药物化学构效关系
构效关系基础
构效关系基础
构效关系，顾名思义，是指药物化合物的结构与其所产生的药理效应之间的关系。构效关系是一种重要的药物化学研究方法，可从分子结构的角度探讨药物的活性机理，为药物的设计和优化提供指导。
构效关系研究的基础是药物化合物的结构，因此，药物化学家们需要对化合物的结构进行详细的分析和研究。在这个过程中，他们需要使用一些化学工具和技术，如分子模拟、配体对接、三维药效团等，以了解药物分子内部的结构和作用机制。
通过对药物化合物的结构进行分析和研究，药物化学家们可以发现药物分子中的“药效团”，即能够产生药理效应的结构单元。这些药效团可以是一些特定的原子、基团或化学键，可以通过化学修饰来增强药物的活性、改变其药代动力学性质等。
在药物设计中，药物化学家们可以利用构效关系的研究成果，通过对药物分子的结构进行改变，来调控其药理效应。例如，他们可以通过添加或删除一些基团，来调整药物分子的亲水性、脂溶性等性质，从而提高药物的生物利用度和药效。
此外，构效关系的研究还可以帮助药物化学家们预测药物分子的活性，从而为药物分子的筛选和优化提供指导。药物化学家们可以通过构效关系研究，找到一些与药效密切相关的分子结构和性质，进而设计出更具活性的药物分子。
总之，构效关系是药物化学研究中一项非常重要的工具和方法。通过对药物分子的结构进行分析和研究，药物化学家们可以发现药效
团，调节药物的药理效应，提高药物的生物利用度和药效，为新药的设计和开发提供重要的理论基础。
药物化学结构和药效的关系
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结构非特异性药物：药理作用与结构类型 关系较少。药理作用主要来源于简单的理化 性质等。
2.2 受体学说
1. 受体的概念
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受体(Receptor，R)是指对生物活性物质具有 识别能力，并选择性与之结合，传递信息，引起 特定效应的生物大分子。
受体存在于细胞内，具有一定坚固性的三维结 构. 各种药物的受体是不相同的, 但是它们可能 都具有:
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5. 受体激动药与受体拮抗药
根据药物与受体结合后所产生效应的不同,将药 物分为受体激动药与受体拮抗药
激动药(agonist)：对受体既有亲和力又有内在 活性的药物，它们与受体结合并激活受体产生效 应。
拮抗药(antagonist)或阻断药(blocker)：对受 体有强的亲和力而无内在活性的药物，反而因它 占据受体而妨碍了激动药与受体结合和效应的发 挥。
(1) 一个高度折叠的近似球状的肽链;
(2) 有一个空穴，此空穴至少部分被多肽区域 所 包围.
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2. 配体 能与受体特异结合的物质称为配体(ligand)。 配体分为：外源性配体，即药物
构效关系总结
构效关系总结
药物化学构效关系总结
1.苯并二氮?类药物构效关系
2.巴比妥类药物构效关系
R1、R2=H 时无活性，应有 2-5C 链取代，总数 4-8 最好.
直链或芳烃：长效支链或不饱和：短效
3.吩噻嗪类氯丙嗪 Chlorpromazine 类的构效关系
甲基取代起效快。以 S 取代起效快。
1
4.丁酰苯类氟哌啶醇（Haloperidol）
5.二苯并二氮?类氯氮平Clozapine
6.吗啡类 Morphine
A-D（N）为基本结构
7.胆碱酯类 M 受体激动剂的构效关系
2
8.合成 M 受体拮抗剂的构效关系
----R1 和 R2 部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与 M 受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当 R1 和 R2 为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，两个环不一样时活性更好。R1 和 R2 也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如 R1 和 R2 为萘基时则无活性。 ----R3 可以是 H，OH，CH2OH 或 CONH2。由于 R3 为OH 或 CH2OH 时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比 R3 为 H 时抗胆碱活性强，所以大多数 M 受体强效拮抗剂的 R3 为 OH。 ----氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5 通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N 上取代基也可形成杂环。 ----环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2 为最好，碳链长度一般在2~4 个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。9.苯乙醇胺类拟肾上腺素药物的构效关系
10.普鲁卡因改进
第一章药物化学结构与构效关系
[HA]和[B]：非解离型酸/碱药物浓度
[A - ]和[HB + ]：解离型酸/碱药物浓度
举例——酸性药物：pKa＞pH，分子型比例高；pKa＝pH，
解离／非解离各一半。
【酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄】
第十三页，共52页。
弱酸性药物 弱碱性药物 极弱碱性
胃液中（pH低）呈非解离型 ，易吸收
水杨酸、巴比妥
二、官能团及其对活性的影响
（一） 官能团结构
1. 常见的官能团
第二十七页，共52页。
2、含氧双键
第二十八页，共52页。
3、含硫双键
第二十九页，共52页。
4、含氮官能团
第三十页，共52页。
5、特殊的含氮官能团
第三十一页，共52页。
（二）.药物典型官能团对生物活性的影响
烃基
改变溶解度、解离 度、分配系数，位 阻↑，稳定性↑
胃液中（pH低）呈解离型，
难吸收
奎宁、麻黄碱、
肠液中（pH高）呈非解离型 氨苯砜、地西泮
，易吸收
酸性中解离少，易吸收
咖啡因和茶碱
①强碱性
胃肠中多离子化，吸收差
②完全离子化
①胍乙啶 ②季铵、磺酸
第十四页，共52页。
第二节 药物结构与药物活性
一、药物的结构与命名
（一）药物的主要结构骨架与药效团
有机化合物 （化学药物）
药物化学构效关系
局部麻醉药构sheng效关系
1.分类
芳酸酯类、酰胺类、氨基醚类、氨基酮类、其他类
2.构效关系
亲酯部分中间链亲水部分
⑴亲脂部分：
芳烃或芳杂环，这一部分修饰对理化性质变化大,但苯环作用较强。
苯环上引入给电子取代基，麻醉作用增强，而吸电子取代基则作用减弱。
⑵中间部分：此部分决定药物稳定性，和局麻作用持续时间有关
⑶亲水部分：常为仲胺和叔胺，仲胺刺激性较大;烃基链3～4个碳原子作用最强，杂环以哌啶环作用最强
巴比妥类药构效关系
(1)、分子中5位上应有两个取代基。(2)、5位上的两个取代基的总碳数以4—8为最好(3)、5位上的两个取代基的总碳数以4—8为最好. (4)、在酰亚胺氮原于上引入甲基，可降低酸性和增加脂溶性。(5)、将C2上的氧原子以硫原子代替，则脂溶性增加，起效快，作用时间短。
苯二氮卓类药物的构效关系
(1)1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯二氮卓-2-酮是此类药物基本结构;(2)环A7位引入吸电子取代基活性增加(3)环B为七元亚胺-内酰胺结构是产生药理作用的必要结构(4)5位苯环上的取代基时产生药效的重要结构之一,(5)1,2位的酰胺键和4,5位的亚胺键在酸性条件下易水解开环.
吩噻嗪类药构效关系
R1 部分必须由三个成直链的碳原子组成，若为支链，与多巴胺受体B 部分立体上不匹配，抗精神病活性明显下降，抗组胺作用增强。
顺式吩噻嗪类药物与多巴胺的优势构象能部分重叠，活性高（当侧链与氯取代的苯环同侧时，成为顺式构象）。
丁酰苯类药物的构效关系
(1)丁酰苯基为必需的基本骨架(2)侧链末端连一碱性叔胺(3)苯环的对位一般具
药物化学药物功能及构效关系
药物化学药物功能及构效关系
1.左旋多巴：理化：白色或类白色的结晶性粉末，无臭无味；在水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶，在稀酸中易溶。儿茶酚结构极易被空气氧化变色。水溶液久置后，可变黄、红紫、直至黑色。高温、光、碱和重金属离子可加速变化。注射液常加入L-半胱氨酸盐酸盐作为抗氧化剂，变黄不能使用。
功能：治疗各型PD，轻症及较年轻的患者，肌肉强直及运动困难疗效较好，对重症年老体衰及肌肉震颤者疗效较差，起效慢，但是疗效持久，去随着用药时间延长而递增，对其他原因引起的帕金森综合征也有效，但对抗精神病药引起的锥体外系反应无效。
