的产品进行分组。
005清洁验证管理规程
005清洁验证管理规程清洁验证管理规程文件编码：smp/yz0005-01文件名称制定人制定日期发布日期分发部门清洁验证管理规程审核人审核日期生效日期文件编码smp/yz0005-01批准人批准日期颁发部门质量部质量部、生产部、工程部、物料部、提取车间、固体车间、液体车间页数：2目的：制定清洁方案，指导清洁验证的执行。
范围：讲述了清洁验证的基本概念以及清洁验证的实施方法。
责任人：质量检验员、质量管理员、操作工、车间主任、生产部部长、质量部部长。
内容：1清洁验证的原则1.1对于设备只碰触单一物料，且物料性质平衡的，洁净检验可以只搞度角检查。
1.2洁净检验就是检验洁净规程与否有效率，不容许洁净至洁净的检验方式。
1.3如清洁中使用了清洁剂或待清洁物料易降解的，在清洁验证中应考虑清洁剂或易降解物的残留。
1.4如果一个设备牵涉碰触多种物料，挑选出最容易洁净的物料做为洁净检验的条件。
2洁净检验的内容洁净检验的采样方法的检验洁净检验分析方法的检验洁净检验限度标准2.1洁净检验的采样方法清洁验证的取样方法有棉球擦拭法和淋洗法。
必须保证使用的取样方法可以取到最难清洁位置的样品，取样方法的回收率应>50%。
2.2洁净检验的分析方法清洁验证的分析方法，如果使用的是药典或已经过验证的方法，则只需要分析方法的准确度和精密度达到要求即可。
如果是自己开发的新分析方法，则要进行完整的分析方法验证。
2.3洁净检验标准2.3.1残留标准的计算：10ppm标准l=10b/（sa.f）(mg/cm)说明：l:表面残留物限度sa:设备总内表面积(cm)f:安全因子-622b：下批产品的生产批量（kg）残留物浓度限度通常订为10×10如：安全因子挑10，则l=10b/sa(чg/cm)2.3.2最高化疗剂量的1/1000第1页32洁净检验管理规程文件编码：smp/yz0005-01基于日治疗量的计算标准如果后一产品以及等待去除的活性成分的日剂量未知，则最小容许随身携带量（maco）可以通过前一产品的最轻单剂量（msd）与后一产品的最小日服用量（mdd）根据以下公式排序。
清洁验证管理规程
目的：设备容器具的清洗验证是证明按规定的清洗操作程序清洗后的设备和容器具，在使用该设备容器具进行生产药品时，没有来自上批/上品种产品及清洗过程所带来污染的风险，从而用该设备生产出来的药品是安全、纯净、有效的。
它是防止交叉污染的有效措施。
范围：本规程适用于与药品直接接触的设备、容器具和管道等。
责任：验证小组成员内容：1定义清洁验证 Cleaning Validation：有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效清洁设备，使之符合药品生产的要求；CIP 在线清洁 Cleaning in Place：通常指系统或较大型的设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的清洁工作；最差条件 Worst Case：与理想条件对比，造成模拟产品清洁失败的最大可能的一种或者一系列的条件，包含标准操作规程中工艺和环境的上下限，这种条件不一定要导致产品或工艺的失败。
脏滞留时间 Dirty Hold Time：生产后至清洁前的设备保存时间。
清洁有效期 Clean Hold Time：清洁后至生产前的设备保存时间。
标的物 Marker：一个产品或清洁剂的成分，作为分析物对产品或清洁剂总量进行定量。
半数致死量 LD50：动物实验中导致 50%死亡的剂量。
2清洁验证流程清洁验证的流程为：制定清洁SOP 并培训→起草清洁验证方案（通过风险评估确定最差条件及验证策略）→确定标的物并制定可接受标准，开发并验证取样和检测方法→批准清洁验证方案并培训→执行验证程序（一般情况下连续三次）→完成验证报告→日常监控及变更→再验证。
