疼痛药物治疗新进展

镇痛治疗的新理念
超前性 抗抑郁治疗
及通安的作用机制
多位点阻滞
疼痛传导阶段（APAP、 疼痛传导阶段（APAP、曲 马多） 马多） 疼痛调节阶段（曲马多， 疼痛调节阶段（曲马多， APAP） APAP） 疼痛感知阶段（曲马多） 疼痛感知阶段（曲马多）
良好的疼痛缓解
术后镇痛的四个历程
1.上世纪70年代前治疗不足阶段 肌注度冷丁是主要治疗方法 2.上世纪80年代到90年代 硬膜外吗啡镇痛的时代 3.上世纪90年代后 PCA时代 4.当今多模式镇痛.超前镇痛.和PCA时代
每年在英国
18,000例上消化道急症住院直接与NSAIDs使用 8,000例上消化道急症住院直接与NSAIDs使用 例上消化道急症住院直接与NSAIDs 有关(总数的30%) 有关(总数的30%) 2,500患者死亡 估计引起 2,500患者死亡
Graumlich JF. Postgrad Med. 2001;109(5):117-20, 123-8. Calculated from: Blower AL et al., Aliment Pharmacol Ther, 1997
COX 途径和 NSAIDs, COX-2
花生四烯酸 (一种脂肪酸 一种脂肪酸 一种脂肪酸)
糖皮质激素
(-) (阻断 mRNA 表达) 阻断 表达
COX-1
(-)
NSAIDs COX-2抑制剂 抑制剂
(-)
COX-2
正常组成 正常组成
胃的细胞保护作用 肾钠/水平衡 水平衡 血小板凝集
可诱导的
炎症 某些肿瘤 某些肿瘤 发热
不良反应
恶心,呕吐 出汗,口干 眩晕,嗜睡
恶心、 恶心、呕吐等不良反应的预 防和处理方法
低剂量起步，首剂1片甚至 低剂量起步 0.5片，逐步加量 服用后减少活动或睡前服用 服用后减少活动 睡前服用 加用胃复安（1-2片，TID） 加用胃复安 或地塞米松（5-10mg，每天1 或地塞米松 次）等止吐剂
骨科门诊患者目前疼痛指数
重度 8% 剧痛 1%
轻度 33% 中度 58%
n=5866
就诊时患者NRS评分中度以上占 67.0％ 就诊时患者NRS评分中度以上占 67.0％ NRS
中国医师学会2007年骨科疼痛调研报告
患者对NSAIDs类药物的评价 类药物的评价 患者对
0%
镇痛效果不佳 起效慢 消化道不良反应 心血管不良反应 肝肾损害 其它
VIGOR: 血栓、心血管副反应 血栓、
50 45
45
出现不良事件的患者数
40 35 30 25 20 15 10 5 0
血栓事件 心脏事件
罗非昔布 萘普生
28 19 10 11 8 6
心血管事件
外周血管事件
NSAIDs 增加心血管相关死亡风险
2005年的一项基于人群的对照研究选取了1975～2003年间454名斯堪的那维亚
口腔癌患者以及性别、年龄相匹配的454名对照受试者
2.06 1.61 2.86 1.70 2.26 10 1.84 1.90 7 4 3 4 5 6
心血管相关 死亡事件数
任何NSAIDs 任何 阿司匹林 布洛芬 萘普生 吲哚美辛 吡罗昔康 酮洛芬 0 1
42 2 12 7
2
心血管相关死亡事件的危害比（95%可信区间） 可信区间） 心血管相关死亡事件的危害比（ 可信区间
出现不良反应的可能性
女性>男性（20%） 非烟民>烟民（20%） 与年龄相关 老年人、女性、 老年人、女性、体弱者是较容 易出现不良反应的人群！ 易出现不良反应的人群！
*此类不良反应都是一过性的，多数病人3-5天即可耐受 此类不良反应都是一过性的，多数病人3 作用机制不涉及前列腺素， *作用机制不涉及前列腺素，没有潜在消化道或心血管损伤危险
正常组成 正常组成
脑 肾脏 卵巢 子宫
消化道溃疡/出血和心肌缺血 中风危险因素 消化道溃疡 出血和心肌缺血/中风危险因素 出血和心肌缺血
NSAIDs – 关注安全性
剂量依赖的毒性 不能耐受, 不能耐受, 消化不良 胃肠出血 溃疡，出血 / 穿孔 溃疡， 液体潴留,浮肿，高血压 液体潴留,浮肿， 衰竭– 肾功能不全 / 衰竭 急性 / 慢性 心衰 促使血液丢失
非甾类消炎药在疼痛治疗中的应用
