二甲双胍相关性乳酸酸中毒的研究进展
二甲双胍的临床应用及研究进展
１． ． ３降低血脂水平 。 ２ 恢复胰 岛素分 泌 二 甲双 胍减少 １％一 ０ ０ ３ ％游离脂 肪酸 （Ｆ 氧化 ， Ｆ Ａ）
少增加 ２ ， 甲双胍可抑制糖异生减少肝糖 输出 ， 倍 二 降 低 Ｆ Ｇ ２％一 ０ ￣ Ｐ ５ ３ ％ｔ 。能降低三磷酸腺苷浓度 ，后者是
丙酮 酸激酶 的变构抑制剂 ， 因此增加丙酮 酸激酶 的浓 度， 这是肝糖产生减少 的重要原 因。 二 甲双胍抑制糖异生 的主要机制是抑制肝脏对乳
加周 围组织的胰 岛素敏感性 ， 降低血 脂， 复胰 岛素分泌 ， 制肠道摄 取葡萄糖 ， 恢 抑 降低餐后血糖 ； 改善胰 岛素抵抗 ， 有心血 管保
护作用 ， 改善血 管 内皮 细胞反应性 ， 有效降低 心血管疾病的发病 率和死亡率。二 甲双胍 最常见的副作 用是 胃肠道反 应 ， 乳酸 中 毒罕见 ， 死亡率高。 但
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内分 泌专题
恢复胰岛素分泌。
增 加基础乳 酸水平 。实际上 ， 有报道 的二 甲双胍相 所 关乳 酸酸 中毒 都 发生在 急重 症疾 病 时 ，如 肾功能 不
１ ． 抑 制肠道细胞摄取葡萄糖 ， ．４ ２ 降低餐后血糖 二 甲双胍减少小肠对 葡萄糖 的吸收 ，降低血糖特 别是餐后 血糖 ， 小肠 葡萄糖 消耗增 加 ， 输 到肝脏 的 运
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内分 泌 专 题
二 甲双 胍 的 临床 应 用 及 研 究进 展
方弄 生 ， 舀 李春霖 （ 解放军总医 院老年内 分泌科， 北京， ０５） １ ８３ ０
摘要
本 文综 述 二 甲双 胍 （ ｔ 咖 ｉ） 临床 应 用 及 研 究进 展 。 二 甲 双胍 通 过抑 制糖 异 生 和 减 少糖 原 分 解 来 降低 肝 糖 输 出 ， Ｍｅ６ ｎ 的 ｏ 增
二甲双胍的研究进展
主要内容：
1、二甲双胍的研发史 2、二甲双胍的药学特性 3、二甲双胍的临床应用进展
二甲双胍的觉察及历史
1、中世纪，山羊豆，又称法国紫丁香，富含胍类成分，可削减尿糖； 2、1920-1950年，先后开发出先后开发了苯乙双胍、丁双胍及二甲双胍； 3、1957年，二甲双胍首次应用于临床； 4、1970s，苯乙双胍在大多数国家退出市场,二甲双胍因其很少发生乳酸酸
1、改善脂质代谢。二甲双胍在治疗T2DM的同时，可改善患者脂质代谢，降低 血浆TG、TC及LDL-C，对HDL-C转变不明显。 2、改善非酒精性脂肪肝患者的血清酶谱。NAFLD是一种与IR和遗传易感亲密相 关的代谢应激性肝脏损伤。转变生活方式以及减轻体重、改善IR仍是NAFLD的 首选治疗。当患者存在明显的肝损害 (如血清转氨酶大于3倍正常值上限)、肝 功能不全或失代偿期肝硬化等状况, 可安全使用ACEI、胰岛素增敏剂(二甲双 胍、吡格列酮、罗格列酮 )以及他汀类等药物, 以降低血压和防治糖脂代谢紊 乱及动脉硬化。
Endocrinology 2023. [12]郭延勋,马士崟.二甲双胍的抗肿瘤作用[J].国际肿瘤学杂志 2023年4月第42卷第4期 J Int
[1]多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识[J].中华医学会妇产科学分会内分 泌学组.中华妇产科杂志
2023年7月第43卷第7期 Chin J Obstet Gynecol，July 2023，Vol.43， No.7 [2]帮助生殖促排卵药物治疗专家共识[J].中华医学会生殖医学分会.生殖与避
二甲双胍在PCOS的应用〔三〕
4、Metformin appears to ameliorate atherogenic markers,including inflammatory molecules and AGEs.Ameliorating AGEg may be exerted directly on the pathways of AGE synthesis and clearance.
国外二甲双胍不良反应报告综述[1]
![国外二甲双胍不良反应报告综述[1]](https://img.taocdn.com/s3/m/a2dd25036edb6f1afe001f05.png)
药品评价 2011年第8卷第1期27药品评价2011年第8卷第1期剩余-15mmol/L，肌酐最高值为2.4mg/dl，二甲双胍的血药浓度为165mg/dl(治疗水平<2mg/L)。
服用二甲双胍5～6h后，女孩接受了两次血液透析，血清乳酸降至4.4mmol/L，二甲双胍浓度减为14mg/L。
S h e n o y[2]报告了一名48岁男性患者，有酗酒史，每日3次服用二甲双胍，每次500mg，已8年，因严重呕吐和腹泻腹痛1天急诊，检查发现患者呈昏睡状态，呼吸困难，频率20次/分，心率92次/分，血压110/74mmHg，血氧饱和度为98%。
实验室检查：白细胞计数为33×109/L，中性粒细胞81%，血小板297000/ml，碳酸氢根7.0mEq/L，肌酐2.9mg/dL，尿素氮16mg/dl，阴离子间隙33，血糖288mg/dl，血清渗透压315mOsm/kg，乳酸25.0mmol/L，血乙醇5.9mg/dl，动脉血气：pH6.85，PCO2和PO2分别为17和133，血氧饱和度95%。
经连续静脉-静脉血液透析后，乳酸性酸中毒得以改善。
Brassoe等[3]报告了2名女性患者，在用二甲双胍治疗2型糖尿病期间出现了乳酸性酸中毒，其中1人死亡。
患者1：67岁，患有高血压病，10年来一直每日3次服用二甲双胍500mg，入院时患者面色苍白，意识不清。
实验室检查pH 6.66。
碱剩余-29.8mmol/L，血清乳酸为26.2mmol/L。
患者肌酐、钾离子偏高，钠离子偏低，阴离子间隙偏高。
经抢救后酸中毒逐渐纠正，患者的乳酸和肌酐降低，但是肝药酶升高，出现了弥散性血管内凝血(DIC)。
患者的一般状况改善较慢，突然出现意识丧失，CT扫描显示大范围脑出血，患者死亡。
患者2：72岁，17年来一直每日2次服用二甲双胍500mg。