药物相互作用：维生素B6：多巴脱羧酶辅基，增加多巴脱羧酶活性，增加外周多巴胺含量，外周副作用增强，进入脑组织量减少。不良反应增加，不能合用。
抗精神病药：对抗左旋多巴作用，慎服或不用。
不良反应：胃肠道反应、心血管反应、不自主异常运动、开-关现象、精神障碍：
2、对乙酰氨基酚（扑热息痛）在热水或乙醇中易溶，在丙酮溶解，在冷水中略溶，弱酸性，在空气中稳定，水溶液的稳定性与溶液的ph 有关pH 6时最稳定，半衰期可达21.8年(25°C) 在酸及碱性条件下，稳定性较差在潮湿的条件下易水解成对氨基酚，进一步发生氧化降解，生成亚胺醌，颜色逐渐变深，在贮存及制剂过程要特别注意。
检验：对氨基酚是制备过程的中间体，也是贮存过程中的水解产物。由于对氨基酚毒性较大，故药典规定应检查其含量。
检查原理：对氨基酚为芳香伯胺，与亚硝基铁氰化钠在碱性条件下生成蓝紫色配位化合物代谢：对乙酰氨基酚的体内代谢主要受YP450酶系催化。正常情况下代谢产物可与内源性的谷胱甘肽结合而解毒，但在大量或过量服用对乙酰氨基酚后，肝脏内的谷胱甘肽被耗竭，N-乙酰亚胺醌会进一步与肝蛋白的亲核基团（如-SH）结合引起肝坏死。这是过量服用对乙酰氨基酚会导致肝坏死、低血糖和昏迷的
构效关系指药物的化学结构与生物活性之间的关系
构效关系指药物的化学结构与生物活性之间的关系
新药研发是创新药物研发的基础，关键在于理解药物的构效关系，揭示药物的化学结构与生物活性之间的关系。构效关系是生物活性化学和医药物理学领域最重要的研究内容之一，研究其实质是研究药物的“结构定义活性”问题，即探索化学结构对活性的影响，寻找有效的药物研发策略。
构效关系是以药物的化学结构与生物活性之间的关系为基础的
研究，也可以称为构效学或构物活性关系学。它是研究药物结构与活性之间关系的学科，是药物开发、药效学研究和药代动力学研究的基础。其中，药效学研究是以“活性定义结构”为基础，研究药物含量，主要追求药物的药效。药物开发是以“无形定义活性”为基础，研究药物的结晶度，追求药物的质量控制。药代动力学研究是以药物的“动力学定义活性”为基础，追求药物的药代动力学性质。
构效关系的研究包括对药物的有效性和毒性的研究，以及对药物的毒副作用的研究。在药物的有效性和毒性方面，主要是研究药物的化学结构与药物的活性之间的关系，以探索和开发药物的有效结构和活性。在药物的毒副作用方面，则是研究药物的化学结构与其副作用之间的关系，以探索和开发药物的低毒、高活性结构。
构效关系开发的重要性是不言而喻的。通过对药物的结构和性质进行深入研究，有助于开发新型药物，提高药物的疗效，并降低药物毒副作用的发生率，从而丰富药物资源，为临床治疗提供有效的技术支持，满足人们的医疗需求。
构效关系的研究主要包括药物结构分析、体外实验、药效学模型建立和药物活性预测等内容。首先是在不同实验条件下研究药物的性质，以揭示药物的活性和毒副作用；其次是建立药效学模型，以揭示药物结构与功能之间的关系；最后，利用计算机模拟药物的结构，以预测它的活性及其作用机制。
药物化学构效关系
巴比妥类药物
巴比妥类药物属于结构非特异性药物.
结构非特异性药物:药物的生物活性与药物的化学结构关系不大,与理化性质有关.
结构特异性药:药物的作用依赖于药物分子的特异化学结构及空间相互排列.
巴比妥类药物的作用强弱和起效时间的快慢与药物的解离常数,PKa,脂水分配系数有密切关系.
解离常数:药物以分子的形式透过生物膜,以离子的形式产生作用.
油水分配系数:药物既可以在体液中转运,又可以透过血脑屏障到达作用部位.
该类药物5位上有两个取代基才有活性,当两个取代基的碳原子总数在4到8之间时,分配系数适中,活性最好.当碳原子总数超过8时,产生作用过强,易产生惊厥作用.结构中酰亚胺上的N原子上有甲基取代时可降低酸性和增加脂溶性,起效快.将C-2位的O用S替代时.脂溶性增加,易透过血脑屏障,起效快.
巴比妥类药物的体内代谢过程与药物的代谢时间有关.
二.苯二氮卓类药物(地西泮)
A环为活性所必须.B环可以被其他芳杂环取代,仍保留其活性.
1位一般为N-CH3.-CH3可在代谢中脱掉,但仍保留其活性
1.2位可骈入杂环(三唑仑:稳定性增加活性增加)
3位一个H原子可被-OH取代活性稍微降低,但毒性很低.
4,5为双键被饱和.活性降低,并入恶唑环增加镇静和抗抑郁作用.
5位-苯基的2位引入吸电子基(F,Cl,Br.....)活性增强.
7位引入吸电子基,活性明显增强NO2>CF3>Br>Cl
三.芳基丙酸类药物(布洛芬)
苯环与羧基之间间距一个或一个以上的碳原子.
羧基的a位又一个-CH3,限制了羧基的自由旋转,使其保持在适合与受体或酶结合的构像,以增加抗炎镇痛作用.