3职责清洁验证是一个系统的工作，需要各部门的协同工作，验证小组主要由质量部、生产技术部、生产车间、设备部、研发部等其他可提供技术支持的部门组成。
QA：是清洁验证的组织者，主要负责起草清洁验证方案，组织验证过程的实施，以及验证过程出现的偏差处理和变更控制，并负责验证数据的汇总和完成清洁验证报告；QC：负责提供清洁验证中标的物分析方法验证工作，以及不同材质设备取样回收率试验，完成清洁验证的检测工作等；生产技术部：提供清洁验证的技术支持，负责提供生产工艺、审核清洁规程，协助 QA 完成清洁验证方案、审核清洁验证报告等；设备部：提供清洁验证的技术支持，负责提供设备基本信息，协助 QA 完成清洁验证方案、审核清洁验证报告等；生产车间：提供设备、容器具等难清洁点，按照批准的清洁规程进行清洁，协助质量部门完成清洁验证；研发部等其他可提供技术支持的部门：提供相应技术支持，协助完成清洁验证。
清洁验证管理规程
清洁验证管理规程目的:规范清洁验证程序，指导清洁验证的操作方法。
防止药品的交叉污染，通过验证确定上批产品残留在设备中的物质减少到不会影响下批产品疗效、质量和安全性的程度。
范围:本规程适用于在公司发生的所有清洁验证行为。
本规程描述了清洁验证的具体方法，包括清洁验证流程、设备的评估、取样点的选择、设备内表面积的计算、参照物质的选择、取样方法、标准要求、清洁剂的残留、检验方法的验证、取样回收率试验、设备清洁有效期等。
责任: 验证委员会:负责验证方案、验证报告的审核及批准;负责验证工作的总体策划与协调，为验证提供足够的资源。
验证项目部:负责验证活动的组织与协调;负责起草此规程;负责验证文档的管理;负责验证方案、验证数据及验证报告的审核;负责验证仪器仪表的请购、校准及维护保养。
负责验证仪器及试剂的管理。
验证小组:负责起草验证方案;负责实施相关验证;负责整理验证数据并起草验证报告;定义验证小组4负责清洁验证。
内容: 1.清洁:指设备中各种残留物(包括微生物及其代谢)的总量低至不影响下批产品的规定的疗效、质量和安全性的状态。
在线清洁(CIP):指系统或较大型的设备在原安装位置不作拆卸及移动的条件下的清洁工作。
最终淋洗水:指设备清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样，也指在淋洗完成后在设备中加入一定量的工艺用水，用量需小于生产批量，使其在系统内循环后的水样。
2.清洁验证流程3.设备的评估设备的评估由验证项目部负责进行。
评估内容在验证总计划中体现，根据设备用途的不同，设备评估用来确定哪些设备是多个活性成分共同接触的，即公用设备;哪些设备是和某个产品单独接触的，即专用设备。
设备评估是确定哪些设备包括在清洁验证中，哪些设备不包括在清洁验证中，按照设备接触产品的情况，设备分为三类:与多个产品直接接触的设备(公用设备)、不直接接触产品的设备、仅与1个产品直接接触的设备(即专用设备)。
清洁验证包括与多个产品直接接触的设备，不包括不直接接触产品的设备，仅与1个产品直接接触的设备完成部分清洁验证项目即可。
清洁验证管理规程
受控号：文件内容：1目的 (2)2适用范围 (2)3职责 (2)4定义 (2)5正文 (3)6相关文件 (14)7记录与附录 (14)8变更历史 (14)颁发部门：生效日期：年月日分发清单：质量管理部、生产技术部1. 目的建立清洁验证管理规程，规范生产操作的清洁验证工作，如清洁验证的文件要求、执行等，确保清洁验证工作的有序进行。
2. 适用范围本规程使用于生产设施、设备、容器具和房间的清洁验证。
3. 职责3.1 质量管理部：负责本规程的起草、审核、修订、培训、执行及监督。