入院时呕吐、腹泻腹痛、无尿，实验室检查pH 6.72，碱剩余为-29.3mmol/L，乳酸21.3mmol/L，肌酐884mmol/L，阴离子间隙偏高。
澳大利亚警告二甲双胍乳酸酸中毒风险
本组资料显示 ， 我县儿童铅中毒发生率 为 ２ ． ％ ， 于我 国儿 ３２ 低
童 铅 中毒 的平 均 发 生 率 。其 原 因 可 能 为 ８ ％ 受 检 儿 童 来 自农 ０ 村 ， 汽 车 尾 气 、 境 污 染 相 对 较 轻 ， 在 儿 童 玩 具 、 童 食 品 受 环 但 儿
６７例 ： ３岁 组 ２ ４例 ， ９ Ｏ～ １ ４～７岁 组 ７ ２例 ， ４岁组 ５ ３例 。 ６ ７～１ ９ １２１ 血铅测定 方 法 ： 无 铅毛 细管 准确 吸取 手指 血 ２ １， ．． 用 ０ｘ ｌ 移 入 血铅 测 定 稀 释 液 中 ， 即 充 分 混 匀 ， ４ 冰 箱 待 测 ， 用 立 置 ℃ 采 石 墨 炉 原 子 吸 收 光 谱 法 测 定 ， 器 为 山 东 电讯 七 厂 ， 一 溶 仪 ＭＰ２型 出分 析 仪 ， 专 职 检验 人 员 进 行 检 测 。 由 １ ２２ 排 铅 治 疗 方 法 ： 检 查 出铅 中 毒 儿 童 随 机 分 为 治疗 组 ．． 经 和 对 照 组 。２ 儿 童 均 给 予 保 健 指 导 ， 勤 洗 手 、 咬 手 指 和 组 如 不
参 考 文 献
ｌ 王 安 华 ， 清 ． 沙 市 １６ ８例 儿 童 血 铅 水 平 与 钙 、 、 的 关 系 谭 长 ８ 铁 锌 ［ 实 用 预 防 医 学 ，０ ６ １ （ ） ６５ Ｊ． ２ ０ ，３ ３ ：１ ．
其身心健康 ， 是全社会不可推卸 的责任 。因此对铅 中毒儿童要
及时进行必要的健康教育 、 环境 干预 和营养指导 ， 除此之外 ， 还
注 ： ０～３岁 组 、 ４岁组 比较 ， Ｐ ＜ ．５ 与 ８—１ ０ ０
应在医师的指导下进行必要的干预和药物排铅治疗 ， 以保障儿
二甲双胍乳酸酸中毒
二甲双胍与乳酸酸中毒全网发布：2011-07-28 09:01 发表者：崔荣岗(访问人次：332)上世纪五十年代，双胍类降糖药物问世，并很快被应用于2型糖尿病的治疗。
50年来，它经历了大起大落。
由于苯乙双胍致乳酸酸中毒的几率较大（既往研究证明大于1/500），双胍类降糖药物自应用于临床之日起，就似乎总被作为乳酸酸中毒的代名词。
基于安全考虑，苯乙双胍相继被美国、英国等很多国家禁用，而二甲双胍也不幸被株连，长期被打入冷宫，无人问津。
然而近年来随着多个循证医学研究结果的揭晓，人们逐渐认识到二甲双胍具有多种其它降糖药物无法比拟的益处，且因为它与苯乙双胍存在结构及作用机制的不同，所致的乳酸酸中毒的几率远远低于苯乙双胍1。
于是大家为其平反，开始重新认识二甲双胍，并将其广泛应用，使很多2型糖尿病患者受益匪浅。
但由于二甲双胍应用存在诸多禁忌症，并且可能导致乳酸酸中毒,使不少临床医生对其望而生畏，对其临床应用顾虑重重，甚至使不少原本可从二甲双胍治疗中获益的患者错失治疗良机。
然而，二甲双胍能否增加乳酸酸中毒风险仍是一个备受争议的问题。
笔者阅读大量相关文献，试图将二甲双胍与乳酸酸中毒的关系做一梳理。
一、乳酸的产生、代谢、排泄葡萄糖在缺氧状态下进行糖酵解产生乳酸，乳酸可在肝脏及肾脏通过糖异生而转化为葡萄糖提供能量，此过程中所产生的氢离子可被机体血液缓冲系统中和及通过肾脏、肺脏排泄2。
缺氧时乳酸产生增多或肝肾功能不全时对乳酸代谢、清除下降均可造成血乳酸浓度上升。
机体血液缓冲系统、肺脏、肾脏、细胞内外离子交换会将所产生的多余的酸中和、排泄掉，借以维持内环境的稳态。
若乳酸生成过多超过了机体酸碱平衡代偿能力而使血PH值下降即发展为乳酸酸中毒3。
二、二甲双胍对乳酸代谢的影响二甲双胍的降糖机制目前尚不明了，机制之一可能为抑制肝脏糖异生，即抑制乳酸异生为葡萄糖，从而起到降糖作用。
然而在这一过程中可致乳酸堆积，这可能是二甲双胍引起血乳酸水平上升进而发展为乳酸酸中毒的主要原因。
二甲双胍相关乳酸性酸中毒及其他原因导致乳酸性酸中毒的比较研究
现代医院 ２０１３年 ７月第 ｌ３卷第 ７期 专 业 技 术 篇 Ｍｏｄｅｍ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｊｕｌ ２０１３ Ｖｏｌ １３ Ｎｏ ７
二 甲双胍相 关乳酸 性酸 中毒及其他 原 因导致乳 酸性 酸 中毒 的比较研究
杜云波 王 玉新
ＣＯＭ ＰＡＲｌＮＧ ＴＨＥ ０ＵＴＣ０ Ｍ ＥＳ ０Ｆ Ｍ ＥＴＦ０ＲＭ ＩＮ —ＡＳＳＯＣＩＡＴＥＤ ＬＡＣＴＩＣ ＡＣＩＤＯＳＩＳ ＡＮＤ ＬＡＣＴＩＣ ＡＣＩＤＯＳＩＳ ＯＦ ＯＴＨＥＲ ＯＲＩＧｌＮ ＤＵ Ｙｕｎｂｏ，ＷＡＮＧ Ｙｕｘｉｎ
ｇｒｏｐｓ．Ｏｖｅｒａｌｌ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ，ｈｏｗｅｖｅｒ，Ｗａｓ ｃｏｍｐａｒａｂｌｅ（ＭＡＬＡ ４２％ ，ＬＡＯ０ ５６％ ）（Ｐ＞０．０５）．Ｗｉｔｈ ＭＡＬＡ，ｃｒｅａｔｉ— ｎｉｎｅ ｗａｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｈｉｇｈｅｒ（５６８ ４－３２２ ｕｍｏｌ／Ｌ）ｔｈａ ｎ ｗｉｔｈ ＬＡＯＯ （３１１±１８４ ｕｍｏｌ／Ｌ）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ ＭＡＬＡ ｄｏｎ ｔ
【关键词 】 二甲双胍 乳酸性酸 中毒 回顾性研 究
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｏｂｊｅｅｔｉｖｅ １１ｈｉｓ ｓｔｕｄｙ ＷａＳ ｄｅｓｉｇｎｅｄ ｔｏ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ ｉｆ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ—ａＳｓｏｃｉａｔｅｄ ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄｏｓｉｓ（ＭＡ— ＬＡ）ｄｉｆｅｒｓ ｉｎ ｏｕｔｃｏｍｅ ｆｒｏｍ ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄｏｓｉｓｏｆ ｏｔｈｅｒ ｏｒ ｉｇｉｎ（ＬＡＯ０）．Ｍ ｅｔｈｏｄｓ Ｏｖｅｒ ａ ｆ ｉｖｅ—ｙｅａｒ ｐｅｒ ｉｏｄ，ｗｅ ｒｅｔｒｏ－