药物化学药物功能及构效关系
1.左旋多巴：理化：白色或类白色的结晶性粉末，无臭无味；在水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶，在稀酸中易溶。儿茶酚结构极易被空气氧化变色。水溶液久置后，可变黄、红紫、直至黑色。高温、光、碱和重金属离子可加速变化。注射液常加入L-半胱氨酸盐酸盐作为抗氧化剂，变黄不能使用。
功能：治疗各型PD，轻症及较年轻的患者，肌肉强直及运动困难疗效较好，对重症年老体衰及肌肉震颤者疗效较差，起效慢，但是疗效持久，去随着用药时间延长而递增，对其他原因引起的帕金森综合征也有效，但对抗精神病药引起的锥体外系反应无效。
药物相互作用：维生素B6：多巴脱羧酶辅基，增加多巴脱羧酶活性，增加外周多巴胺含量，外周副作用增强，进入脑组织量减少。不良反应增加，不能合用。
抗精神病药：对抗左旋多巴作用，慎服或不用。
不良反应：胃肠道反应、心血管反应、不自主异常运动、开-关现象、精神障碍：
2、对乙酰氨基酚（扑热息痛）在热水或乙醇中易溶，在丙酮溶解，在冷水中略溶，弱酸性，在空气中稳定，水溶液的稳定性与溶液的ph有关pH 6时最稳定，半衰期可达21.8年(25°C) 在酸及碱性条件下，稳定性较差在潮湿的条件下易水解成对氨基酚，进一步发生氧化降解，生成亚胺醌，颜色逐渐变深，在贮存及制剂过程要特别注意。
检验：对氨基酚是制备过程的中间体，也是贮存过程中的水解产物。由于对氨基酚毒性较大，故药典规定应检查其含量。
检查原理：对氨基酚为芳香伯胺，与亚硝基铁氰化钠在碱性条件下生成蓝紫色配位化合物代谢：对乙酰氨基酚的体内代谢主要受YP450酶系催化。正常情况下代谢产物可与内源性的谷胱甘肽结合而解毒，但在大量或过量服用对乙酰氨基酚后，肝脏内的谷胱甘肽被耗竭，N-乙酰亚胺醌会进一步与肝蛋白的亲核基团（如-SH）结合引起肝坏死。这是过量服用对乙酰氨基酚会导致肝坏死、低血糖和昏迷的主要原因。解毒剂：各种含巯基的化合物可用于对乙酰氨基酚过量的解毒。
药物与药效
药物的化学结构与药效的关系
提要药物的化学结构与药效的关系是药物化学研究的重要任务之一。药物在体内能否产生药效，主要取决于药物作用的动力学时相和药效学时相。药物动力相的构效关系，简要介绍药物的转运、影响药物到达作用部位的因素等。药物能否到达作用部位，主要受三个因素的影响，即药物的吸收、分布和与蛋白的结合等。而药物的分配系数、溶解度及解离度与上述三个因素密切相关。药效相的构效关系，详细介绍药物-受体的相互作用和立体因素对药效的影响。药物-受体如何相互作用，如何产生药效？主要取决于药物的结构、电子云密度分布、药物-受体的亲和力（即氢键、离子键、共价键、疏水作用及范德华力等）和药物分子的立体因素。
药物为什么会产生药效？药物的化学结构与药效存在什么样的关系？是人们一直在探索的重要问题。研究这些从实践中提出的问题，有助于认识药物与机体的作用规律。
生物化学、生物物理学、理论有机化学和药理学等学科的发展，尤其是分子生物学、分子药理学、量子生物化学取得的一系列成果，使得人们对机体的认识从宏观进入到微观的分子水平。药物对机体的作用，也可能在分子水平上进行探讨。现在可以比较深入地阐明药物在体内的作用机制以及显示药物的化学结构与药物作用的构效关系。
根据药物的化学结构对生物活性的影响程度，或根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型，即非特异性结构药物（Structurally Nonspecific Drug）和特异性结构药物（Structurally Specific Drug）。前者的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物理化性质的影响。如较典型的全身吸入麻醉药，这类药物的化学结构可有很大的差异，但其麻醉强度与分配系数（Partition Coefficient）成正比。后者的作用依赖于药物分子特异的化学结构及其按某种特异的空间相互排列。其活性与化学结构的关系密切，其作用与体内特定的受体的相互作用有关。受体（Receptors）是一种具有弹性三维结构的生物大分子（大部分为蛋白质，部分为糖蛋白或脂蛋白，也有将酶（Enzymes）、核酸（Nucleic acids）和膜聚合体包括在内，统称受体。受体存在于细胞膜上和细胞膜内，具识别配体（Ligand）的能力，该类药物与受体的结构互补，可选择性地与之结合成复合物。药物与受体结合可使受体兴奋，传递信息，产生特定的生理生化和药理效应。受体对药物识别主要表现在结构互补和立体化学（Stereochemistry）的选择性。
药物化学结构与药效的关系
手性药物的主要类型：
(1) 对映异构体的药理活性大小有显著差异
R(-)-肾上腺素通过氨基、苯环及侧链上的醇羟 基与受体形成三点结合，生物活性(血管收缩作用) 强。与其相对映的S(+)-肾上腺素只能通过氨基、苯 环两个基团与受体相互作用，因此活性很弱。
（2）药物解离度对药效的影响 药物以分子的形式通过生物膜，以离子的形
式更易发挥作用。因此药物应有适宜的解离度.
