抗真菌药物研究进展_李若瑜

药物与临床抗真菌药物研究进展李若瑜,余进(北京大学第一医院皮肤性病科,北京100034)中图分类号:R978.5 文献标识码:B 文章编号:1008-1089(2010)11-0054-03d o i:10.3969/j.i s s n.1008-1089.2010.11.020 抗真菌药物可分为系统性药物和外用药两大类。

系统性抗真菌药物进展较快,近期问世的新型抗真菌药物主要有三唑类伏立康唑和泊沙康唑;棘白菌素类卡泊芬净、米卡芬净以及两性霉素B脂质基制剂,这些药物主要用于侵袭性真菌感染。

而外用抗真菌药物中仍以唑类为主,以咪康唑、克霉唑为代表。

本文分别对外用和新型系统抗真菌药物进行介绍,其中咪康唑、克霉唑、氟康唑、伊曲康唑和制霉菌素均可用于外阴、阴道念珠菌病的治疗。

1　概述系统性抗真菌药物依据化学结构不同可分为多烯类、唑类、棘白菌素类、丙烯胺类等。

1.1　多烯类　以两性霉素B和制霉菌素为代表,是最早的系统性抗真菌药物。

传统的两性霉素B 抗菌谱广,但不良反应多,其新型脂质制剂在保证疗效的同时减少了不良反应,应用日益广泛。

制真菌素口服不能吸收,其片剂可用于治疗口腔、胃肠道和阴道念珠菌感染。

1.2　唑类药物　其抗真菌活性的发现是真菌感染治疗中的重要进展。

系统性唑类药物有咪康唑、酮康唑、氟康唑和伊曲康唑,前二者由于系统应用不良反应较大,目前系统应用不多,主要以外用制剂形式存在。

而氟康唑和伊曲康唑是目前临床治疗侵袭性或浅表真菌感染的主要药物,分别来源于氟康唑和伊曲康唑的新型三唑类药物伏立康唑和泊沙康唑,其抗菌谱更为广泛,在治疗侵袭性真菌感染中占有越来越重要的地位。

唑类药物中还包括多种可外用的制剂,除咪康唑和酮康唑外,还有联苯苄唑、克霉唑、益康唑、舍他康唑、布托康唑、芬替康唑、噻康唑、特康唑等,这些外用药适用于各种浅表真菌感染的治疗,对于外阴、阴道念珠菌病和念珠菌性龟头炎均有良好的疗效。

1.3　棘白菌素类　近年来,新一类的棘白菌素类抗真菌药物相继问世,这类药物均为系统制剂,用于治疗侵袭性真菌感染,代表药物有卡泊芬净和米卡芬净。

对于外阴、阴道念珠菌病,依据中国2004年发表的外阴、阴道念珠菌病诊疗规范,可选用的外用药物为咪康唑栓剂、克霉唑栓剂和制霉菌素片,系统性药物有氟康唑和伊曲康唑。

根据美国疾病控制中心2006年发布的性传播疾病治疗指南,可选用的外用药物有布托康唑、克霉唑、咪康唑、噻康唑、舍他康唑、制霉菌素和硼酸,系统性药物为氟康唑。

2　唑类药物2.1　抗菌谱　唑类药物具有相对广谱的抗真菌活性,对念珠菌、隐球菌、皮肤癣菌、球孢子菌、副球孢子菌、芽生菌、孢子丝菌和组织胞浆菌均有良好作用。

不同的唑类药物在抗真菌活性方面存在共性,也有一定的差异。

例如,光滑念珠菌对氟康唑不敏感,克柔念珠菌对氟康唑耐药,而这两种念珠菌对伏立康唑均较敏感。

氟康唑对曲霉无抗真菌活性,而伊曲康唑和伏立康唑对曲霉均有抗菌活性。

2.2　代表药2.2.1　咪康唑　咪康唑对皮肤癣菌、念珠菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、巴西副球孢子菌和波氏假阿利什霉有抗菌作用,对诺卡菌、革兰阳性球菌也有效。

咪康唑有外用和静脉制剂。

静脉用药不良反应多,目前已不再采用。

外用药包括2%咪康唑乳膏,可治疗皮肤癣菌病、皮肤念珠菌病和花斑癣。

而咪康唑栓剂每枚200m g或400m g可治疗外阴、阴道念珠菌病,可能会产生局部刺激的不良反应。

2.2.2　克霉唑　具有广谱抗真菌作用,对皮肤癣菌、酵母菌和真菌均有抗菌作用。

外用制剂包括1%～·54·中国临床医生2010年第38卷第11期(总854)C h i n e s e J o u r n a l F o r C l i n i c i a n s3%克霉唑霜剂、溶液剂,用于治疗浅表真菌病。