二 甲双胍 相关性 乳 酸 性 酸 中毒 （ＭＡＬＡ）是 此 药 副作 用 之
一
， 因二 甲双 胍 可 减 少糖 尿 病 人 心 血 管 事 件 的 发 生
二甲双胍乳酸酸中毒
三、 二甲双胍的药代动力学
二甲双胍结构稳定，几乎不与白蛋白结合，主要以原形自 肾脏排泄，不经肝脏代谢和胆道排泄，半衰期短，清除迅 速，12小时即可排出约90%，血中二甲双胍浓度主要取决 于肾功能状态。正常肾功能不会造成二甲双胍的蓄积，除 非肾功能严重受损，否则二甲双胍在体内的排泄不会受到 很大影响，药物发生蓄积的可能性很小5。 有研究证实， 二甲双胍在肾脏的平均清除率为440.8ml/min，是肌酐清 除率的3.5倍，应是二甲双胍不易在体内蓄积的原因。
一、 乳酸的产生、代谢、排泄
葡萄糖在缺氧状态下进行糖酵解产生乳酸，乳酸 可在肝脏及肾脏通过糖异生而转化为葡萄糖提供 能量，此过程中所产生的氢离子可被机体血液缓 冲系统中和及通过肾脏、肺脏排泄2。缺氧时乳酸 产生增多或肝肾功能不全时对乳酸代谢、清除下 降均可造成血乳酸浓度上升。机体血液缓冲系统、 肺脏、肾脏、细胞内外离子交换会将所产生的多 余的酸中和、排泄掉，借以维持内环境的稳态。 若乳酸生成过多超过了机体酸碱平衡代偿能力而 使血PH值下降即发展为草乳稿 酸酸中毒3。
化ATP形成不促进乳酸生成
草稿
五、乳酸酸中毒的高危因素
1、肾功能衰竭：
多被认为是第一危险因素。因肾功能衰竭时可致二甲双胍蓄积，可能
会使乳酸生成增加，而同时肾脏对乳酸代谢及氢离子排泄障碍，造成 血乳酸水平上升引起乳酸酸中毒。
133umol/L以上为炎症损伤期，186umol/L为肾功能损伤期， 451umol/L为肾功能衰竭期
二甲双胍的乳酸酸中毒
草稿
各种降糖药物的比较
2010年中国2型糖尿病防治指南
草稿
2
根据ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ南推荐，首先考虑二甲双胍是否合适
中国2型糖尿病防治指南 2010版
乳酸酸中毒：最新进展
乳酸酸中毒：最新进展乳酸酸中毒:最新进展常德市第⼀中医医院邓彪重症⾏者翻译组摘要乳酸是碳⽔化合物和⾮必需氨基酸代谢中最重要的中间体之⼀。
细胞相互作⽤和新陈代谢的复杂性意味着乳酸可以被认为是⼀种细胞的废物产品，但对另⼀种细胞来说却是有⽤的底物。
危重患者乳酸⽔平升⾼对发病率和死亡率有重要影响。
在这篇综述中，我们提供了乳酸代谢的简要概述，乳酸酸中毒的病理⽣理学，D-乳酸的临床意义，乳酸测量在急性疾病患者中的作⽤，⽤于测量⾎液或⾎浆中乳酸的⽅法，以及与这些测定中的⼲扰有关的⼀些⽅法学问题，特别是在⼄⼆醇中毒的情况下。
乳酸代谢⾎乳酸⽔平反映了组织乳酸产⽣和利⽤之间的平衡。
乳酸是由丙酮酸⽆氧糖酵解产⽣的，并被NAD依赖的乳酸脱氢酶代谢为丙酮酸，丙酮酸随后在线粒体中被氧化为⼆氧化碳和⽔。
通常，乳酸与丙酮酸盐的⽐例是10⽐1；[NADH/[NAD+]的⽐率决定了平衡。
在⽆氧糖酵解过程中，每1mol葡萄糖产⽣2molATP。
乳酸是碳⽔化合物和⾮必需氨基酸代谢中最重要的中间体之⼀。
细胞相互作⽤和代谢的复杂性意味着乳酸对⼀个细胞来说是⼀种废物，但对另⼀个细胞来说却是⼀种有⽤的底物；事实上，乳酸在中间代谢的回收率是最⾼的。
⾝体的每个器官都能够产⽣乳酸；肌⾁和红细胞是⽣理条件下负责⽣产的主要组织。
每天，⼈体产⽣⼤约1500mmol乳酸。
肝脏(60%)和肾脏(30%)是乳酸处理的主要器官。
由组织产⽣、肝脏和肾脏吸收和代谢的内部循环称为Cori循环。
乳酸排泄的肾阈值为6-10mmol/l，因此肾排泄仅在严重⾼乳酸⾎症时显著。
休息时，总乳酸的产⽣由⽪肤(25%)、红细胞(20%)、中枢神经系统(20%)、肌⾁(25%)和胃肠道(10%)组成。
在剧烈运动中，⾻骼肌贡献了⼤部分升⾼的乳酸⽔平。
从20世纪30年代到70年代这段时间被认为是乳酸⽣理学史上的“终末废旧产物”时代。
Wasserman及其同事表明，乳酸是肌⾁缺氧导致的糖酵解的终末代谢产物，⽽乳酸被认为是缓慢构成氧债的主要原因。
二甲双胍过量致乳酸性酸中毒死亡1例
二甲双胍过量致乳酸性酸中毒死亡1例病惻报告\中国急救复苏与灾害医学杂志202丨年4月第16卷第4期ChinJ EmergResiKsrDisas丨erMecKApril 2021，V〇1.16 No.4李一凡，王长远，王晶，王征首都医科大学宣武医院急诊科，北京100053摘要：二甲双胍是临床常用的双胍类降糖药，过量服用后常见的不良反应为恶心、呕吐、食欲下降、腹泻等消化道症状，导致患者死 亡并不多见。
本文通过复习1例二甲双胍过量致乳酸性酸中毒死亡患者的救治过程并结合相关文献，论述二甲双胍过量导致乳酸酸中毒的机制、临床表现以及救治方法。
关键词：二甲双胍；乳酸酸中毒；连续肾脏替代治疗中图分类号：R459.7 文献标识码：B文章编号：1673-6966(2021)04-0462-00二甲双胍属于双胍类降糖药，中华医学会糖尿病 学分会在中国2型糖尿病防治指南(2017年版)中推荐 二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中叭特别 是在肥胖的患者中更推荐使用。
除非患者无法耐受 或存在禁忌证，否则二甲双胍是治疗2型糖尿病的首 选和全程药物。
本文报告1例二甲双胍过量致乳酸 性酸中毒死亡患者的救治过程，结合相关文献，探讨 二甲双胍过量导致乳酸酸中毒的机制、临床表现以及 救治方法。
1病例资料1.1 一般资料20岁女性，口服二甲双胍50片，出现恶心、呕吐和腹部不适2 h。
于2020年丨月29日21:00至本院急诊就诊。
家属诉患者于药店自行购买 二甲双胍50片(0.5g/片)后一次性口服。
服药后2 h出现恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物,伴有腹部不适，有轻 度腹泻。
既往精神分裂症病史6年，口服氨磺必利治 疗。
入院体格检查：体温36.1尤，脉搏80次/min,呼吸 14 次/min,血压 120/70mmHg(l mmHg=0.133 kPa)，血 氧饱和度95%。