例：
2.6 药物的电子云密度分布对药效的影响
如果药物分子中的电荷分布正好和其特定 受体相适应，药物与受体通过形成离子键、偶 极-偶极相互作用、范德华力、氢键等分子间引 力相互吸引，就容易形成复合物，而具有较高 活性。
2. 配体 能与受体特异结合的物质称为配体(ligand)。 配体分为：外源性配体，即药物
内源性配体，如:神经递质、激素、 抗原、抗体、自体活性物质
受体以所结合的配体命名。
3. 受体的特性 高度特异性 高度敏感性(10-15~10-12mol/L) 饱和性 可逆性 立体专一性 受体可变性
4. 药物作用过程：
2.几何异构（顺反异构）对药效的影响
抗精神病药氯普噻吨（泰尔登）顺式作 用强于反式
3.对映异构（旋光异构）对药效的影响
药物的化学结构与药效的关系—结构改造与药效的关系(药物化学课件)
普鲁卡因
普鲁卡因胺
在对局部麻醉药普鲁卡因的结构改造中，以-NH-置换普鲁卡因分 子中的-O-得到普鲁卡因胺，其局部麻醉作用比普鲁卡因弱，但 抗心律失常作用较强，临床用做抗心律失常药。
非经典生物电子等排体
• 环内等排体：—CH=CH—、—O—、—S—、—NH—、—CH=、 —N=等
• 等价环体：
成盐
苯海拉明
副作用： 使人困倦
茶苯海明
消除抗组胺 药的副作用
OCOCH3 成酯 COOH
阿司匹林
R
COO
OCOCH3
贝诺酯
NHCOCH3
对胃无刺激作用， 不良反应少，病 人易于耐受
OCOCH3 COOH
阿司匹林
成酰胺
OH
CONH2
水杨酰胺
对胃肠道几 乎无刺激
小结
1.使药物在特定部位发挥作用 2.提高药物的稳定性 3.延长药物作用时间 4.改善药物的吸收 ，提高生物利用度 5.改善药物的溶解性 6.消除药物的不良味觉 7.降低毒副作用
3.成酰胺修饰：含氨基药物常常被修饰成酰胺
O H2N
O
O
CH2OCNH2 H2N
O CH2OCNH2
OCH3
H3C
N
O
NH
OCH3
H3C
N
O
NCCH3
丝裂裂霉霉素素
药学综合考研之药物化学构效关系总结
药学综合考研之药物化学构效关系总结
一、概述
药物化学构效关系，即药物化学结构与生物活性之间的关系，是药学领域的重要研究方向之一。在药学综合考研中，药物化学构效关系的学习和理解对于理解药物作用机制、药物设计与优化、新药研发等方面具有至关重要的意义。
药物化学构效关系研究主要关注药物分子结构与其生物活性之间的相互影响和关联。通过系统研究药物化学结构的变化如何影响其生物活性，我们可以更好地理解药物作用的本质，为新药的设计和研发提供理论基础和实践指导。药物化学构效关系不仅涉及到化学结构的知识，还需要深入理解生物学、生理学、病理学等领域的知识，是一个多学科交叉的领域。
随着现代科学技术的发展，尤其是计算机技术和生物技术的不断进步，药物化学构效关系的研究方法也在不断发展和完善。从传统的合成、提取、筛选等实验方法，到现代的计算机模拟、大数据分析等高科技手段，药物化学构效关系的研究正在逐步深入。对药物化学构效关系的考研复习者来说，不仅需要掌握基础的理论知识，还需要具备跨学科的综合能力，以适应这个领域的研究和发展。
药物化学构效关系是药学研究的重要基础，对于指导新药设计、优化药物作用机制等方面具有重要意义。本文旨在对药学综合考研中的药物化学构效关系进行总结，以期为考研学生提供系统的学习资料和复习指导。
1. 简述药物化学构效关系的重要性。
药物化学构效关系，作为药物设计与研发领域中的核心原理，具有极其重要的地位。其重要性主要体现在以下几个方面：药物化学构效关系是药物研发的基础。药物的疗效与其化学结构之间有着密切的联系，通过对药物分子结构的深入研究，可以预测和优化药物的生物活性，从而有针对性地设计合成新药物。
药物与药效
药物的化学结构与药效的关系
提要药物的化学结构与药效的关系是药物化学研究的重要任务之一。药物在体内能否产生药效，主要取决于药物作用的动力学时相和药效学时相。药物动力相的构效关系，简要介绍药物的转运、影响药物到达作用部位的因素等。药物能否到达作用部位，主要受三个因素的影响，即药物的吸收、分布和与蛋白的结合等。而药物的分配系数、溶解度及解离度与上述三个因素密切相关。药效相的构效关系，详细介绍药物-受体的相互作用和立体因素对药效的影响。药物-受体如何相互作用，如何产生药效？主要取决于药物的结构、电子云密度分布、药物-受体的亲和力（即氢键、离子键、共价键、疏水作用及范德华力等）和药物分子的立体因素。
药物为什么会产生药效？药物的化学结构与药效存在什么样的关系？是人们一直在探索的重要问题。研究这些从实践中提出的问题，有助于认识药物与机体的作用规律。
生物化学、生物物理学、理论有机化学和药理学等学科的发展，尤其是分子生物学、分子药理学、量子生物化学取得的一系列成果，使得人们对机体的认识从宏观进入到微观的分子水平。药物对机体的作用，也可能在分子水平上进行探讨。现在可以比较深入地阐明药物在体内的作用机制以及显示药物的化学结构与药物作用的构效关系。