3.2 相关部门负责人：负责审核本规程，验证委员会主任（总结理）、质量受权人负责批准本规程。
3.3 验证相关部门人员应充分理解本规程，并按此执行。
4. 定义4.1 清洁验证：通过科学的方法采集足够的数据，以证明规定的清洁规程能够始终如一的符合其预先设定的标准。
4.2 清洁规程：指执行清洁操作的详细说明。
4.3 可接受标准：指执行完相应的清洁操作后，残留API、清洁剂和微生物的科学合理的限度。
4.4 最差情况：包括上下工艺限度和环境的一个或一组条件，在标准操作规程范围内与理想条件相比有最大的导致产品或工艺失败的可能性。
这些条件不一定导致产品或工艺失败。
4.5 设备：指在药物生产区域使用到的直接接触产品的每件非容器与工具类装置，所有设备必须进行清洁验证。
4.6 容器与工具：指在药物生产区域使用到的辅助类器皿和工具，如物料铲和料桶等。
容器与工具需按照适宜的清洁程序进行清洁，可以不进行清洁验证。
4.7 清洁确认：进行周期性的微生物和理化测试，确认已验证的清洁程序仍然符合验证结论。
清洁确认可以用于确认试机物料可以被充分地从设备上清洁掉。
4.8 擦拭法：通过使用棉签等取样工具蘸取适当的溶剂对规定面积的设备表面进行擦拭的取样方法。
4.9 淋洗法：通过使用适当溶剂对设备表面淋洗之后收集淋洗液的取样方法。
其中包括收集清洁程序的最终淋洗水或清洁后使用额外溶剂淋洗（不首先）的方式。
阶段性生产或间歇式生产背景下清洁验证的管理要求
阶段性生产或间歇式生产背景下清洁验证的管理要求分析了生产结束到设备清洁的时间间隔的界定与确认，设备清洁结束到下一轮生产启动设备投入生产的时间间隔的界定与确认，设备清洁状态维持等清洁要素在清洁验证中的有效性，并依托微生物限度指标对密闭性设备、开放类设备分别进行清洁的持续受控状态研究，为实现药品生产全生命周期的药品生产设备设施的持续受控提供了清晰的管理思路，有效控制并降低清洁管理方面的药品质量风险，为设备的持续验证状态管理提供有力的验证数据支持，为持续稳定的生产出符合预定用途和注册要求的药品提供清洁保障。
一、药品生产的清洁验证及其管理要求药品 GMP 规范的宗旨是预防污染、交叉污染、混淆与差错等风险，为了能够满足这一法规要求，需要制定详细的专用清洁规程，并通过清洁验证来确认清洁规程的有效性。
谭克辉的论文《对药物配制罐和灌装机清洁消毒验证的探讨》提供了清洁规程的主要内容［1］。
药品 GMP 规范通则对清洁验证的具体要求［2］，如: 清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。
已经有很多专家和论文专著对清洁验证的方法和测试项目开展了讨论，讨论的焦点是产品生产结束后的药物残留控制及清洁效果的确认，关注清洁验证中间隔时间管理的比较少，然而也正是清洁之后的维持清洁状态的间隔时间管理衔接了药品生产设备的持续受控状态管理，提供了药品生产设备设施的全程受控管理的重要数据信息。
本文就阶段性生产组织方式中非灭菌用的生产设备的清洁验证及清洁状态的维护开展相关探索，为药品生产的间歇期间持续受控状态的管理提供有益的思路。
《确认与验证》附录要求清洁验证对潜在的微生物污染进行评价，考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限。
阶段性生产组织方式还应考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量。
根据这一要求，阶段性生产组织方式( 或者药品间歇式生产) 的清洁验证的主要考察点就需要包含设备清洁后的存放状态及清洁后至再生产启动后投入使用前的时间间隔的确认。
口服产品清洁验证制度范本
