PD_1_PD_L1信号通路在实体瘤中的研究进展_施敬瑶
PD—1／PD—L1信号通路在恶性肿瘤免疫治疗中的作用
PD—1／PD—L1信号通路在恶性肿瘤免疫治疗中的作用恶性肿瘤是目前一组严重威胁人类健康和生命的疾病，其发病率和死亡率有不断上升的趋势。
免疫治疗是除手术、化疗、放疗之外一项重要的抗肿瘤治疗方式，它可通过刺激机体免疫系统提高抗肿瘤免疫效应。
程序性死亡分子1（PD-1）和程序性死亡分子1配体（PD-L1）这两个免疫检查分子，通过抑制T 细胞免疫与肿瘤的发生、发展密切相关，目前在部分恶性肿瘤即黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、肾癌、膀胱癌治疗中有重要临床意义。
PD-1/PD-L1信号通路的激活可降低T细胞的免疫功能从而使肿瘤发生免疫逃逸，而阻断此通路则可以增强机体内源性的抗肿瘤免疫效应。
目前临床试验显示免疫检查点阻滞剂抗PD-1、抗PD-L1抗体在肿瘤免疫治疗中有较好的疗效性及安全性。
本综述旨在回顾及总结近年来PD-1/PD-L1信号通路及其阻滞剂在部分恶性肿瘤治疗中的研究进展。
[Abstract] Malignancy is a group of diseases which have serious threat to human health and in recent years its morbidity and mortality has a rising trend. Immunotherapy is an important way of anti-tumor therapy，in addition to surgery，chemotherapy and radiotherapy. It can stimulate the body’s immune system to improve the anti-tumor immune effects. Study had been reported that immune checkpoint molecules，including programmed death-1 （PD-1）/PD-ligand （L）1 axis，are closely related with cancer generation and development，by inhibiting T cell immune and play a key role on clinical significance of malignancy，including Melanoma Non-small cell lung cancer （NSCLC），Renal cell carcinoma （RCC），Bladder cancer. Activation of PD-1/PD-L1 pathway contributes to tumor immune escape，and block PD-1/PD-L1 pathway can enhance endogenous antimuor immunity. Currently increasing clinical trials suggested that immune checkpoint inhibitors，including anti-PD-1 and anti-PD-L1 monoclonal antibodies turned out to be beneficial and safe in malignancy. This artical provides a review on the progress of PD-1/PD-L1 pathway and immune checkpoint inhibitors in some malignancy.[Key words] Malignancy；T cell immune；Programmed death 1；Programmed death 1 ligand；Immuno-therapy；Checkpoint inhibitors恶性肿瘤严重威胁人类的健康，其病因、发病机制、临床表现、治疗方法等十分复杂，随着肿瘤学、免疫学及分子生物学发展的交叉渗透，免疫治疗为恶性肿瘤治疗带来了新希望。
PD—1／PD—L1信号通路及其在乳腺癌治疗中的研究进展
PD—1／PD—L1信号通路及其在乳腺癌治疗中的研究进展PD-1/PD-L1信号通路是T细胞免疫反应过程中的一对协同刺激分子，通过负性调节T淋巴细胞活化、增殖和效应功能诱导抗原特异性T细胞凋亡，发挥免疫抑制作用。
研究发现PD-L1在多种肿瘤细胞包括乳腺癌中表达上调，提示PD-1/PD-L1通路可能参与肿瘤的免疫逃逸，因此阻断PD-1/PD-L1信号通路已成为肿瘤治疗研究的新热点，其中抗PD-1单克隆抗体（Keytruda）的临床疗效研究为乳腺癌尤其是转移性三阴性乳腺癌的治疗带来了突破。