根据药物的化学结构对生物活性的影响程度，或根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型，即非特异性结构药物（Structurally Nonspecific Drug）和特异性结构药物（Structurally Specific Drug）。前者的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物理化性质的影响。如较典型的全身吸入麻醉药，这类药物的化学结构可有很大的差异，但其麻醉强度与分配系数（Partition Coefficient）成正比。后者的作用依赖于药物分子特异的化学结构及其按某种特异的空间相互排列。其活性与化学结构的关系密切，其作用与体内特定的受体的相互作用有关。受体（Receptors）是一种具有弹性三维结构的生物大分子（大部分为蛋白质，部分为糖蛋白或脂蛋白，也有将酶（Enzymes）、核酸（Nucleic acids）和膜聚合体包括在内，统称受体。受体存在于细胞膜上和细胞膜内，具识别配体（Ligand）的能力，该类药物与受体的结构互补，可选择性地与之结合成复合物。药物与受体结合可使受体兴奋，传递信息，产生特定的生理生化和药理效应。受体对药物识别主要表现在结构互补和立体化学（Stereochemistry）的选择性。
药物化学药物的化学结构与药效的关系
HN N
组
H
CH2 C NH3 H
4.55A
胺
HN
N
NH3 CH2 C H
H
3.6A
HN
N
H
H 对位交叉
HN
H
N
NH3
邻位交叉
作 用 于 H1
作 用 于 H2
H NH3 H 受 体
H H H 受体
小结
1、构效关系，决定药效的因素。 2、药物的基本结构和结构改造。 3、理化性质对药效的影响。 4、基团变化、立体结构对药效的影响。
HO HOOC
HO NaOOC
溶 肉 瘤 素 Sarcolysin
Cl N
Cl
氨基酸氮芥
NH2 OH
O
氮 甲 (甲 酰 溶 肉 瘤 素 ) Form ylm erphalan
Cl N
Cl
中国
O HN H
OH O
例：增加药物的体内代谢稳定性，可供口服
例：增加药物的体内代谢稳定性，延长作用时间
雌二醇
• 它们的H2受体拮抗作用均比西咪替丁强
非经典的电子等排置换
a. 基 团 的 倒 置
CH3 N
C6H5 COOC2H5
CH3 N
C 6H5
H
CH3 O C O C 2H5
哌替啶
安那度尔
构效关系
N X
N
Ar Ar
疏水性 立体性
共扼键 羧基
NCH2CH2O 芳环 (C=O)
芳环
环芳 R''
N N
N NC
(CH3)2NCH2CH2O
O O
CN
COOH
C2H5
许多药物呈现活性所需的药效团比较复杂，可称为 结构片断或亚结构，或称基本结构。
药效团与基本结构之间没有本质的差别，后者包含 的原子或基团较多、较复杂。
作用于组织、器官的药物应避免有毒性基团或潜在 的毒性基团，避免在体内经代谢和转化，生成毒性 基团。
1. 亲电性基团
亲电性基团是细胞毒类抗肿瘤药物的主要药 效团;
亲电性基团可与人体正常的酶、核酸、蛋白 发生共价键结合，导致永久性损伤。
亲电基团
环氧化 合物和 可生成 阳碳离 子的基 团
N－氧化 物、N－ 羟胺、 胺类及 在体内 可以转 化成胺 的化合 物
H
H
(H 3C )2H CO OC
N O
N
C OO CH 3
H3C N CH3 H
药物类别 16. 喹诺酮类抗
菌药
17. β－内酰胺类 抗生素
18. HMG－ CoA还原酶抑制
剂
药效团和基本结构
O
F
COOH
R'R''N X N R
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巴比妥类药物
巴比妥类药物属于结构非特异性药物.
结构非特异性药物:药物的生物活性与药物的化学结构关系不大,与理化性质有关.
结构特异性药:药物的作用依赖于药物分子的特异化学结构及空间相互排列.
巴比妥类药物的作用强弱和起效时间的快慢与药物的解离常数,PKa,脂水分配系数有密切关系.
解离常数:药物以分子的形式透过生物膜,以离子的形式产生作用.
油水分配系数:药物既可以在体液中转运,又可以透过血脑屏障到达作用部位.
该类药物5位上有两个取代基才有活性,当两个取代基的碳原子总数在4到8之间时,分配系数适中,活性最好.当碳原子总数超过8时,产生作用过强,易产生惊厥作用.结构中酰亚胺上的N原子上有甲基取代时可降低酸性和增加脂溶性,起效快.将C-2位的O用S替代时.脂溶性增加,易透过血脑屏障,起效快.
巴比妥类药物的体内代谢过程与药物的代谢时间有关.
二.苯二氮卓类药物(地西泮)
A环为活性所必须.B环可以被其他芳杂环取代,仍保留其活性.