口腔克霉唑药膜每片4m g可治疗口腔念珠菌病。

阴道克霉唑栓剂每枚100m g或500m g,可治疗外阴、阴道念珠菌病。

2.2.3　氟康唑　是1种广谱抗真菌药物,对皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌和巴西副球孢子菌有抗菌作用。

对新生隐球菌、多数念珠菌和皮肤癣菌有效。

对克柔念珠菌和光滑念珠菌不敏感。

氟康唑可供口服或静脉滴注。

氟康唑口服及静脉给药生物利用率相近,超过90%,食物不影响吸收。

药物分布都迅速而广泛,能透过血脑屏障。

氟康唑的蛋白结合率低(约12%),因此血液循环中非结合型药物水平较高,大部分体液和组织中的药物浓度高于同一时刻血液浓度的50%,排除半衰期一般为30小时。

氟康唑90%以上的药物经肾脏排出。

氟康唑对于念珠菌病和隐球菌病有效,对皮肤癣菌病和花斑癣也有效,还可用于治疗球孢子菌病、副球孢子菌病、组织胞浆菌病和着色芽生菌病等。

治疗单纯型外阴、阴道念珠菌病,口服氟康唑单剂量150m g,对于重度和复发性3天后重复1次;治疗口咽念珠菌病,口服每天50～200m g,1～2周;治疗食管、黏膜皮肤型及下尿路念珠菌病,口服每天100～200m g,2～4周;对隐球菌病或深部念珠菌病推荐剂量是每天400m g,对危及生命的感染可采用更大的剂量,疗程长短因人而异,取决于感染的性质、严重程度和患者的基础疾病。

氟康唑耐受性良好,最常见的不良反应是胃肠道反应,如恶心、腹痛、呕吐和腹泻,头痛以及一过性血清转氨酶升高及皮疹等。

对唑类药物有过敏史者禁用,妊娠期、哺乳期慎用。

2.2.4　伊曲康唑　伊曲康唑体外有广谱抗真菌活性,对于皮肤癣菌、大多数酵母菌、双相真菌和其他真菌均有不同程度的抗菌活性。

除用于深部真菌感染外,广泛用于浅部真菌病的内用治疗。

伊曲康唑有口服胶囊、溶液和静脉注射液。

其胶囊制剂口服吸收不完全(约55%),与食物同时服用可以促进其吸收。

口服溶液制剂宜空腹服用。

伊曲康唑的蛋白结合率高,99%以上结合于血浆蛋白,可广泛分布于各个组织中,通过肝脏代谢后,产物50%从粪便排出, 35%从尿中排出。

可治疗甲癣、体股癣、手足癣、头癣、花斑癣和皮肤念珠菌病。

治疗单纯型外阴、阴道念珠菌病,可采用口服400m g的1日疗法;对于重度患者用药2天,复发性用药2～3天。

治疗念珠菌病、隐球菌病、孢子丝菌病,以及深部真菌感染,如曲霉病、组织胞浆菌病、球孢子菌病、芽生菌病、副球孢子菌病等。

还可治疗其他真菌感染,如着色芽生菌病、马内菲青霉病等。

深部真菌感染,疗程视病情而定,剂量不低于每日200m g。

伊曲康唑静脉注射液适用于系统性真菌病,包括曲霉病、念珠菌病、隐球菌病(包括隐球菌性脑膜炎)和组织胞浆菌病。

伊曲康唑耐受性好。

最常见的不良反应为胃肠道反应,包括恶心、呕吐、腹痛、食欲缺乏、腹泻等。

还可有头痛、头晕、嗜睡等症状,也可有瘙痒、皮疹等,肝功能异常偶见,停药可恢复。

妊娠期禁用。

胶囊制剂应避免与抑制胃酸分泌的药物同时服用,胃酸降低会减少伊曲康唑的吸收。

2.2.5　伏立康唑　来源于氟康唑,其抗真菌活性较氟康唑强10～500倍,抗菌谱广,对曲霉、隐球菌、念珠菌属以及对氟康唑耐药的克柔念珠菌和光滑念珠菌均有杀菌活性,对尖端赛多孢霉亦有杀菌活性。