口服产品清洁验证制度范本一、目的为确保生产过程中不同产品之间的质量安全，防止交叉污染，确保患者用药安全，制定本制度。
本制度旨在规范口服产品生产过程中的清洁验证工作，包括设备清洁、生产环境清洁、生产操作人员卫生等方面。
二、适用范围本制度适用于公司所有口服产品的生产、包装、储存等环节。
三、清洁验证内容1.设备清洁验证：生产设备在使用过程中，需定期进行清洁验证，确保设备表面及内部无残留物、微生物等污染源。
清洁验证应按照设备清洁操作规程进行，并有清洁记录。
2.生产环境清洁验证：生产车间应保持整洁，地面、墙壁、屋顶等无污垢、霉菌等污染。
生产车间空气中的微生物含量应符合国家相关标准。
生产环境清洁验证应定期进行，并有记录。
3.生产操作人员卫生验证：生产操作人员应保持个人卫生，进入生产车间前应进行洗手、更衣等操作。
生产过程中，操作人员应遵守卫生操作规程，防止交叉污染。
生产操作人员卫生验证应定期进行，并有记录。
四、清洁验证程序1.设备清洁验证程序：（1）制定设备清洁操作规程；（2）按照清洁操作规程进行设备清洁；（3）对清洁后的设备进行采样检测，确保无残留物、微生物等污染源；（4）记录清洁验证结果。
2.生产环境清洁验证程序：（1）制定生产环境清洁计划；（2）按照清洁计划进行生产环境清洁；（3）对清洁后的生产环境进行采样检测，确保微生物含量符合国家相关标准；（4）记录清洁验证结果。
3.生产操作人员卫生验证程序：（1）制定生产操作人员卫生规程；（2）对生产操作人员进行卫生培训；（3）监督生产操作人员遵守卫生规程；（4）定期对生产操作人员进行卫生检测；（5）记录卫生验证结果。
五、清洁验证记录与追溯1.设备清洁验证记录：包括清洁日期、清洁人员、清洁操作规程、采样检测结果等；2.生产环境清洁验证记录：包括清洁日期、清洁人员、清洁计划、采样检测结果等；3.生产操作人员卫生验证记录：包括卫生培训记录、卫生检测结果等。
六、清洁验证制度的监督与检查1.公司质量管理部门负责对清洁验证制度的执行情况进行监督与检查；2.定期对清洁验证记录进行审核，确保清洁验证工作的有效性；3.对清洁验证过程中发现的问题，及时采取措施进行整改；4.每年对清洁验证制度进行一次全面评审，必要时进行修订。
清洁验证标准程序
清洁验证标准程序一、目的：建立清洁验证标准程序，规范清洁验证管理的全过程。
二、适用范围：适用于本公司保健食品的清洁验证管理。
三、责任者：验证中心对本规程负责。
四、正文：4.1、需进行清洁验证的设备：4.1.1消灭、过筛设备；搭和设备；制粒、干燥设备；压片机；筛片机；八旗机；轻易碰触保健品的内包装设备；轻易碰触保健品的容器。
4.2、清洁验证的时机：在以下情况下应考虑进行清洁验证：4.2.1、最初检验：对自动洁净系统，应付修订本的洁净程序、新产品、或设备更改或购置关键部件时的前三次运转检验。
4.2.2、改变清洁程序：当清洁程序中部分内容有变化，如清洁剂改变，清洁设备改变，清洁步骤改变时应重新进行验证。
4.2.3、产品、工艺、生产设备（包含设备形状的关键性更改）发生改变：当产品处方，工艺或生产设备发生改变后应付旧有洁净程序展开检验。
4.2.4、规定配制的清洁剂浓度或品种发生改变。
4.2.5、生产区被污染：在某种污染问题，例如交叉污染杂菌持续抽检时，水处理系统难题获得化解后应当展开洁净检验，以确保洁净效果。
4.2.6、定期验证：应进行再验证，时间间隔由具体情况确定。
4.3、清洁验证方案中指标的制定方法：（1）产品分组的原则主要存有：①抽取溶剂相同或相似；②在冲洗溶剂中具备相似的熔化特性；③相似的管理方法和危险水平；④采用相似的生产设备、管道。
对具有以上相似性的产品，我们可将其设为同一组，并依照此原则对所有产品进行分组，而同一组的产品，其生产用设备、管道的清洗，我们采用同样的清洁方法。