1位一般为N-CH3.-CH3可在代谢中脱掉,但仍保留其活性
1.2位可骈入杂环(三唑仑:稳定性增加活性增加)
3位一个H原子可被-OH取代活性稍微降低,但毒性很低.
4,5为双键被饱和.活性降低,并入恶唑环增加镇静和抗抑郁作用.
5位-苯基的2位引入吸电子基(F,Cl,Br.....)活性增强.
7位引入吸电子基,活性明显增强NO2>CF3>Br>Cl
三.芳基丙酸类药物(布洛芬)
苯环与羧基之间间距一个或一个以上的碳原子.
羧基的a位又一个-CH3,限制了羧基的自由旋转,使其保持在适合与受体或酶结合的构像,以增加抗炎镇痛作用.
由于羧基a位的-CH3的引入,使其产生了不对称中心,通常是S-构型的活性高于R-构型,在体内手性异构体之间可以相互转换,通常是无活性的R-构型转换为有活性的S-构型.
芳环上可以引入另一个疏水基如,环己基,烯丙氧基等.
在苯环羧基的间位引入一个吸电子基如F.Cl等.抗炎活性好.
四.胆碱受体激动剂(氯贝胆碱)的构效关系
1,季氨基.(1)带正电荷的氮原子是活性所必须.若以As,Se取代活性降低.(2)氮原子上以甲基取代为好,若以较大基团取代如乙基则活性降低,若为三个乙基则变为抗胆碱活性.
2,乙酰氧基.(1)当乙酰或丁酰基等取代时活性降低,(2)乙酰基上的氢被芳环或较大基团取代时变为抗胆碱活性.(3)酯基的快速水解是乙酰胆碱作用时间短暂和不稳定的因素,因此用不易水解的基团取代乙酰基可以增加稳定性和作用时间.如用氨甲酰基取代乙酰基,由于氮上孤对电子的参与,羰基碳的亲电性较乙酰基为低,不易水解.
3,亚乙基桥.(1)亚乙基桥的长度对活性有关键影响,两个碳为最好.随着碳链的延长,活性逐渐降低.(2)季氨氮原
子的a位有甲基取代,整体活性降低,但N样作用大于M样作用.(3季氨氮原子的B位有甲基取代,可阻止胆碱酯酶的作用,延长作用时间,M 样作用于乙酰胆碱相当,N样作用大大减弱,成为选择性的M受体激动剂.
肾上腺受体激动剂的构效关系
苯乙胺的基本结构是活性所必须,碳链的延长或缩短均使作用减弱.
苯环上的酚羟基可显著增强拟肾上腺素作用,尤其以3,4位最为明显,但作用时间短暂.
以其他环状结构取代苯环,外周作用仍被保留,中枢兴奋作用降低.
N上的取代基对a和B受体效应的相对强弱有显著影响.取代基从甲基到叔丁基,a受体效应减弱.B受体效应增强,且对B2受体的选择性提高.
B-碳上通常连有羟基.其绝对构型以R-构型为活性体.
局麻药的构效关系.(图自己想)
邻对位给电子基取代,有利于两性离子的形成,活性增强.若有吸电子存在则活性下降.
可以为芳环,芳杂环,此部分的修饰对活性的影响较大,活性顺序为苯环>吡咯>噻吩>呋喃
通常以2-3个碳原子为最好
有仲胺,叔胺或吡咯烷,哌啶.吗啉等,以叔胺最为常见.
在苯环和羧基之间插入-CH2,-O-等基团,破坏了两性离子的形成.活性降低.若连入可以形成共轭的基团,如-CH2=CH2-等.活性可保持不变.酰胺也可形成两性离子.
此部分决定药物的稳定性,按作用时间顺序羰基+-O->....+-S->....+-NH->....+-CH2-;按作用强度顺序:-S->-O->-CH2->-NH-
B受体阻滞剂的构效关系(图自己想).
苯乙醇胺类和芳氧丙醇胺类
可以是苯,萘,杂环,稠环和脂肪性的不饱和杂环.可以有甲基,氯,硝基,甲氧基等取代基,在2,4和2,3,6位取代时活性最佳.
用S,-CH2,-NCH3取代时,活性降低.
S-构型异构体活性增加,R-构型异构体活性降低或消失.
R-构型异构体活性增加,S-构型异构体活性降低或消失
以叔丁基和异丙基取代时最好,甲基上的氢原子数小于3或N-N双取代时,活性降低.由于B受体阻滞剂的结构组成自由度很大,所以其溶解度也有较大差异,这与其副作用和体位消除的位置有关.亲脂性-肝代谢-速率较快.亲水性-肾消除
二氢吡啶类药物的构效关系(硝苯地平)
二氢吡啶环为活性所必须.若变为吡啶环或六氢吡啶环则活性消失,环上的NH不被取代时,活性保持最佳.
2,6位取代基为低级烷烃
3,5位的羧酸脂为活性所必须,若变为乙酰基或氰基则活性降低,若变为硝基则激活钙通道.