剂型分口服片剂(每片50m g、200m g)和注射粉针剂(每瓶200m g)。

适应证为严重系统性念珠菌病、侵袭性曲霉病、其他真菌病、粒细胞减低发热患者经验治疗。

最常见不良反应有视觉障碍(12%)、肝功能异常(13.2%)、皮疹(18.4%),其他尚有发热、头痛、幻觉、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、外周水肿等。

程度由轻到重,即时停药可恢复。

极少数出现严重肝肾损害。

2.2.6　泊沙康唑　是从伊曲康唑衍生而来的难溶于水的新型唑类抗真菌药物,目前只有口服剂型。

抗菌谱广,对于曲霉、荚膜组织胞浆菌、赛多孢霉、接合菌、镰刀菌、酵母菌如念珠菌和隐球菌都有强大的抑制活性。

其不良反应最常见为胃肠道不适和头痛。

3　其他药物3.1　制霉菌素　体外试验表明白念珠菌、新生隐球菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌及皮肤癣菌等均对制霉菌素敏感。

制真菌素口服后不易吸收,几乎全部从大便中排出;皮肤黏膜用药也不吸收,故仅适用于治疗口腔黏膜、胃肠道及阴道的念珠菌感染。

口服成人50万～100万U/次,儿童5万～10万U/ (k g·d),3～4次/天。

悬液或片剂涂于口腔或口含,每次10万U,3～4次/天。

局部应用栓剂治疗阴道念珠菌病,1～2支/天,连续15天为1个疗程。

局部外用软膏治疗皮肤念珠菌病,2～3次/天。

局部应用时无明显刺激性,治疗念珠菌性阴道炎时个·55·中国临床医生2010年第38卷第11期(总855) ·药物与临床·别患者可出现白带增多。

口服后可出现恶心、呕吐、食欲缺乏、腹泻等胃肠反应。

3.2　两性霉素B 及其脂类制剂　两性霉素B 于1958年批准上市后迄今已近半个世纪,该药几乎对绝大部分真菌均有抗菌活性,对念珠菌、隐球菌、曲霉、双相真菌、接合菌、镰刀菌等均有较强的抑制作用。

两性霉素B 常常引起输液反应及肾损害。

两性霉素B 脂质制剂由于改变了其药理学的分布而比两性霉素B 不良反应明显减少。

目前有三种类型,即两性霉素B 脂质体、两性霉素B 脂质体复合物和两性霉素B 胶状分散剂。

两性霉素B 脂质制剂的疗效不低于传统两性霉素B ,但肾毒性和输液反应则明显低于后者,在脂质制剂中两性霉素B 脂质体的不良反应发生率最低,两性霉素B 脂质体复合物次之,两性霉素B 胶状分散剂较高。

3.3　棘白菌素类　为新型抗深部真菌药物,为真菌细胞壁的葡聚糖合成酶抑制剂,抑制真菌细胞壁的合成。

哺乳类细胞无细胞壁,故该类药物对人体的毒性较低。

抗真菌作用显示对白念珠菌(包括耐氟康唑白念珠菌)、热带念珠菌、克柔念珠菌、光滑念珠菌作用强;对曲霉、肺孢子菌具有抑菌作用;对隐球菌、镰刀菌、毛孢子菌、接合菌无效。

给药后耐受性好。

目前已上市有3种,卡泊芬净、米卡芬净和安尼杜拉芬净。

卡泊芬净对曲霉属及念珠菌属具有良好抗菌作用;对肺孢子菌亦有作用;对粒细胞缺少患者曲霉感染有预防和治疗作用;对氟康唑、两性霉素B 或氟胞嘧啶耐药念珠菌有作用;但对隐球菌、镰刀菌、毛孢子菌、皮肤癣菌、接合菌等无作用。

为侵袭性曲霉感染经其他抗真菌药物治疗无效或不能耐受者,念珠菌口咽炎或食管炎。

成人剂量第1日70m g ,以后每日50m g ,静滴1小时(疗效不佳者仍可每日70m g )。

不良反应发生率大于1%,其中最常见的不良反应为发热(12%～39%)、静脉炎、头痛、恶心,皮疹发生较少。

实验检查可有一过性轻中度转氨酶升高。

收稿日期:2010-07-10老年人常用药物不良反应的观察蔡　舒(广东药学院护理学院,广东广州510310)中图分类号:R 969.3 文献标识码:C 文章编号:1008-1089(2010)11-0056-03d o i :10.3969/j .i s s n .1008-1089.2010.11.021 目前我国人口老龄化已出现超前趋势,我国真正健康的老人仅占20%～50%,老年病人有高龄、多并发症发展的趋势。