19. 药物制剂技术.第十九章 药物制剂的新剂型 第1节 缓控释制剂

四、缓控释制剂常见种类
1. 骨架型缓控释制剂 （ 3 ）不溶性骨架片：不溶性骨架片的材料 有 聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸-丙烯酸甲醋 共聚物，乙基纤维索等。 此等片子药物释放后整体从粪便排出，在胃 肠 中不崩解。 控释限速步骤是液体穿透骨架，药物溶解后 从骨架的沟槽中扩散出来，响应孔道扩散为限速 步骤。 其生物利用度取决于药物与缓释聚合物的比 例，这类骨架片现应用不多。
因骨架不断溶蚀，因此释药面积不断改变， 呈一级是要速率，释药过程为溶蚀-扩散-溶出。
2. 骨架型缓控释制剂
（2）溶蚀性骨架片 常用溶蚀性骨架材料有蜂蜡、氢化植物油、 合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘 油硬脂酸酯、丙二醇-硬脂酸酯和十八烷醇等。 常用的骨架致孔剂有聚乙烯吡咯烷酮、 微 晶纤维素、 聚乙二醇( 1500、1400、600) 和水溶 性表面活性剂。
2. 设计的要求
（3）剂量的计算 关于缓释、控释制剂的剂量，一般根据普通 制剂的用法和剂量，例如某药普通制剂，每日2 次，每次20mg，若改为缓释、控释制剂，可以 每日1次，每次40mg。
这是根据经验考虑，也可采用药物动力学方 法进行计算，但涉及因素很多，如人种等因素。
3. 缓控释材料的选择
溶蚀性骨架材料
《药典》中给出的定义
缓释制剂：口服后在规定释放介质中，按 要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普 通制剂比较，给药频率比普通制剂至少减少 一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且 能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂。
《药典》中给出的定义
控释制剂：口服后在规定释放介质中，按 要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与 相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂 至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所 减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效的 制剂。
水溶性高分子材料 增塑剂、致孔剂
其它
三、缓控释制剂的分类 1. 包衣型缓控释制剂
2. 骨架型缓控释制剂 3. 渗透泵缓控释制剂
1. 包衣型缓控释制剂
包衣型缓控释制剂是指用一种或几种包衣 材料对药物颗粒、小丸和片剂的表面进行包 衣，使药物以恒定的或接近恒定的速率通过 包衣膜释放出来，达到缓控释目的。 如颗粒包上不同厚度、不同释药性能的包 衣材料，再制成片剂。 未包衣颗粒迅速释药，达到血药浓度 包衣颗粒按要求缓慢释药，维持血药浓度
（1）亲水凝胶骨架片 ③骨架溶蚀，水分向片芯渗透至骨架完全溶 蚀，药物释放。 亲水凝胶骨架缓释片的释药行为与亲水凝胶 骨架的相转变、凝胶层形成、结构区域及其前沿 移动密切相关。
2. 骨架型缓控释制剂
（1）亲水凝胶骨架片
亲水凝胶骨架材料是目前应用最多的一种 缓释材料类型, 种类有: ①纤维素衍生物: 甲基纤维素、羟乙基纤 维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、 HPMC、羟甲基纤维素和羟甲基纤维素钠等。 ②非纤维素多糖: 壳多糖、脱乙酰壳多糖 和半乳糖甘露聚糖等。
3. 渗透泵缓控释制剂
渗透泵型控释制剂作为缓控释制剂的典型代 表，是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力 学为特征的一种制剂技术。 目前上市的渗透泵制剂涵盖平喘、降血糖、 抗过敏和心血管病治疗等几类药物
按照结构特点，可以将口服渗透泵制剂分为 2类：单室渗透泵和多室渗透泵。
3. 渗透泵缓控释制剂
单室渗透泵一般用于易水溶性药物，由片芯 和包衣膜2部分组成： 片芯是由药物和具有高渗透性物质组成 包衣膜多是由醋酸纤维素或乙基纤维素等高 分子材料形成的刚性半透膜，半透膜上通常用激 光打一小孔作为药物输出的通道。 使用时，外环境的水穿过半透膜，被片芯中 的高渗性物质吸收，从而产生高渗透压，在压力 差的作用下，药物混悬液或溶液被挤出释药孔， 从而达到释药目的。
缓释、控释制剂具有以下特点：
1.减少半衰期短的药物的服药次数 2.降低药物的毒副作用
3.可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量 达到最大药效