嗜睡，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰 音，心率80次/min,律齐，未闻及病理性杂音。
二甲双胍相关乳酸酸中毒1例并文献复习
•1106・实用医药杂志2020年12月第37卷第12期Prac J Med&Pharm.Vol37,2020-12No.12DOI：10.14172/j.issn1671-4008.2020.12.016二甲双胍相关乳酸酸中毒1例并文献复习柳韶真，蒿蕊，吕洋*［关键词］老年；二甲双胍；糖尿病；乳酸性酸中毒［中图分类号］R587.2［文献标志码］B二甲双胍通过增加葡萄糖的利用、抑制肝糖原异生、抑制肠壁细胞摄取葡萄糖、提高组织对胰岛素敏感性等实现降低血糖作用，因其降糖作用强、价格低廉、单独应用不引起低血糖、不增加体重等优点，在临床广泛应用。
其以原型经肾脏代谢，在特殊情况下可在体内蓄积，存在乳酸酸中毒风险，称为二甲双胍相关性乳酸酸中毒(metformin-related lactic acidosis，MALA)，表现为呕吐、腹痛、过度换气、意识障碍。
现将笔者所在科1例MALA报告如下。
1病例资料患者，女,72岁，以“反复咳嗽、咳痰2个月，伴发热Id”入院。
原有2型糖尿病病史10年，长期服用二甲双胍片500mg，tid，阿卡波糖50mg，tid；阿尔茨海默病史3年，长期服用美金刚10mg，qd；帕金 森病病史2年，规律服用盐酸普拉克索片0.25mg，bid。
2个月前进食时呛咳,将食物残渣误入气道，出现咳嗽、咳痰，经气管镜灌洗、吸痰、抗感染、经鼻胃管进食治疗后症状改善°1d前始无明显诱因出现发热，最高体温39.8T，偶有咳嗽、痰量无增多，伴有呕吐，呕吐为胃内容物，无腹痛、腹泻。
血氧饱和度98%，血压130/75mmHg，血常规：WBC12.01x109/L，N72.81%，HB78g/L，CRP61.6mg/L，Bs11.83mmol/ L，Scr42p,mol/L，BUN7.05mmol/L，血培养第2天报阳：阴沟肠杆菌生长，给予亚胺培南抗感染、继续糖尿病等慢性病药物治疗。
血气分析:pH7.24，PO2 111mmHg，Lac4.8,考虑为血行性感染所致循环障碍所致，给予适当补液，分析血糖高可能与感染有关,适当增加胰岛素用量。
二甲双胍的临床应用及研究进展
二甲双胍的临床应用及研究进展摘要：二甲双胍是目前临床上使用最广泛的一种口服降糖药物，与其他口服降糖药物相比，其降糖效果肯定，低血糖发生风险小，价格适中，因而被国内外各大指南推荐为一线降糖药物。
二甲双胍主要通过抑制肝糖原异生，减少肝糖输出，增加机体对胰岛素的敏感性，抑制肠道吸收葡萄糖而降低血糖；此外，二甲双胍还有延缓2型糖尿病的发生、调节血脂、减轻体重、保护心血管的作用；还可用于2型糖尿病患者骨质破坏的防治、改善胰岛素抵抗，同时其还具有抗肿瘤作用。
不良反应方面，二甲双胍最常见的不良反应是消化道反应，最严重的不良反应是乳酸酸中毒，但发生率极低。
关键词：二甲双胍；临床应用；研究进展1.二甲双胍作用机制：①通过抑制糖异生和减少糖原分解来降低肝糖输出，二甲双胍抑制糖异生的主要机制是抑制肝脏对乳酸的摄取。
②增加周围组织的胰岛素敏感性，增加胰岛素介导的葡萄糖利用。
二甲双胍对周围组织的作用主要依赖于胰岛素。
对伴有胰岛素抵抗的患者，通过提高胰岛素的生物作用来降糖；在胰岛素缺乏的情况下，通过促进骨骼肌细胞的糖运输来降糖。
③通过抑制肠道细胞对葡萄糖的吸收来降低餐后血糖，二甲双胍可以减少小肠细胞摄取葡萄糖的作用来降低血糖尤其是餐后血糖。
2.二甲双胍的临床作用大致高括为两类2.1延缓糖尿病发生和降糖作用2.1.1延缓糖尿病发生：糖尿病前期是介于糖尿病和正常血糖之间的一种状态，被认为是糖尿病的必经阶段，是糖尿病发生的预警信号。
糖尿病前期人群的糖调节能力已经遭到破坏，包括空腹血糖受损和糖耐量减低，这部分人群的糖尿病发生风险和未来心脑血管事件的发生风险显著增长[1]。
二甲双胍对于糖尿病的预防和延缓作用首先被证实，它能有效地降低糖尿病前期人群进展为糖尿病的风险，有效性和耐受性良好。
2.1.2降糖作用：本药降糖作用强而有效，单药治疗可以使糖化血红蛋白的水平降低达1.5%-2.0%。
二甲双胍降糖作用主要是减少2型糖尿病患者肝糖原的输出以及改善肌肉组织对胰岛素的敏感性，通过一系列依赖和不依赖胰岛素作用机制拮抗血糖，最终减低循环中葡萄糖和游离脂肪酸水平，缓解糖毒性和脂毒性而改善胰岛素敏感性，从而发挥降糖作用[2]。
糖尿病乳酸酸中毒的诊断治疗及进展
天性缺陷 ， 如 葡 萄 糖 一 磷 酸脱 氢 酶 、 丙 酮 酸羧 化 酶 和
丙 酮 酸脱氢 酶 缺 乏 ； （ ４ ） 糖 尿 病 患 者使 用双 胍 类 降糖 药 物作 用 ； （ ５ ） 其 他 增 加 丙 酮 酸 合 成 或 者 减少 其 利用
、
病 因和发病 机 制
葡萄糖 代谢 中所 产生 的丙 酮 酸 ， 大 部分 经 三 羧 酸 循 环 氧化供 能 。但 在 缺氧 的情 况 下 ， 丙 酮 酸在 还 原 型
血 红蛋 白的增高 ， 引起 血红 蛋 白携 氧能 力下 降 ， 增加 局 部组 织 缺氧 引。 以上 因素 均 可 导致 乳 酸 的产 生 增 多 和（ 或） 排泄 减少 ， 发生 高乳 酸血症 甚至 乳酸酸 中毒 。
用 二 甲双胍 出现 的乳 酸酸 中毒 病 死率 为 ２ ６ ％ ～３ ０ ％。 苯 乙双胍 的半 衰期 （ １ ２ ｈ ） 较 二 甲双胍 （ １ ． ５ ｈ ） 明显延长 ， 因此 乳 酸 酸 中毒 更 为 多 见 ， 在 大 剂 量 （＞１ ０ ０ ｍ ｇ ／ ｄ ）
（ １ ） 组织低灌注， 如心衰和休克； （ ２ ） 组织缺氧 ， 如严重
水 平相 对恒 定 。但 是 在 下 述情 况 下 无 氧 糖 酵解 增 加 ：
为糖尿 病 乳 酸 酸 中毒 的最 主 要 诱 因 Ｊ 。双 胍 类 药 物 能够增 加葡 萄糖 的无 氧 酵解 ， 抑制 肝 脏 和 肌 肉对 乳 酸 的摄取 和利 用 ， 抑 制糖 异生 ， 从而 导致血 乳酸 增高甚 至 乳 酸酸 中 毒 。双 胍 类 药 物 主要 有 苯 乙 双胍 和二 甲 双 胍， 其 引起乳 酸 酸 中毒 的病死 率 常 在 ５ ０ ％ 以上 ， 而 使