3,5位羧酸脂不同,C4为手性中心,酯基的大小对活性影响不大,但不对称脂则影响作用部位.
C4若为手性碳,具有立体选择性
4位取代基与活性的关系:苯基或取代苯基>环烷基>甲基>H
苯环上邻间位上有吸电子基取代活性较佳,对位取代时活性降低
H2受体拮抗剂的构效关系(雷尼替丁).
H2受体拮抗剂的结构有三部分组成:碱性的
芳杂环结构,易曲饶的四原子链和平面极性基团.
碱性的芳杂环和碱性的基团取代的芳杂环是活性所必须,咪唑环作为质子转移的机制,被异噻唑,恶唑置换后碱性下降,活性也随之降低.被亲脂性的芳杂环(苯环)取代时活性降低.被碱性基团取代,呋喃,噻唑置换后,是良好的H2受体拮抗剂.
平面极性基团.是具有胍,脒基样的结构.在生理PH条件下,电离程度低的极性基团作为脒脲基团与受体形成一个以上的氢键保持活性.
易曲饶的链或芳杂环:链长为4个原子.链长与其拮抗性有关.自由旋转受限使其活性下降,中间连接的链可被钢性环所取代.
青霉素的构效关系
(1)6位侧链的酰胺基团主要决定其抗菌谱,改变其极性,使其易于透过细胞膜,可扩大其抗菌谱.例如,在芳环乙酰胺基的a位引入极性-NH2,-COOH,-SO2等亲水性基团,扩大抗菌谱.增加亲水性.有利于对格兰阴性菌的抑菌作用,并能增强对青霉素结合蛋白的亲和力.
在分子中的适当位置引入立体位阻基团.如在侧链引入立体位阻较大的基团和在6位引入甲氧基和甲酰胺基,因其立体位阻的效应降低了钝化酶的结构适应性,保护B-内酰胺环不被B-内酰胺酶进攻.因而得到耐酶的抗生素.
青霉素的噻唑环上的羧基是基本活性基团,虽可被硫代酸和酰胺取代但活性降低.若羧基被还原为醇则失去抗菌活性.对于羧基可利用前药原理制成脂,改进口服吸收和药物代谢动力学性质.
青霉烷酸分子中三个手性碳的构型对其活性至关重要.但青霉素的噻唑环上的两个甲基不是活性的必要因素.
半合成头孢菌素的构效关系
在7位侧链引入亲脂性的基团,如苯基,环稀基,噻吩和含氮的杂环.可增强抗菌活性,扩大其抗菌谱.同时改变3位取代基,引入杂环,可改进口服吸收分布也可扩大其抗菌谱.
在7位酰胺的a位引入亲水性的-SO3H,-NH2,-COOH,等极性基团.可扩大抗菌谱同时改变3位取代基,引入-Cl,CH3,和含氮的杂环,可增强口服吸收扩大抗菌谱.
带有7B为顺势”氨噻肟”的侧链可提高对B-内酰胺酶的稳定性,扩大抗菌谱.这主要是由于引入肟后,甲氧基占据了靠近B-内酰胺环的位置.阻止了酶分子对B-内酰胺环的靠近,因而使药物有耐酶,广谱的性质.
5位的S用生物电子等排体O,CH2等取代,分别称为氧头孢菌素和碳头孢菌素,活性不降低.3位取代基的改造,如乙酰氧基可被甲基,氯等取代可扩大抗菌谱并且改变药物在体内的吸收分布和药物的渗透性的药物代谢动力学性质.
2,3位的双键移位失活.2位-COOH可制成前药增加口服吸收.
喹诺酮类药物的构效关系.
A环(吡啶酮酸部分)是抗菌作用所必须的基本药效基团.其中3位的羧基和4位的酮基是与靶酶的结合位点,是抗菌活性必不可少的部分.
B环部分可
做较大改变,可并入苯环.吡啶环和嘧啶环等.
N1位置取代基对抗菌活性的贡献较大,若由烃基,环烃基取代活性增加,尤以乙基,氟乙基和环丙基取代活性最佳.
2位引入取代基活性减弱或消失,可能是由于空间位阻阻止了与受体的结合.
3位的羧基和4位的酮基是抗菌活性中不可缺少的部分.被其他基团取代活性消失,与铁铝钙络合产生副作用.
5位氨基取代活性增加.其他基团取代活性均降低.
6位取代基对活性的影响很重要.活性取代顺序位:F>Cl>CN>=CH2>=H.引入F可比H的抗菌活性增强30倍.因为F代物与DNA螺旋酶亲和力增强2-17倍.对细菌细胞壁的穿透力增强1-70倍.
7位引入取代基增强活性的顺序为:哌嗪基>二甲氨基>甲基>卤素>氢.其中以哌嗪基取代活性最好.
8位以F,Cl,-OCH3,等取代活性增强,但以F取代光毒性也增强.若1,8位间成环,产生的光化学异构体之间也有较大差异.