在采用同样洁净检验方法的同一组产品中，我们挑选最容易冲洗的一个产品做为检验产品。
最容易冲洗可以考量在洁净溶剂中溶解度最轻，或样品的颜色最深，容许残留量限度最高等因素。
（2）设备的分组①证明清洁验证的等效性；②相同的几何形状；③相同的特性；④设备材料的构成相同或相似；⑤尺寸；⑥所生产的产品相同或相似。
对同一组设备，我们可以使用同样的洁净方法展开洁净，挑选相对最容易冲洗的一台设备进行清洁验证，最难清洗的设备可考虑直接接触保健品部位的几何形状最复杂，设备表面存在的死角最多等因素。
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清洁验证管理规程你的签名表明你已清楚了解本文件及附件内容，充分理解并认可本文件的所有条任何对本文件及其附件的目的、内容或标准进行的改变或修正都必须起到改善的作用，并详细记录文件的修订及变更历史（详见变更记录），并且在执行以前必须取得批准，下表仅记1. 目的用于规范广西双蚁药业有限公司清洁验证工作管理工作。
2. 范围适用于广西双蚁药业有限公司清洁验证的实施与管理。
3. 术语或定义N/A4. 职责4.1 生产车间工艺员负责制定、修订和培训设备清洁方案。
4.2 生产操作人员负责按照批准的清洁程序对设备进行清洁。
4.3 QC 人员负责制定清洁验证相关的分析方法和清洁验证过程中的取样工作。
4.4 QA 人员负责清洁验证方案及报告的审核，负责清洁验证过程中偏差的处理及变更控制。
5. 程序5.1 概述清洁验证实际就是对清洗标准操作规程的验证，通过验证建立合适的设备清洁标准操作规程。
清洁验证的目的是证明所采用的清洁方法确能避免产品的交叉污染，微生物污染以及清洁后残留的污染，使之达到可接受限度标准。
5.2 清洁验证的步骤5.2.1 列出待进行清洁验证的设备所生产的一组产品。
5.2.2 选择参照产品。
在所生产的一组产品中，选择最难清洁(即溶解度最小)的产品作参照产品。
相对于辅料而言，活性成分的残留物对下批产品的质量，疗效和安全性有更大的5.2.3 选择设备最难清洗部位和取样点。
凡是死角、清洁剂不易接触的部位——如带密封垫圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处，管径由小变大处，容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，均应视为最难清洗部位。
取样点应包括各类最难清洗部位。
5.2.4 选择最不利清洗条件的参数5.2.4.1 一组产品中最小NOEL=活性成分最小LAD／40（μｇ/60kg 体重）其中：NOEL～活性成分的无显著影响值；LAD～每60kg 体重最小有效剂量；40(即4×10) ～总体安全系数。
5.2.4.2 一组产品中最大口服日剂量(ml／g 或mｇ/日)。
5.2.4.3 一组产品中最小批量(mg 或ml)。
5.2.4.4 棉签取样面积(25cm2／每个棉签)。
5.2.4.5 设备内表面积(或与物料直接接触的总面积) (cm2)。
5.2.4.6 取样有效性(一般取50％，即假定棉签所取样品有50％的量被洗脱出来)。
5.2.4.7 冲洗溶剂的体积(ml)。
5.2.5 化学验证及可接受标准限度。
清洗效果的最终评价根据是产品活性成分即主药及洗涤剂的残留量、微生物限度。
5.2.5.1 企业界普遍接受的限度标准基于以下原则：（1）生物活性限度：任何产品不能受到前一品种带来的超过其0.001 的日剂量的污染。
(2)分析方法客观能达到的能力：污染不能超过10PPm。
(3)微生物限度：视取样方法不同而异。
棉签法取样可接受标准≤50CFU/棉签，最终冲洗水取样可接受标准≤25CFU／ml。