双胍类药物相关乳酸酸中毒3例诊治体会
Ｅ ｆ ｅ ｉ ｌ ｉ ｎｎ ｎ ｎｕ ｔ ｎ ｏ ｌ ｏ ［ ］ Ａ ２ ｏ ｃｒ ｃ ｐ ｉｇａｄ ｉｄ ｃｏ ｆ ａ ｒ Ｊ ． ｍ Ｊ ｒ ｖａ ｒｅ ｉ ｂ
道 症状就诊 ，Ｈ 显著 下降， ｐ 血乳 酸水平和 阴 离子 间隙（ Ｇ） 著增 高。 Ａ 显 确诊乳酸 酸 中毒后行 血液净 化等综合
抢救 ， 均痊愈 出院。结论 ： 双胍 类药物相 关乳酸酸 中毒 临床表现 多异பைடு நூலகம்， 以消化 道症状就诊 。显著 的血乳酸 常 水 平增 高和 高 ＡＧ型代 酸是诊 断要 点。早期诊 断和尽早 行血液净化 等 支持性 治疗 可改善预 后 。 关键词 糖 尿病 ； 苯 乙双胍 ； 二 甲双胍 ； 乳酸酸 中毒 ： 血液净 化
双胍 类 药 物相 关 乳 酸 酸 中毒 ３例 诊 治 体 会
郑 绍鹏 张牧 城 汪 正光 方 向群 姚 建 华
摘要 目的 ： 讨双胍 类药物相 关乳酸酸 中毒的 临床表 现 、 断和 治疗措施 ， 高临床 医生对本病的认 探 诊 提 识 。方法 ： 回顾性 分析我 院 ２ ０ ０ ９年 ３例 双胍类 药物相 关乳 酸酸 中毒病例 ， 对其 临床表 现 、 断 、 疗及 预后 诊 治 进行 分析讨论 。 结果 ： 患者均有糖尿病 史多年 ， 用双胍类 降糖 药物 ， 以恶心 、 ３例 服 均 呕吐 、 腹胀 、 痛等消化 腹
ｏ ｓ ｔ ｙ ｅｏ，９ ４ １ １４ ：０ ７ １ ９ ． ｂｔ ｎｃｌ１ ９ ，７ （ ） １８ － ０ １ ｅＧ
超大剂量二甲双胍致乳酸性酸中毒致死亡1 例
率将达 90%[2]。另外，乳酸水平与凝血酶原时间（PT）活化部分凝 血酶原时间（APTT）延长 ,D- 二聚体升高，纤维蛋白原（FIB）降 低及 PLT 减少呈正相关 [3]。本例患者转入我科室后动脉血气分 析显示，乳酸值 >15mmol/L，预示其死亡率极高。该患者病程中 消化系统与泌尿系统出血可能与严重的酸中毒有关。该患者病 程 中 虽 未 出 现 低 体 温 ，但 出 现 了 酸 中 毒 与 出 现 凝 血 功 能 障 碍 ，预 示其预后极差。
1 病例
患者性别 女 ，年龄 60 岁。既往有“高血压”6 年余，平日口 服硝苯地平片降压，自诉血压控制可，有“糖尿病”病史 6 年余， 平 日 口 服 二 甲 双 胍 1 片 qd 降 糖，自 诉 血 糖 控 制 可，因 患 者 清 晨 因情绪不佳，口服 5 瓶二甲双胍片，2017-11-01 13：16 入住我院 急诊内科。急查快速血糖示 17.9mmol/L，查肌钙蛋白正常，肾功 能：BUN 2.77 mmol/L，肌 酐 112.9umol/L，尿 酸 445.6umol/L，葡 萄 糖 20.06mmol/L，心电图：窦性心律，正常范围心电图；给予清水洗 胃、补液支持对症治疗。为进一步治疗，拟“药物中毒（二甲双胍）” 收 住 入 院。 入 院 查 体：T：36.3 ℃ P：80 次 / 分 R：19 次 / 分 BP： 110/57mmHg，神志清，精神烦躁，双侧瞳孔等大正圆，直径 3.0mm， 对 光 反 射 迟 钝；心 肺 听 诊 正 常，腹 软，无 压 痛 及 反 跳 痛；病 理 反 射 阴性。入院 3 小时后急查血气分析组套提示：酸碱度：7.14；氧分 压：196mmHg ↑；二 氧 化 碳 分 压：12mmHg ↓；剩 余 碱：22.5mmol/ L ↓；总二氧化碳：4.5mmol/L ↓；予补充碳酸氢钠，并转入 ICU 进 行 CRRT 治疗。入科后急查血气酸碱度：6.88；氧分压：151mmHg； 二 氧 化 碳 分 压：11mmHg；氧 饱 和 度：99%；钾：3.4mmol/L ↓；钠： 161mmol/L ↑；血糖：5.5mmol/L ↓；乳酸：>15.0mmol/L ↑；碳酸氢 根：<3.0mmol/L ↓；剩余碱；标准碳酸氢根均无法测出，心电监护 显 示：血 压 87/51mmHg, 心 率 110 次 /min，呼 吸 频 率 30 次 /min， 血氧饱和度 98%。立即右颈内静脉穿置管刺行 CRRT，右锁骨下 静 脉 穿 刺 置 管 补 液，胃 管 内 注 入 石 蜡 油 导 泄，予 碳 酸 氢 钠 注 射 液 纠正酸中毒，多巴胺维持血压。间断（每半小时一次）监测血糖并 间断（每 2 小时）进行动脉血气分析，期间患者出现低血糖，低钙 根据病情予以 50% 的葡萄糖，10% 的葡萄糖酸钙及碳酸氢钠注射 液 对 症 处 理，经 处 理，患 者 血 糖 恢 复。 期 间 该 患 者 胃 肠 减 压 及 尿 管均为血性，CRRT 改为无肝素持续床旁血液滤过。患者入院 28 小 时，发 生 呼 吸 心 跳 骤 停，经 气 管 插 管，心 肺 复 苏，肾 上 腺 素 静 脉 推注患者恢复心跳，期间间断复查血气，乳酸 >15.0mmol/L；血气 酸碱度未能纠正（PH 6.88~7.06）。在此期间输注碳酸氢钠注射液 2500mL。患者入科 32 小时后，血气酸碱度纠正至 7.23，乳酸仍大 于 15.0mmol/L。入科 62 小时后患者家属放弃治疗，自动出院。
乳酸性酸中毒误诊1例及相关文献复习
乳酸性酸中毒误诊1例及相关文献复习通过总结1例乳酸性酸中毒误诊的病例，介绍该病的诊断和治疗，提高临床医师对该病的认知度从而减少误诊。
回顾乳酸性酸中毒的诊治及对相关文献的复习。
糖尿病患者特别是服用双胍类降糖药、肾功能不全的情况下，要注意检查患者乳酸水平，排除乳酸性酸中毒；持续血液净化作为重症乳酸酸中毒患者的抢救能有效降低乳酸和维持电解质平衡。
标签：乳酸性酸中毒；糖尿病；双胍类；连续血液净化乳酸性酸中毒是糖尿病的一个急性并发症，临床上有时表现隐匿而受忽视，其可能出现气促而被误诊为心肺疾病；随着科学的发展，针对乳酸性酸中毒的治疗，已从常规治疗转化到血滤治疗，后者对于快速纠正酸碱平衡，消除乳酸有重要作用。
现将乳酸性酸中毒误诊1例报道并结合文献分析。
1临床资料患者女，69岁，既往有高血压病、糖尿病病史，因”突发胸闷、气促4h”入院。
患者4h前无明显诱因下出现胸闷、气促，活动后尤甚，端坐呼吸，不能平卧，无咳嗽咳痰，到我院急诊就诊，考虑为心衰，予硝酸甘油后有所缓解，为进一步治疗，收入心血管科。