目前，已有多个抗PD-1、PD-L1单克隆抗体被FDA批准进入临床试验，用于各类癌症的治疗，疗效显著。
乳腺癌是一組多基因参与的高度异质性肿瘤，在全球特别是发达国家中发病率居高不下。
在我国乳腺癌是女性发病率最高的癌症，癌症死亡原因位居第六，且中国的乳腺癌发病年龄趋于年轻化[1]。
乳腺癌目前临床常用治疗方法包括放疗、化疗、靶向治疗、内分泌治疗等。
由于乳腺癌个体差异大，部分亚型如三阴性乳腺癌治疗手段单一，故寻找新的治疗靶点对乳腺癌有重要意义。
免疫逃逸是肿瘤的典型生物学特征[2]，肿瘤免疫疗法相关科学研究不断突破，针对各类肿瘤特定免疫分子的药物相继研发成功并投入临床试验，乳腺癌的治疗产生新方向。
PD-1/PD-L1是一对免疫共刺激分子，在T细胞的活化增殖过程中发挥负调作用[3]。
目前PD-1/PD-L1信号通路成为免疫靶向治疗的新靶点，相关研究在非小细胞肺癌、晚期黑色素瘤等多种恶性肿瘤领域有重大进展，其中抗PD-1抗体pembrolizumab（MK-3475）和Nivolumab（BMS-936558）已被美国食品和药品管理局（FDA）批准用于治疗晚期恶性黑色素瘤[4]。
在部分针对PD-1/PD-L1的免疫疗法临床试验中显示出了针对晚期或转移性乳腺癌的良好疗效[5]，使乳腺癌的免疫治疗成为可能。
本文就PD-1/PD-L1信号通路及其在乳腺癌治疗中的研究进展做一综述。
PD-1和PDL-1的研究进展修改
蚌医一机制 临床应用 未来展望
一、基本概念
程序性死亡因子1及其配体（ PD-1/PD-L1 ）是 一对免疫共刺激因子。 正常情况下， PD-1 通过 其配体PD-L1 发挥免疫调控作用。 近年来， PD1 及其配体PD-L1 因其参与肿瘤免疫逃逸机制而 受到关注。 PD-1/PD-L1 信号通路的激活可导致
1、PD-1/PD-L1 与非小细胞肺癌
目前，抗 PD-L1抗体 （ Nivolumab ， pembrolizumab ） 及 抗 PD-1 抗 体（ BMS936559 、 MPDL3280a 、 MEDI-4736 ）在治 疗非小细胞肺癌中的良好效果和安全性已得到 越来越多的证实。其中， Nivolumab（ 尼 鲁 单 抗） 和 pembrolizumab （默沙东）已进行 Ⅲ期临床试验。
4、PD-1/PD-L1 与胃癌
汤代彬应用免疫组化等技术对 68 例胃癌及癌周 正常组织中 PD-1 的表达进行检测，并结合临床 资料进行回顾性分析，结果显示 PD-1 的表达与 肿瘤浸润深度、 TNM 分期、淋巴结和远处转移 相关，而与患者性别、年龄、肿瘤大小、部位 和病理分型无关。 但与其他部位肿瘤不同的是， PD-L1 高表达的 胃癌患者临床分期较早，而临床分期较晚的患 者低表达PD-L1 分子，肿瘤浸润更深，这可能 是由于长期的慢性炎症及进展期肿瘤的免疫逃 避导致的，但这种猜想尚无胃癌相关的实验证 实。
免疫抑制性肿瘤微环境形成，使肿瘤细胞逃避机 体免疫监视和杀伤，而阻断 PD-1/PD-L1 信号通 路可逆转肿瘤免疫微环境，增强内源性抗肿瘤免 疫效应 。
1、PD-1的基本概念
PD-1(又称CD279)是 一种免疫抑制性受体， 属于CD28家族成员 的Ⅰ型跨膜蛋白，程 序性细胞死亡分子-1 受体，1992年由Ishi da等采用消减杂交方 法于凋亡的T细胞杂 交瘤中得到并命名。
PD-1_PD-L1抑制剂在肿瘤免疫治疗中的应用进展
PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤免疫治疗中的应用进展发布时间：2021-07-07T15:46:13.227Z 来源：《医师在线》2021年3期作者：王丽亮[导读] PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤免疫治疗中的应用进展王丽亮（天津医科大学总医院；天津300000）摘要：肿瘤免疫治疗是目前肿瘤治疗的主要方向，其中程序性死亡受体1（programmed death receptor 1，PD-1）/程序性死亡配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）就是一种重要的免疫检查点。
PD-1/PD-L1信号通路可以有效地发挥抑制T细胞增殖和功能，推进肿瘤的进一步发展，所以通过PD-1/PD-L1抑制剂可以有效的治疗肿瘤疾病。
根据相关研究表明，PD-1抑制剂在经典霍奇金淋巴瘤的治疗中具有较高的成果，另外针对其他恶性肿瘤疾病的临床研究也在逐渐发展当中。
本文主要针对PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤免疫治疗中的应用进展进行了分析，以下为具体内容。