非甾类消炎药有多种分类方法，如 －根据作用的受体 作用的受体分为COX1和COX2抑制剂 作用的受体 －根据理化性质 理化性质分为酸类和非酸类 理化性质 －根据化学结构 化学结构分为乙酸类、丙酸类、烯酸类、昔康类、 化学结构 昔布类等 －根据作用时间和强度 作用时间和强度可分为如高强度长时间、低强度短 作用时间和强度 时间等 通过抑制环氧化酶，导致炎性前列腺素合成减少和痛阈 增高是镇痛、消炎、解热的主要作用机制
曲马多(Tramadol) 曲马多
阿片及非阿片机制
阿片镇痛效应
曲马多及其主要代谢物通过作为激动剂与mu 受体结合
非阿片神经递质抑制效应
抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取产生镇 痛作用； 是非阿片类的中枢类镇痛药， 是非阿片类的中枢类镇痛药，对伤害性和神经性疼痛 都有良好的效果
曲马多(Tramadol) 曲马多
美国食品药品管理局新药、 美国食品药品管理局新药、药物流行与统计办公室负责人备忘录 --2005年4月6日科学杂志公布 年 月 日科学杂志公布
对乙酰氨基酚(APAP) 对乙酰氨基酚
是非酸类非甾类消炎药 －pKa为中性 －血浆蛋白结合率低(20%-40%)，全身均匀分布 －仅有解热镇痛作用，几无抗炎作用 易于透过血脑屏障，故有中枢和外周双重作用 －通过抑制COX3同工酶，抑制周围和脊髓前列腺素释放 －对有脊髓止痛作用的血清素有一定效应 －可减少中枢NO产生 是疼痛治疗的一线药物 －严重副作用发生率低，主要表现在肝脏,以中枢作用为主 －剂量不超过4克/天或合剂不超过2克/天 －当大剂量（10-15克）使用时，可能出现严重的肝脏副作用
联合镇痛优势
阿片类/ 阿片类 曲马多 协同作用
NSAIDs 对乙酰氨基酚 神经阻滞剂
由于镇痛机制互补， 由于镇痛机制互补，协 同作用， 同作用，增强镇痛效果 减少每种镇痛剂的剂量 可能减轻每种药物的副 反应
Kehlet H, Dahl JB. Anesth Analg. 1993;77:1048-1056. Playford RJ, et al. Digestion. 1991;49:198-203.
64～75％
OA病情无改善患者
63～76％
复发OA疼痛无改 善患者
Bensen WG, Mayo Clin Proc 1999;74:1095-105; Zhao SZ, Pharmacotherapy 1999;19:1269-78
疼痛治疗的新视角
疼痛治疗是疾病治疗的重要组成部分 治疗疼痛的目的是最大程度的止痛，最小的副作 用和提高生活质量 有研究表明，全面进行疼痛治疗将有助于延长患 者的生存 在慢性疼痛应尽可能选用控缓释药物，速释药物 可用于药物滴定和治疗爆发痛 在急性疼痛应选择作用时间短、可控性强的药物
非甾类消炎药在疼痛治疗中的应用
酸性非甾类消炎药的共同特征 －pka3.5-5.5 －血浆蛋白结合率高(95%-99.7%) －解热镇痛有封顶效应 －消化道毒性和心血管潜在风险没有封顶效应 故临床上不能同时使用两种非甾类消炎药，也不能超过规 定剂量使用药物 非酸类非甾类消炎药包括对乙酰氨基酚和萘丁美酮等
疼痛药物治疗新进展
重庆医科大学附属第一医院 张健
疼痛治疗的现代观念
*疼痛是一种疾病 *疼痛永远是恶性的，需要治疗 * *疼痛是伤害性或潜在组织损伤引起的不愉快感觉，常 伴有内分泌、代谢、免疫和精神—心理改变 *慢性疼痛治疗更强调综合疗法，包括：药物、心理治 疗、物理治疗、神经阻滞和神经切断等
疼痛发生机制
抗血小板作用 高致敏性
上消化道
肾
血管性水肿, 血管性水肿,支气管痉挛
NSAIDs – 胃肠毒性Baidu Nhomakorabea
每年在美国
由于NSAIDs引起的胃肠并发症住院>100,000 由于NSAIDs引起的胃肠并发症住院>100,000 NSAIDs引起的胃肠并发症住院 15,000～ 估计引起 15,000～16,500 死亡
感知 调节 转换 传导
不同药物在疼痛产生通路上的作用点不同
3 感知 • 阿片类 • 曲马多 1 转换 • NSAIDS • COX-2 抑制剂 • 关节腔内注射 • 局麻