(4)以目检为依据的限度：不得有可见的残留物，假定为4μg/cm2(100μg/4in2)，且不得有残留气味。
5.2.5.2 所选择的参照产品生产结束后，按规定的清洁程序清洗设备，目检无可或残留气味。
5.2.5.3 最难清洗部位棉签法取样。
(1)目的：评价活性成分可能的残留物浓度，取样前棉签要在最合适的溶剂中润湿。
(2)检验方法：HPLC 或效果类似的方法。
(3)可接受标准：每一棉签最大允许残留量为BA×EC×D ×F(ug/棉签)。
(4)注意：A 值选择有两种情况第一：当活性物质效力较低,A=最小活性物质浓度×0.001。
第二：当活性物质效力较强,A=最小NOEL 值。
5.2.5.4 冲洗溶剂取样。
(1)目的：评价活性成分在整个设备内表面(或与物料所接触部位)的潜在残留量，应采用对活性成分溶解效果好且对设备及人员较为安全的溶剂(溶剂的选择参见5.2.7.1(2))。
(2)检验方法：HPLC 或效果类似的方法。
(3)可接受标准：每ml 冲洗溶剂中最大允许残留量为： A B×CG×F=(μｇ/ml)其中：G 为冲洗溶剂用量，可根据活性物质在所选定的溶剂中的溶解度末确定，原则是确保将可能的残留物冲洗完全。
5.2.5.5 最终淋洗水取样。
(1)目的：评价水溶性成分(包括清洁剂)的潜在残留量，同时以淋洗用水为空白作对照。
(2)检验方法：紫外分析≤0.03abs，波长范围210～360nm。
5.2.6 微生物验证及可接受标准限度微生物取样应在化学取样之前进行，而且在另外一处类似难清洗部位取样，避免造成取样过程的污染。
最难清洗部位棉签法取样。
5.2.6.1(1)目的：评价最难清洗部位微生物污染情况。
取样前，无菌棉签须预先在无菌生理盐水中润湿。
5.2.6.2 最终淋洗水取样。
(1)目的：评价整个设备表面微生物污染情况淋洗用水为空白作对照，排除生产用水中的微生物污染。
(2)检验方法：菌落计数法。
(3)可接受标准:≤25CFU／ml。
5.2.7 取样方法5.2.7.1 最终淋洗水取样取清洗过程中最终洗出液作为被验样品的方法。
(1)适用范围：适用于储罐、包衣锅、管道等内表面平滑，管道多且长的生产设备。
(2)取样方法：根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水。
作为取样口。
分别按照微生物检验样品和化学检验样品的取样规程，收集清洗程序最后一步淋洗即将结束的水样。
也可在淋洗完成后，在设备中加入一定量的工艺用水，用量必须小于最小生产批量，使其在系统内循环后在相应位置取样。
如在验证试验中采用后一方法，其结果的可靠性要好一些。
(3)对淋洗水样一般检查残留物浓度和微生物污染水平。
内部残留物的测试，在试验方面必须根据检出的灵敏度规定洗液量。
如生产有可见异物与不溶性微粒要求的制剂，通常要求淋洗水必须同时符合相关剂型不溶性微粒和可见异物的标准。
5.2.7.2 擦拭取样用清洁或含有乙醇的棉签等擦拭所指定的区域面积，对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物水平，评价整套生产设备的清洁状况。
适用范围：适用于各种机械表面残留物的测试。
．5.2.7.3 擦拭工具和溶剂(1)药签的选择原则：有一定的机械强度和韧性，足以对设备表面施加一定的压力和摩擦力，并不易脱落纤维。
能同擦拭和萃取的溶剂相兼容，不对检测产生干扰。
注意：棉签容易脱落纤维，故在使用前应用取样用溶剂预先清洗，以免纤维遗留在取样表面。
(2)溶剂的选择原则：溶剂不得在设备上遗留有毒物质。
应使擦拭取样有较高的回收率。
不得对随后的检测产生干扰。