关键词：PD-1/PD-L1抑制剂；肿瘤；免疫治疗PD-1也可以被称之为CD279，属于一种Ⅰ型跨膜蛋白，其主要配体是PD-L1和PD-L2。
其中PD-1/PD-L1是临床研究最广泛的免疫检查点。
其中PD-1和PD-L1在多种肿瘤中都表现为高表达的情况，因此与患者疾病的预后以及治疗也有着密切的联系。
通过PD-1/PD-L1信号通路抑制T细胞增殖及功能，会忽视免疫系统的作用，从而促进肿瘤的进一步发展。
由于肿瘤疾病中均会表现为PD-1/PD-L1 通路异常，因此通过PD-1/PD-L1 抑制剂治疗肿瘤疾病也成了临床新型的治疗方式和研究方向。
一、PD-1/PD-L1PD-1属于一种免疫细胞的共抑制分子，在T细胞受体CD28家族当中，属于一种Ⅰ型跨膜蛋白。
其中胞外区主要由一个单一的IgV 样域组成。
其中胞质区中有一个免疫受体酪氨酸抑制基序和一个免疫受体酪氨酸转化基序。
PD-1PD-L1在肿瘤细胞中的研究进展
PD-1/PD-L1在肿瘤细胞中的研究进展摘要：程序性死亡受体1(PD-1)与表达在肿瘤细胞表面的配体PD-L1结合后，发挥负性调控作用，通过抑制抗原受体的信号，抑制T、B细胞的激活、分化和增殖，诱导特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)凋亡，在肿瘤细胞逃逸机体免疫监控过程中发挥重要作用。
通过对于PD-1及其信号通路传导的深入认识，针对阻断PD-1和PD-L1信号通路的抑制剂也不断进入临床试验，为肿瘤患者带来福音。
关键词：PD-1 PD-L1 肿瘤细胞免疫逃逸免疫抑制剂人体的免疫系统在控制肿瘤发生的过程中起着关键作用。
程序性死亡分子1(PD-1)是一个重要的免疫细胞活化的负调控分子，可通过与其配体PD-L1和PD-L2的结合而发挥免疫抑制[1]。
肿瘤免疫逃逸的机制包括：肿瘤细胞表面MHC-I 类分子的表达下调，缺少免疫共刺激分子，分泌免疫抑制性细胞因子，表达死亡配体或表达抑制性配体[2]。
许多肿瘤细胞系及肿瘤细胞高表达PD-L1分子，其与淋巴细胞表面的PD-1分子结合后，削弱了机体的抗肿瘤免疫应答[3]，从而导致肿瘤免疫逃逸的发生。
一．肿瘤的特征肿瘤起源于克隆性增殖的异常细胞，在致癌突变的驱使下，这些细胞经过筛选与进化，获得癌细胞的标志性特征。
经典的特征包括：持续的增殖信号，逃避生长抑制调控，抗细胞凋亡，无限复制能力，血管新生，侵袭和转移，细胞能量代谢重编程以及免疫逃逸[4]。
二．PD-1/PD-L1的生物学特性1.PD-1的结构及其表达程序性死亡受体1(PD-1)是Ishida[5]等人通过消减杂交技术于1992年发现的。
PD-1是CD28家族成员，其编码由288个氨基酸残基组成的50~55KD的免疫球蛋白超家族I型跨膜糖蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内区组成[6]，其结构与CTLA4、CD28和ICOS有21%~33%的同源性[7]。
胞外区由免疫球蛋白IgV结构域组成，在其与配体结合中发挥重要作用；胞内区包含两个酪氨酸残基，N-末端参与构成免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)，在免疫应答中发挥负性调节作用[8]，C-末端参与构成免疫受体酪氨酸转换基序(ITSM)[9]。
基于PD-1PD-L1信号通路中医药改善肿瘤免疫抑制微环境研究进展
基于PD-1/PD-L1信号通路中医药改善肿瘤免疫抑制微环境研究进展作者：陈兰玉胡凯文来源：《中国中医药信息杂志》2020年第02期摘要：抑制性共刺激分子程序性死亡因子（PD-1）/程序性死亡因子配体（PD-L1）是重要的免疫负调节因子，在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用。
中医药是我国治疗肿瘤的重要手段之一，其主要优势在于增强机体免疫力，重塑肿瘤免疫微环境。
本文综述了PD-1/PD-L1信号通路、中医与肿瘤免疫的相关性及中医药干预PD-1/PD-L1信号通路的相关研究，揭示了中医药调节肿瘤免疫多系统、多靶点、多环节、整体性等特点，为中医药防治肿瘤的理论和机制研究提供新的思路。