缓释、控释制剂并不是所有药物都适合，如 剂量很大（＞lg）、半衰期很短（＜l小时）、半 衰期很长（＞24小时）、不能在小肠下端有效吸 收的药物，一般情况下，不适于制成口服缓释制 剂。
骨架型阻滞材料 脂肪、蜂蜡、巴西棕榈钠 MC、CMCNa、HPMC、PVP、 Carbopol、Chitosan EC、EVA、聚甲基丙烯酸酯
亲水凝胶骨架材料 不溶性骨架材料
不溶性高分子材料
包衣阻滞材料
EC
肠溶性高分子材料
增稠剂
CAP、Eurdragit L、S、 HPMCP、HPMCAS
明胶、PVP、CMC、PVA
抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓 度，故一般不宜制成普通缓释、控释制剂。
2. 设计的要求
（1）生物利用度（bioavailability）：缓释、 控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80 ％～120％的范围内。 （2）峰浓度与谷浓度之比：缓释、控释制 剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂， 也可用波动百分数表示。
3. 渗透泵缓控释制剂
多室渗透泵多用于难溶性药物，一般至少由 2室组成：药室和动力室。
药室是由药物和可溶性辅料或药物的混悬液 组成；
动力室是由遇水可膨胀的促渗透聚合物及渗 透压活性物质材料组成。 使用时，水分由半透膜进入到动力室，使得 聚合物吸水膨胀，进而将药物混悬液推出释药孔 。
四、缓控释制剂常见种类
控释药物与缓释药物的比较
5)药释类型:
缓释制剂包括药剂广，多为不溶解骨架制剂和 混杂基质溶解或蚀解型制剂。 控制制剂对药剂要求严格，主要为均匀基质全 分散控制溶解型制剂和膜控释，渗透压控释。
6)临床效果:
缓释制剂的临床疗效低，有效持续时间较控释 制剂短且不稳定，不良反应较大。 控制制剂的临床疗效高，有效持续时间长且稳 定，不良反应较小。
四、缓控释制剂常见种类
1. 骨架型缓控释制剂 （ 5 ）缓控释微囊：缓控释微囊即选择不同 的包囊材料和控制包囊厚度等方法来控制药物向 体液扩散的速度，从而达到缓释延效的目的。 缓控释微囊可掩蔽某些药物的不良气味，显 著减少药物对胃肠道的不良反应。
四、缓控释制剂常见种类
1. 骨架型缓控释制剂 （ 6 ）胃内滞留片：胃内滞留片系指一类能 滞留于胃液中，延长药物在消化道释放时间，改 善药物吸收，提高药物生物利用度的片剂，它一 般可在胃内滞留达5～6小时。
缓释制剂是延缓释放，而不包括使难溶药物释放 加快。 控制制剂是控制药物释放速率，包括使难溶药物 释放加快。
4)药释精度:
缓释制剂对血药浓度和有效持续时间要求不严， 比普通制剂稍好，为控释制剂的过渡产物。 控制制剂需严格控制血药浓度和有效持续时间， 属精密给药系统，血药受给药系统控制，而不受吸收 过程控制。
（4）肠溶性包衣材料 常用：醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素 钛酸酯等。 酸性条件下不溶解，在肠道的碱性条件下 可溶。
2. 骨架型缓控释制剂
此类缓控释制剂主要研究骨架片。 骨架片是指药物和一种或多种惰性固体骨架 材料通过压制或融合技术制成片状、小粒或其它 形式的制剂。 主要分为： （1）亲水凝胶骨架片 （2）溶蚀性骨架片
控释药物与缓释药物的比较
1)控释药物与缓释药物不同： 缓释药物药释速率主要符合一级速率。 控释药物药释速率主要符合零级方程。 2)二种药物体内吸收、分布、代谢排泄平 衡及影响因素的假设条件不同。控释剂型更 严格，更全面地针对体内诸多影响因素，故 更符合药物充分利用规律。
控释药物与缓释药物的比较
3)主要目标 :
（3）不溶性骨架片
2. 骨架型缓控释制剂
（1）亲水凝胶骨架片 主要以亲水性高分子材料为骨架材料，加入 乳糖等稀释剂制成。 亲水凝胶骨架缓释片释药过程大致包括三个 阶段： ①亲水凝胶骨架片遇消化液表面润湿形成凝 胶层，表面药物向凝胶层扩散；
②凝胶层继续水化，骨架溶胀，凝胶层增厚 延缓药物释放；
2. 骨架型缓控释制剂
缓释、控释制剂不利的方面：
在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如 果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往 往不能立刻停止治疗。有些国家增加缓释制剂品 种的规格，可缓解这种缺点，如硝苯地平有20、 30、40、60mg等规格； 缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学 参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特 性有所改变时，不能灵活调节给药方案； 缓释、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较 常规制剂贵。