2 传导 • 对乙酰氨基酚 • 硬膜外阻滞 • 局麻
4 下行调节 • 曲马多 • 阿片类
Adapted from Julius & Basbaum. Nature 2001;413(6852):203
疼痛治疗很不充分
疼痛发病广泛，治疗不充分，影响深远 2004年欧洲一项针对慢性痛的调研显示：
在30,701名反馈者中，有5,627 人(18%)有中到重度疼痛 平均疼痛持续时间是7.0 年 1.304人(62%) 不能工作 529人(22%)由于疼痛患有抑郁症 459人(20%)说他们的医生不认为疼痛是个问题 只有487人(22%)去看疼痛专科医生 参与调研的国家有英国、法国、德国、意大利、西班牙、波兰、 瑞典、挪威、丹麦、荷兰、比利时和卢森堡
急性疼痛管理的未来
PCA贴剂的特点
第一个病人自控式镇痛贴剂 按需供药 可置于上臂和前胸部位 10分钟连续给药 每小时可以6次给药，每次40-µg 每天不超过80次给药，然后自动失活 相对于安慰剂疗效卓越 和IV PCA吗啡疗效相当 安全性和耐受性好 在欧洲和美国已有超过 5,000名病人参加研究试验 2007年11月22日，强生公司IONSYS在欧洲正式上市
急性疼痛治疗
PCA仍是术后疼痛最重要的治疗方法 多模式镇痛广泛用于术后镇痛尤其是门诊手术镇痛， 采用的药物包括对乙酰氨基酚、NSAIDs、曲马多及 氨酚曲马多（及通安） 为减低有创给药带来的血管内导管移位，血管并发 症，病人制动引起的不适和术后即刻止痛药衔接不 当产生的空隙，无创给药法是发展方向之一
及通安(氨酚曲马多) 及通安(氨酚曲马多)
每片含37.5mg曲马多+325mg对乙酰氨基酚 每片含37.5mg曲马多+325mg对乙酰氨基酚 37.5mg曲马多 用于中到重度疼痛短期治疗 没有NSAIDs和COX-2相关的胃肠道和心血管副 和 没有 相关的胃肠道和心血管副 反应（GI/CV风险 风险） 反应（GI/CV风险） 不是国家二类精神药品， 不是国家二类精神药品，处方方便 q4–6或按需给药, 每天不超过6 1–2片，q4 6或按需给药, 每天不超过6片 2
10%
20%
30%
40%
50%
60% 58%
70%
18% 49% 4% 2% 12%
n=2164
中国医师学会2007年骨科疼痛调研报告
NSAIDs不能满足 患者需求 不能满足OA患者需求 不能满足
经COX-2治疗后，64％～75％OA患者病情无改变 经COX-2治疗后，63％～76％复发OA患者疼痛无改变
非甾体类抗炎药（ 非甾体类抗炎药（NSAIDs） ）
花生四烯酸
催化酶
前列腺素
环氧化酶(COX) 环氧化酶(COX)
（有两种COX异构体）
COX-I COX•结构酶 •存在于多种组织 •人体正常成分 •诱导产物PGE2等 •可保护胃粘膜
COX-II COX•诱导酶 •存在于炎症部位 •炎症诱导产生 •诱导产物PG导致炎症介质 •释放,诱发疼痛和炎症
镇痛治疗的新理念
多模式镇痛的倡导
疼痛的产生过程复杂，单一的药物和方法不可能达到 充分镇痛并使不良反应减少 多模式镇痛方案，通过不同镇痛机理 不同镇痛机理的药物相加和协 不同镇痛机理 同以达到充分镇痛，同时因药物剂量的减低而使不良 反应减少 不同时使用两种阿片类药物，也不同时使用两种非甾 类消炎药
摘自卫生部医政司编写的《麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材》
Sudbo J et al. 2005. Manuscript submitted.
FDA关于 关于NSAIDs与CV/GI风险的决议 关于 与 风险的决议
FDA要求所有处方类NSAIDs的说明书加以“黑框警 示”，告知患者此类药有潜在的发生CV和严重的、 甚至危及生命的GI出血风险 FDA要求厂家修改所有非处方类NSAIDs的说明书， 增加有潜在CV和GI风险的内容 FDA要求修订NSAIDs的用药指南，应告知患者此类 药物存在严重的潜在的CV/GI风险 这些药包括我们常用的扶他林、芬必得、西乐葆等