关键词：程序性死亡因子-1;程序性死亡因子配体-1;肿瘤微环境;中医药;综述中图分类号：R285; ; 文献标识码：A; ; 文章编号：1005-5304（2020）02-0135-03DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201902190Research Progress of TCM Improving Tumor Immunosuppressive MicroenvironmentBased on Programmed Death 1/Programmed Death Ligand 1 Signaling PathwayCHEN Lanyu， HU KaiwenDongfang Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100078，ChinaAbstract： The inhibitory co-stimulatory molecules programmed death 1 （PD-1） / programmed death ligand 1 （PD-L1） are negative immune regulatory molecules， playing significant roles in immune evasion of tumor. TCM is one of the important treatment strategies in the treatment of tumor in China， with the main advantages of enhancing immunity and remodeling tumor microenvironment. This article introduced PD-1/PD-L1 signaling pathway， the correlation between TCM and tumor immunity， and research progress in intervention of PD-1/PD-L1 signaling pathway by TCM， and discovered the characteristics of multi-system， multi-targeting， multi-links and integrity of TCM in regulating tumor immunity， which could provide new ideas for research on the theory and mechanism of TCM in preventing and treating tumor.Keywords： programmed death 1; programmed death ligand 1; tumor microenvironment; TCM; review2018年全球癌症统计流行病学报告表明，2018年全球约有1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例;新增病例中，亚洲将近一半，960万死亡患者中，亚洲患者占70%[1]。
PD-1PD-L1小分子抑制剂的专利研究进展综述
高、在肿瘤微环境中更大的暴露量或跨越生理障碍如血 唑（sulfamethizole，图 1，化合物 2），以期用于治疗与
脑屏障等。另外，由于小分子药物半衰期较短，通常不 PD-1/PD-L1 通路相关的疾病，如自身免疫性疾病、炎症
超过 24 h，它可通过口服给药的方式维持药效，因此治 性疾病、过敏、移植排斥、癌症、免疫缺陷等其他与免
WANG Qian* (Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd., Shanghai 201203, China)
ABSTRACT Tumor immunotherapy is a new breakthrough in the field of cancer treatment, in which the immunological checkpoint inhibitor PD-1/PD-L1 has attracted much attention in today’s tumor immunotherapy. Currently, several anti-PD-1 and anti-PD-L1 antibodies have been launched, which can treat many types of tumors with remarkable clinical curative effect, and the related small molecule inhibiters have been becoming research hotspots. The progress in patents published in recent years for small molecule inhibitors which can inhibit the PD-1/PD-L1 signaling pathway is reviewed.