入院后按照心衰处理，予利尿、强心、扩管等治疗后，患者症状无明显缓解，烦躁，伴气促，经抗心衰处理后，仍觉气促不缓解。
急查血气组合提示：pH7.051，PCO2 12mmHg，PO2 187mmHg，乳酸20mmol/L。
β羟基丁酸3.4mmol/L。
BNP 235.6pg/ml。
肌酐202mml/L。
心脏彩超示：EF 66%，左心室增大，左室收缩功能正常。
追问病史，患者一直口服苯乙双胍控制血糖，患者入院时血糖正常，但乳酸高，遂考虑为乳酸性酸中毒导致的酸中毒大呼吸。
转入ICU进一步支持治疗，予行床边持续血滤治疗，气管插管接呼吸机辅助通气，多巴胺维持血压，经治疗，患者气促明显改善，乳酸逐渐下降至2.5mmol/L，肌酐下降至137mmol/L。
2讨论乳酸性酸中毒是糖尿病的一个急性并发症，该并发症常常由于服用双胍类药物特别是苯乙双胍引起。
二甲双胍不良反应文献分析
二甲双胍不良反应文献分析马满玲;郭美华;刘世萍;马妍妍;杨丽杰【摘要】目的：了解二甲双胍所致不良反应发生的情况并分析相关因素,为临床合理用药提供参考.方法：对二甲双胍所致的64例不良反应文献进行分类统计与分析.结果：男女比例基本为1：1,平均年龄为(59.7±14.4)岁,53.1%的病例不合理用药,56.3%的病例联合用药,临床类型以乳酸酸中毒为主(48.4%),其次为低血糖反应(25.0%),85.9%的病例治愈或好转,53.1%的病例合并有其他疾病.结论：二甲双胍可引起较为严重的不良反应,甚至可致死亡,使用时须慎重考虑年龄、用法用量及合并疾病等相关因素,做到合理用药,减少不良反应的发生.%Objective:To learn the adverse drug reactions caused by Metformin, relevant factors were analyzed in this review to provide a reference for clinical use of Metformin. Methods:64 cases of Metformin-induced adverse drug reactions were statistically analyzed. Results:The ratio of adverse drug reactions occurred on Male to Female was about 1:1. Average age is(59.7±14.4)years old. Among these adverse reactions, 53.1% of which are with unreasonable drug use, 56.3% are with combined use of drugs. Clinical symptoms mainly were lactic acidosis (48.4%), followed by hypoglycemia(25.0%. 85.9%of these cases were cured, whereas 53.1%were combined other diseases. Conclusion:Since Metformin can cause severe adverse drug reactions (even death), it must be carefully used by considering the age, usage, dosage and other factors to reduce the incidence of adverse drug reactions.【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2013(000)002【总页数】5页(P22-25,29)【关键词】二甲双胍;不良反应;合理用药【作者】马满玲;郭美华;刘世萍;马妍妍;杨丽杰【作者单位】哈尔滨医科大学附属第一医院药学部，黑龙江哈尔滨150001;哈尔滨医科大学附属第一医院药学部，黑龙江哈尔滨150001;哈尔滨医科大学附属第一医院药学部，黑龙江哈尔滨150001;哈尔滨医科大学附属第一医院药学部，黑龙江哈尔滨150001;哈尔滨医科大学附属第一医院药学部，黑龙江哈尔滨150001【正文语种】中文【中图分类】R969.3由于人民生活水平提高、人口老龄化、生活方式现代化、营养过剩等因素，糖尿病患病率逐年上升，已成为常见病、多发病。
2016.04.08 美国FDA扩大二甲双胍在肾功能不全患者中的使用范围
美国扩大二甲双胍在肾功能不全患者中的使用范围2016年4月8日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息称，正在要求修订含二甲双胍药品的说明书，建议扩大二甲双胍在某些肾功能降低患者中的使用范围。
当前的产品说明书中强烈反对在某些肾脏无法正常工作的患者中使用二甲双胍。
一些现有意见要求FDA回顾大量关于轻至中度肾功能不全患者使用二甲双胍的安全性的医学研究，并修订二甲双胍说明书中用于确定患者能否接受二甲双胍治疗的肾功能指标。
FDA对医学文献中已发表研究的回顾分析认为，二甲双胍可安全用于轻度肾功能不全患者和一些中度肾功能不全患者。
FDA正在要求修订二甲双胍的说明书，以反映这一新信息，并提供关于轻至中度肾功能不全患者的具体用药建议。
建议包括将用于确定患者能否接受二甲双胍治疗的肾功能指标由基于单一实验室参数（血肌酐浓度）的指标改为可提供对肾功能更好估计的指标（肾小球滤过率估算公式，eGFR）。
这是由于除血肌酐浓度外，肾小球滤过率中考虑了其他重要参数，如患者年龄、性别、人种和/或体重。
含二甲双胍药品为处方药，用于治疗2型糖尿病患者。
2型糖尿病可能导致严重后果，包括失明、神经和肾脏损害以及心脏疾病。
含二甲双胍的药品可单独使用，也可与其他治疗糖尿病的药品联合使用。
当前的药品说明书中不建议将二甲双胍用于一些肾脏无法正常工作的患者，原因为这些患者使用二甲双胍可能增加发生乳酸酸中毒的风险，这是一种严重并可能致死的并发症。
FDA建议医务人员在为肾功能不全患者处方含二甲双胍药品时，应遵照最新的建议。
患者如对使用二甲双胍存在任何问题或顾虑，应告知医务人员。
二甲双胍说明书将包含以下关于对接受该药治疗的患者如何以及何时测定肾功能的建议：在开始二甲双胍治疗前，获取患者的eGFR结果。