1. 包衣型缓控释制剂
包衣型缓控释制剂根据衣料性质可分为： （1）蜡质包衣材料
（2）微孔包衣材料
（3）胃溶性包衣材料
（4）百度文库溶性包衣材料
1. 包衣型缓控释制剂
（1）蜡质包衣材料 常用：鲸蜡、硬脂酸、氢化植物油和巴西 棕榈蜡等。 主要用于各种含药颗粒或小丸，以不同程 度的包衣来获得不同的释药速率。 将颗粒以及小丸进一步压成片剂
四、缓控释制剂常见种类
1. 骨架型缓控释制剂 （ 2 ）蜡质骨架片：这类片剂由不溶解但可溶 蚀的蜡质材料制成，如巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂 酸、聚乙二醇、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酯、 甘油三醇等。 这类骨架片是通过孔道扩散与蚀解控制释放， 部分药物被不穿透水的蜡质包裹可加入表面活性剂 以促进其释放，通常将巴西棕榈蜡与硬脂醇或硬脂 酸结合使用，熔点过低或太软的材料不易制成物理 性能优良的片子。
2. 骨架型缓控释制剂
（1）亲水凝胶骨架片
③天然胶 : 果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、 琼脂、角叉菜胶、刺槐豆胶、爪耳树胶和西 黄蓍胶等。 ④高分子聚合物：乙烯基聚合物、丙烯酸 聚合物、PVA、PVP等
2. 骨架型缓控释制剂
（2）溶蚀性骨架片 指以惰性脂肪或蜡类等物质为骨架材料。
药物借助骨架中的孔洞扩散，或借助骨架材 料的逐渐溶蚀而释放。
1. 骨架型缓控释制剂 （1）亲水凝胶骨架片：这类骨架片主要骨架 材料为羟丙甲纤维素其规格应在 4000 cpa〃s（粘 度单位）以上，常用的HPMC为k4M(4000cpa 〃s) 和kl5M(15000cpa〃s)，HPMC遇水后形成凝胶，水 溶性药物的释放速度取决于药物通过凝胶层的扩 散速度，而水中溶解度小的药物释放速度由凝胶 层的逐步溶蚀速度所决定，不管哪种释放机制， 凝胶最后完全溶解，药物全部释放，故生物利用 度高。
二、缓控释制剂的设计 1. 药物的选择
2. 设计的要求 3. 缓控释材料的选择
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1. 药物的选择
缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物 （t1/2为2～8小时）。
半衰期小于 1 小时或大于 12 小时的药物，一 般不宜制成缓释、控释制剂。
其他如剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收 很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也 不宜制成缓释或控释制剂。
2. 骨架型缓控释制剂
（3）不溶性骨架片 指不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物、 无毒塑料等骨架材料混合压制成的片剂。 如乙基纤维素(EC)、聚乙烯、聚丙烯、聚硅 氧烷和聚氧乙烯等。 为了调节释药速率可在处方中加入电解质 ( 如氯化钠、硫酸钠等)、糖类(如乳糖、果糖、蔗 糖等)和亲水凝胶(如羟丙甲纤维素、羧甲基纤维 素钠或西黄蓍胶等 ) 。这些物质不仅可单用作亲 水性药物骨架, 也可与亲水性辅料或致孔剂合用
第十九章 药物制剂的新剂型
第一节 缓释制剂与控释制剂
第二节 经皮给药系统 第三节 靶向制剂
第一节 缓释制剂与控释制剂
一、缓释、控释制剂的含义与特点
定义： 缓释制剂：指用药后能在较长时间内持 续释放药物以达到长效作用的制剂。 控释制剂：指药物能在预定的时间内自 动以预定速度释放，使血药浓度长时间 恒定维持在有效浓度范围的制剂。
1. 包衣型缓控释制剂
（2）微孔包衣材料 常用：乙基纤维素、醋酸纤维素等不溶性 材料。 加入致孔剂如微粉化糖粉、聚乙二醇，可 调节释药速率
1. 包衣型缓控释制剂
（3）胃溶性包衣材料 常用：羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素等。
如：羟丙甲纤维素遇水迅速水化形成高黏 型凝胶层，阻滞药物释放。
1. 包衣型缓控释制剂
四、缓控释制剂常见种类
1. 骨架型缓控释制剂 （ 4 ）骨架型小丸：采用骨架型材料与药物 混合，或再加入一些其他成型辅料如乳糖等。调 节释药速率的辅料如PEG类、表面活性剂等，经 用适当方法制成的小丸，即为骨架型小丸。
骨加型材料与骨架片所采用的材料相同，同 样有三种不同类型的骨架型小丸，亲水凝胶形成 的骨架型小丸，常可通过包衣获得更好的缓、控 释效果。