pd-1信号通路在非小细胞肺癌中的研究进展
ｔｈｏｒａｃ Ｓｕｒｇ， ２０１６，４９（５） ：１４８３⁃１４９１．
ｂｅｃｔｏｍｙ［ Ｊ］ ． Ａｒｃｈ Ｂｒｏｎｃｏｎｅｕｍｏｌ， ２０１６，５２（７） ：３４７⁃３５３．
ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｉｇｈ⁃ｒｉｓｋ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｆｔｅｒ ｌｕｎｇ
［２５］ 韩振红， 韩玲玲， 白晶． 围手术期渐进式呼吸功能锻炼对促
ｔｏｒｙ ｍｕｓｃｌｅ ｔｒａｉｎｉｎｇ ｉｎ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｔｏ ｂｒｅａｔｈｉｎｇ ｅｘｅｒｃｉｓｅｓ ａｎｄ ｅａｒｌｙ
方法。 在各种免疫治疗方法中，免疫检查点抑制剂（ ｉｍｍｕｎｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＩＣＩ） 在近年来发展迅
速，已成为肿瘤治疗领域的新兴疗法及研究热点。 其中，程序性死亡受体 １（ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ ｒｅｃｅｐｔｏｒ⁃１，
ＰＤ⁃１）及其配体程序性死亡配体⁃１（ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ ｒｅｃｅｐｔｏｒ⁃ｌｉｇａｎｄ１，ＰＤ⁃Ｌ１） 的抑制剂在多种恶性肿瘤
ａｄｄｉｔｉｏｎ ｔｏ ｓｕｒｇｅｒｙ ｔｈｅｒａｐｙ， ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ， ｔｈｅ ａｍｏｕｎｔ ｏｆ
ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ ｏｎ ｉｍｍｕｎｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｈａｓ ｇｒｏｗｎ ｓｈａｒｐｌｙ ｗｈｉｃｈ ｈａｓ ｂｅｃｏｍｅ ａ ｈｏｔｓｐｏｔ ｆｏｒ ｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓ． Ｔｈｅ
PD-1-PD-L1通路小分子抑制剂的发现
PD-1-PD-L1通路小分子抑制剂的发现PD-1/PD-L1通路小分子抑制剂的发现PD-1（Programmed Death 1）和PD-L1（Programmed Death Ligand 1）是细胞免疫调节的重要成员，对人体免疫系统的平衡发挥着重要作用。
PD-1是一种膜受体，而PD-L1是其配体，在体内的相互作用可以抑制T细胞的活化，从而减弱免疫反应，保护自身免受过度免疫活化所造成的伤害。
然而，某些肿瘤细胞可以利用PD-1/PD-L1通路来避免被免疫系统攻击。
它们通过过度表达PD-L1来与PD-1结合，使得肿瘤细胞能够逃避免疫系统的监测和攻击，进而促进肿瘤的生长和扩散。
为了应对这一现象，研究人员开始探索并发展PD-1/PD-L1通路小分子抑制剂，以阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用。
PD-1/PD-L1通路小分子抑制剂的发现以及与癌症治疗的关系成为免疫治疗领域的热点研究。
通过深入理解PD-1/PD-L1通路在肿瘤中的作用机制，科学家们开始辨析这些关键成分的结构和相互作用模式。
利用计算机模拟、分子筛选和高通量筛选等技术，科学家们针对PD-1和PD-L1的结构进行药物发现和设计，以期发现具有高亲和力和特异性的小分子抑制剂。