对eGFR低于30 mL/min/1.73 m2的患者禁用二甲双胍。
对eGFR介于30-45 mL/min/1.73 m2 的患者，不建议开始二甲双胍治疗。
服用二甲双胍的糖尿病患者乳酸酸中毒的特点分析
服用二甲双胍的糖尿病患者乳酸酸中毒的特点分析于华众;李章平;吴朝明;程俊彦;陈寿权【期刊名称】《实用医学杂志》【年(卷),期】2006(22)7【摘要】目的:对 12例服用二甲双胍伴发乳酸酸中毒的糖尿病患者的临床资料进行分析,借以分析其临床特点,提高临床医生对本病的认识.方法:采用回顾性描述分析,总结其共性.结果:老年、服药依从性不高、肝肾功能损害是服用二甲双胍的糖尿病患者出现乳酸酸中毒的易发因素,感染特别是肠道感染是主要的诱因,严重酸中毒可引起淀粉酶升高,持续静脉-静脉血液滤过(CVVH)能有效纠正酸中毒.结论:对年龄大、并发症多、依从性不佳、无监测血糖的患者,虽无明显的二甲双胍禁忌证,也应慎用,并进行充分宣教;CVVH效果明确,对血流动力学影响小,对危重患者血压相对稳定但未达正常范围也应考虑 CVVH治疗.【总页数】2页(P804-805)【作者】于华众;李章平;吴朝明;程俊彦;陈寿权【作者单位】325000,温州医学院附属第二医院内分泌科;325000,温州医学院附属第一医院急诊科;325000,温州医学院附属第二医院内分泌科;325000,温州医学院附属第一医院急诊科;325000,温州医学院附属第一医院急诊科【正文语种】中文【中图分类】R5【相关文献】1.2型糖尿病患者中使用二甲双胍引起致死性和非致死性乳酸酸中毒的危险(摘要) [J],2.2型糖尿病患者服用二甲双胍发生乳酸酸中毒的危险 [J], 张益民;李幼姬3.CVVH对服用二甲双胍糖尿病患者出现乳酸酸中毒的救护 [J], 张巧琴;刘敏晓;周国花4.224例2型糖尿病患者服用二甲双胍所致胃肠道不良反应情况及相关影响因素探究 [J], 石凤华5.2型糖尿病患者服用二甲双胍影响血肌酐与乳酸的关系 [J], 张成慧;王曦;王溯源;何华;尹伟婧;李明霞;邬云红因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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㊀㊀二甲双胍是一种双胍类的口服抗糖尿病药物， 自１ ９ ５ ７年
上市以来， 其临床应用价值逐渐被发现。目前， 许多学术组织 如欧洲糖尿病研究学会（ Ｅ Ａ Ｓ Ｄ ） 、 美国糖尿病学会（ Ａ Ｄ Ａ ） 和中 华糖尿病学会（ Ｃ Ｄ Ｓ ） 等制定的共识或指南均将二甲双胍作为 ２ 型糖尿病（ Ｔ ２ Ｄ Ｍ） 治疗的一线用药， 即推荐 Ｔ ２ Ｄ Ｍ 患者一经确 诊应即刻接受生活方式干预和二甲双胍治疗
［ １ ３ ］
患者仍然服用二甲双胍， 可能为二甲双胍使用历史悠久， 而Ｌ Ａ 的潜在风险缺乏确定性。 ２ ０ ０ ４年， 美国食品药品管理局（ Ｆ Ｄ Ａ ） 的Ｍ ｉ ｓ ｂ ｉ ｎ指出， 依照 药品说明书使用二甲双胍时， Ｌ Ａ增加的风险要么为 ０要么接
［ ２ １ ］ 近于 ０ 。２ ０ ０ ８年加拿大糖尿病协会临床实践指南推荐二甲 ２ ２ ］ 双胍作为 Ｔ ２ Ｄ Ｍ 和心脏衰竭患者一线治疗药物 ［ 。
５ － ８ ］ 药［ ， 但在某些情况下（ 如Ｃ Ｋ Ｄ 、 心功能不全、 缺氧性疾病、 高
平１ ． ４ ９ ２ ． ４ ９ｍ ｇ ／ ｍ Ｌ ， １ ９ ８例随机分到继续二甲双胍治疗组， １ ９ ５例终止二甲双胍治疗， 随访两年后， 服用二甲双胍组血肌酐 ． ８ ４ｍ ｇ ／ ｍ Ｌ ， 终止二甲双胍组肌酐基线水平 基线水 平 为 １ １ ． ８ｍ ｇ ／ ｍ Ｌ 。１ 年后监测空腹血乳酸均较基线水平（ １ ． ５ｍ ｍ ｏ ｌ ／ Ｌ ） 升高， 其中二甲双胍组为 １ ． ６ １ｍ ｍ ｏ ｌ ／ Ｌ ， 停用二甲双胍组为 １ ． ６ ３ｍ ｍ ｏ ｌ ／ Ｌ ， 最终研究无一例 Ｌ Ａ发生， 研究者认为增加血乳 酸水平原因为糖尿病本身而非二甲双胍， 这项研究表明二甲双 胍应用于肌酐超过正常上限是安全的， 尽管血乳酸水平有所增
人研究也支持这项观点， 他观察了 ４ ７例 Ｌ Ａ的
患者， 其中 １ ９例 幸 存 者 平 均 二 甲 双 胍 浓 度 高 于 死 亡 患 者 ３ ７ ． ４ｍ ｇ ／ Ｌｖ ｓ ４ ． ９ｍ ｇ ／ Ｌ ） 。而 且， 升高的血乳酸水平（ ９ （ ３ ９ｍ ｍ ｏ ｌ ／ Ｌ ） 与病死率的增加没有明显相关性（ Ｐ＝ ０ ． １ ９ ） ， 这项 研究的不足是服用二甲双胍的患者不到 ５ ０ ％， 根据这两项研究 结果， 二甲双胍浓度与 Ｌ Ａ病死率之间无明显相关性。
２ ０ ］ 等［ 再次调查指出， 在加拿大， 超过一半的糖尿病合并心衰的
７例） 的空腹血乳酸水平和二甲双胍浓度， 并检测 者（ 幸存者 ２ 其与病死率之间的相关性， 研究表明， 每位患者至少存在一种 严重二甲双胍治疗禁忌证， 主要是急性或慢性肾功能衰竭（ 比 例为 ７ ３ ％） ， 幸存者与死亡患者相比较， 平均血乳酸水平差异 无统计学意义（ １ ３ｍ ｍ ｏ ｌ ／ Ｌｖ ｓ １ ４ ． ３ｍ ｍ ｏ ｌ ／ Ｌ ） ， 幸存者血浆二甲 ２ ０ ． ６ｍ ｍ ｏ ｌ ／ Ｌｖ ｓ 双胍 浓 度 比 死 亡 者 浓 度 高 出 约 ３倍 （ ６ ． ３ｍ ｍ ｏ ｌ ／ Ｌ ） ， 结果证实二甲双胍浓度与病死率关系是不确定 的。Ｓ ｔ ａ ｄ ｅ ｓ 等
安㊀徽㊀医㊀学㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀第 ３ ５卷第 １期 １ ３ ０ Ａ ｎ ｈ ｕ ｉ Ｍ ｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀２ ０ １ ４年 １月 ㊀
二甲双胍相关性乳酸酸中毒的研究进展
王晓兵㊀综述㊀叶山东㊀审校
㊀㊀［ 关键词］ ㊀乳酸酸中毒； 二甲双胍； 肾功能不全； 心功能不全； 缺氧性疾病 ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ０－ ０ ３ ９ ９ ． ２ ０ １ ４ ． ０ １ ． ０ ４ ９