注意：用于擦拭和萃取的溶剂可以相同，也可不同，一般为水、有机溶液或二者的混合物，也可含有表面活性剂等以帮助残留物质溶解。
5.2.7.4 擦拭取样操作(1)计算所要擦拭表面的面积，每个擦拭部位擦拭的面积应以获取的残留物的量在检测方法的线性范围内为原则，通常可取25cm2(4in2)或100cm2。
(2)用适宜的溶剂润湿药签，并将其靠在溶剂瓶上挤压，以除去多余的溶剂。
(3)将药签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。
在向前移动的同时，将其从一边移到另一边。
擦拭过程应覆盖整个表面。
翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭。
但与前次擦拭移动方向垂直。
如下图所示：(4)取样员的取样方式足产生较大RSD的主要原囚。
应尽可能采用固定力度。
擦拭速度和线路。
取样员可根据拭棒弯曲的程度估算加在擦拭表面的压力。
．(5)擦拭完成后，将药签放入试管，并用螺旋盖旋紧密封。
(6)按步骤(2)湿润药签，将药签直接放入试管并旋紧密封，以此作为对照样品品一起送至实验室检测。
(7)取样完成后应在试管上注明产品名称、号、取样部位、取样日期、取样目的等有关取样信息。
(8)擦拭取样亦用于微生物取样。
应使用无菌的擦拭棒，按表面微生物取样要求取样。
5.2.8 检验方法检验方法应经过验证。
检验方法对待检测物质应有足够的专属性和灵敏度。
检验方法验证还包括精密度、线性范围、回收率试验。
一般要求线性范围应达到残留物限度的50%～150％，代表精密度的RSD 小于10％即可。
方法的回收率可与取样的回收率结合进行。
5.2.9 取样验证取样过程需经过验证。
通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。
要求包括取样的回收率和检验方法回收率在内的综合回收率不低于50％，体现重现性的多次取样回收率的RSD 不大于20％。
5.2.10 注意事项清洁验证试验至少进行三次。
每批生产结束按清洁规程清洁，按验证方案检查清洁效果，取样并化验。
重复上述过程三次，三次试验的结果均应符合标准。
如果出现个别化验结果超标的情况，必须详细调查原因。
若有证据表明结果超标是因为取样、化验失误等原因造成，可将此数据从统计中删除。
否则，应判验证失败。
不得采用重新取样再化验直至合格的做法。
验证失败意味着清洁规程存在缺陷，应当根据化验结果提供的依据修改清洁规程，随后开展新一轮验证试验。
5.3 清洁验证文件5.3.1 验证方案的内容5.3.1.1封面格式统一。
5.3.1.2目录。
目的。
5.3.1.3．5.3.1.5列出该设备生产的一组产品(产品与规格)。
5.3.1.6确定参照产品。
5.3.1.7确定最难清洗部位。
5.3.1.8选择最不利清洗条件的参数。
5.3.1.9取样位置(最好用图表示)。
5.3.1.10取样工具。
5.3.1.11取样溶剂。
5.3.1.12检验仪器及检验方法。
5.3.1.13确定可接受限度标准。
5.3.1.14取样计划。
5.3.2 验证实施观察，记录并进行分析检验，收集检验原始记录和检验报告书，装订面册。
5.3.3 验证报告总结验证结果，对验证结果进行小结，提出验证结论并评价，整理验证报告并报质量保证部验证管理组长和质量保证部长进行审核，最后由质量副总批准。
5.4 清洁程序的再验证发生下列情形之一，须进行清洁程序的再验证5.4.1 清洁剂改变或清洁程序作重要修改。
5.4.2 生产的产品改变，增加生产相对更难清洁的产品。
5.4.3 设备有重大变更。
5.4.4 清洁规程有定期再验证的要求。
6. 附件N/A参考或引用文件7.PGY-SMP-VD00001《验证管理规程》。