１ １ ］ 加， 但两组之间无明显差异。 Ｒ ｅ ｉ ｔ ｍ ａ ｎ等 ［ 报道 ３例肾功能正
龄、 应用造影剂等） 应用二甲双胍则可能导致血乳酸升高， 甚至 Ｌ Ａ 。 １ ． ２ ㊀临床研究 ㊀ 近年大型回顾性研究调查并未发现较多的 Ｍ Ａ Ｌ Ａ的病例， 甚至发现二甲双胍在被广泛应用于传统认为禁 忌或慎用的人群时， 亦未见到 Ｌ Ａ发生率明显增高， 二甲双胍与 其他抗糖尿病药物相比较， 并未增加 Ｌ Ａ的发生率。
１ ２ ］ Ｌ ａ ｌ ａ ｕ 等［ 回顾性研究了 ４ ９例服用二甲双胍发生 Ｌ Ａ患
３ ６ ％， 降低卒中率 ４ １ ％。２ ０ ０ ５年， 一项回顾性队列研究包括了 １ ６４ １ ７例新诊断心衰的糖尿病患者， 在随访的 １年中， 二甲双 胍组与胰岛素增敏剂组相比， 病死率和心衰再发风险减低， 酸 中毒事件 （ 包 括 酮 症 酸 中 毒、 Ｌ Ａ ） 在两组差异均无统计学意
８ ］ Ｂ ｏ ｌ ｅ ｎ 等［ 人也得出同样的结论。但最新一项病例对照研究表
Ｌ Ａ在糖尿病组比非糖尿病组发病率高， 相比于二甲双胍， 明， 糖尿病本身更是 Ｌ Ａ的危险因素， 可能由于糖尿病导致的微血
９ ］ 管病变造成的组织缺氧， 进而增加 Ｌ Ａ风险 ［ 。
２ ㊀肾功能不全与 ＭＡ Ｌ Ａ 二甲双胍主要经肾脏代谢排泄， 其在肾脏的平均清除率是 肌酐清除率的 ３ ． ５倍， 提示肾小管排泌是其体内代谢的主要途 径， 随着肌酐清除率的下降， 血肌酐水平轻度升高， 除非存在肾 功能严重受损， 进而导致二甲双胍在体内大量堆积， 否则二甲 双胍在体内的代谢不会受到很大影响， 也不会引起血乳酸水平 的增高。
４ ］ 线粒体内乳酸向葡萄糖转化， 引起乳酸堆积 ［ 。二甲双胍在肝
究， 同样比较了二甲双胍和其他口服降糖药与 Ｌ Ａ之间的关系， 研究发现， 二甲双胍组 Ｌ Ａ风险很低（ ６例） 并且不高于其他口 ． ３ ／ １ ０万 人、 ４ ． ８ ／ １ ０万 人） 。 服降糖药 组 （ 年发生率分别为 ３
７ ］ 等［ 对瑞士 ５ ００ ４ ８例糖尿病患者进行在大样本病例对照研
， 并建议在无
禁忌证的情况下应一直保留在治疗方案中。乳酸酸中毒（ Ｌ Ａ ） 是二甲双胍使用相关的严重不良反应， 近年研究认为治疗剂量 的二甲双胍导致的 Ｌ Ａ很罕见， 但如临床使用不当也可能导致 血乳 酸 升 高， 甚至 Ｌ Ａ 发 生， 其中主要与患者肾功能不全 （ Ｃ Ｋ Ｄ ） 、 心功能不全、 缺氧状态、 高龄和合并使用造影剂等有 关。本文重点就二甲双胍相关性乳酸酸中毒（ Ｍ Ａ Ｌ Ａ ） 的影响 因素进行综述。 １ ㊀二甲双胍与血乳酸水平及乳酸酸中毒 １ ． １双胍类药物升高血乳酸的机制㊀乳酸是糖酵解中间代谢产 物， 由丙酮酸在乳酸脱氢酶的催化下还原而来， 当丙酮酸生成 后若因缺氧而未及时氧化， 便还原为乳酸。二甲双胍通过抑制
统分析， 显示每年有 ７ ０４ ９ ０人使用二甲双胍， 而未使用二甲双 胍有 ５ ５４ ５ １人， 前者 Ｌ Ａ年发生率为 ４ ． ３ ／ １ ０万人， 后者为 ５ ． ４ ／ １ ０ 万人。无论是乳酸水平的平均值还是从基线的净增加值， 在 二甲双胍组和非二甲双胍组之间均没有差别。在这些前瞻性 比较试验和观察性队列研究中， 与非二甲双胍组比较， 没有证 据表明二甲双胍可增加 Ｌ Ａ风险或者增加血乳酸水平。 Ｂ ｏ ｄ ｍ ｅ ｒ
２ ３ ］ ２ ４ ］ 。同 年 Ｅ ｖ ａ ｎ ｓ等 ［ 、 Ｒ ｏ ｕ ｓ ｓ ｅ ｌ 致的住 院 或 者 死 亡 事 件 发 生 ［ ２ ５ ］ ２ ６ ］ 等［ 也得出同样的结论。 Ｓ ｈ ａ ｈ等 ［ 研 究 了 急 性 心 衰 患 者，
４ ０ｍ Ｌ ／ ｍ ｉ ｎ ） 和 ２例血液透析患者规定服用不同剂量的二甲双 ２ ５ ０ ２０ ０ ０ｍ ｇ ／ ｄ ） ， 对照组（ ｎ＝１ ５ ） 二甲双胍剂量为 胍（ １５ ０ ０ｍ ｇ ／ ｄ ， 检测其二甲双胍浓度和血浆乳酸水平， 其中 ２例患 者二甲双胍浓度升高（ ３ ５ｍ ｇ ／ Ｌ ） ， ３例患者存在高乳酸浓度 （＞ ２ ． ７ｍ ｍ ｏ ｌ ／ Ｌ ） ， １例患者乳酸浓度超过 ５ ． ５ｍ ｍ ｏ ｌ ／ Ｌ ， 多次检 测未发现一例 Ｌ Ａ ， 提示二甲双胍浓度与血乳酸水平之间没有 相关性， 在肾功能稳定时， 定期检测二甲双胍浓度是允许其应 用于 Ｃ Ｋ Ｄ患者。英国学者对 １ ２４ ８ ２例使用二甲双胍的 Ｔ ２ Ｄ Ｍ 患者进行 研 究 认 为， 当患者估算的肾小球滤过率（ ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ） 在 ３ ０ ５ ９ｍ Ｌ ·ｍ ｉ ｎ ·１ ． ７ ３ｍ 为 相 对 禁 忌 证， 当 ｅ Ｇ Ｆ Ｒ＜
［ １ ， ２ ， ３ ］
Ａ年发生率为 ６ ． ３ ／ １ ０万人， 而未服 显示， 服用二甲双胍患者 Ｌ 用二 甲 双 胍 患 者 Ｌ Ａ的 年 发 生 率 为 ７ ． ８ ／ １ ０万 人。２ ０ １ ０年，
６ ］ Ｓ ａ ｌ ｐ ｅ ｔ ｅ ｒ 等［ 针对 ３ ４ ７个关于二甲双胍临床试验的研究进行系
１ ０ ］ Ｒ ａ ｃ ｈ ｍ ａ ｎ ｉ 等［ 研究了 ３ ９ ３例 通路受阻。通过上述机制， 二甲 双胍一方面增加乳酸生成， 一方面阻止乳酸代谢， 导致在某些 特定情况下可引起血乳酸水平的升高， 当血乳酸 ＞ ５ｍ ｍ ｏ ｌ ／ Ｌ 、 ｐ Ｈ值 ＜ ７ ． ３ 、 阴离子间隙 ＞ １ ８ｍ ｍ ｏ ｌ ／ Ｌ ， 乳酸： 丙酮酸 ＞ １ ０ ʒ １ ， 无 其他酸中毒原因时可诊断 Ｌ Ａ 。Ｌ Ａ是糖尿病患者一种较少见 而严重的并发症， 一旦发生， 病死率很高。既往研究认为双胍 类口服药可增加 Ｌ Ａ风险， 尤其与苯乙双胍和丁双胍的使用有 关， 然而近年来大量的临床研究证明， 根据二甲双胍禁忌证合 理用药时， 二甲双胍导致的 Ｌ Ａ的危险并不高于其他口服降糖
１ ８ ］ １ ９ ］ 义［ 。同年 Ｅ ｕ ｒ ｉ ｃ ｈ 等［ 随访了 １８ ３ ３例心衰患者， 同样得出
二甲双胍组相比较于磺脲类单药治疗组全因死亡率降低。以 上研究提示， 在患者糖尿病合并有充血性心力衰竭的患者中， ０ ０ ９年， Ｅ ｕ ｒ ｉ ｃ ｈ 二甲双胍能使心 血 管 疾 病 的 转 归 得 到 改 善。２