在PD-1和PD-L1的结构研究中，科学家们发现，PD-1和PD-L1均包含一个免疫球蛋白结构域（IgV域），该结构域在两者之间有强烈的相互作用。
通过分析该结构域及其周围区域的氨基酸序列和立体构型，科学家们成功地设计和合成了一系列PD-1/PD-L1通路小分子抑制剂。
这些抑制剂通过与PD-1结合，阻断它与PD-L1之间的亲和力，从而抑制PD-1/PD-L1信号通路的活性。
新型的PD-1/PD-L1通路小分子抑制剂被广泛应用于临床治疗中。
在实验证明PD-1抑制剂的有效性后，许多药物公司纷纷投入了相关抗肿瘤药物的研发。
临床试验结果表明，这些小分子抑制剂对肺癌、黑色素瘤、结直肠癌等多种肿瘤具有显著的临床疗效。
PD1PDL1在癌症发生发展和预后的关系
PD1PDL1在癌症发生发展和预后的关系PD-L1（Programmed Death Ligand-1），是一种与癌症的免疫逃逸和预后相关的重要标志物。
PD-L1 标志物被广泛用于癌症的预后评估和治疗选择。
PD-L1 是一种被癌细胞过度表达的蛋白质，可与免疫细胞表面的PD-1 受体结合，从而抑制免疫细胞的功能。
PD-L1的过度表达与癌症的发生发展有密切关系。
实验证据表明，PD-L1过度表达可帮助癌细胞逃避免疫系统的攻击，并促进肿瘤生长和转移。
PD-L1通过与PD-1受体结合，激活肿瘤细胞中的信号途径，抑制T 细胞的活化和增殖，从而减少对癌细胞的杀伤效应。
一些研究还发现，PD-L1表达水平与癌症的预后有关。
高PD-L1表达通常与较差的肿瘤特征和不良预后相关。
这是因为PD-L1的过度表达能够刺激肿瘤细胞的增殖和转移，并抵抗免疫系统的攻击。
此外，PD-L1还可预示肿瘤对免疫疗法的抵抗性。
一些癌细胞通过上调PD-L1表达，减弱或消除免疫检查点抑制剂的疗效，从而导致治疗失效。
因此，PD-L1表达可作为预后判断和治疗选择的重要指标。
各种癌症类型中PD-L1表达的意义和预后关系并不一致。
在肺癌中，高PD-L1表达常与较差的生存率和较高的肿瘤进展风险相关。
对肺癌患者进行PD-L1表达检测可以预测免疫检查点抑制剂的应答性和治疗效果。
与肺癌类似，头颈癌、黑色素瘤和胃癌等癌症类型中，高PD-L1表达与较差的预后相关。
然而，对于乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌等癌症类型，PD-L1表达的预后价值尚存在一些争议。
一些研究发现PD-L1的情况与生存率无关，而其他研究则表明PD-L1的过度表达与较差的生存率相关。
这可能与癌症类型、样本大小和实验方法的差异有关。
此外，有些癌症中虽然PD-L1表达较低，但患者仍可从免疫检查点抑制剂的治疗中获益。
总的来说，PD-L1在癌症发生发展和预后中起着重要作用。
高PD-L1表达通常与癌症的不良特征和预后相关，提示肿瘤对免疫系统的逃逸和治疗抵抗性。
PD—1／PD—L信号通路的研究进展
PD—1／PD—L信号通路的研究进展PD-1（Programmed Death-1，程序性死亡分子-1）与其配体PD-L1/PD-L2是近年发现负性共刺激分子，共同参与机体共刺激信号的传导，该通路视机体炎症程度、免疫状态及遗传背景的不同而激活或抑制T淋巴细胞，因此通过阻断该途径，激活初始T细胞，使其增殖、分化而保护机体避免自身免疫性损伤，维持免疫稳态，治疗相关疾病具有极为重要的临床意义。
本文主要就PD-1及其配体PD-L的生物学特性、功能及其信号通路在免疫耐受（包括慢性炎症、肿瘤）、免疫清除等方面的作用机制和治疗方面的应用前景进行了相关综述。
标签：PD-1/PD-L通路免疫耐受免疫调节T细胞的激活是抗原特异性免疫应答的开始，其激活的双信号假说最早由Lafferty等[1]提出，其认为：T细胞有效活化需要两个信号来完成，包括MHC-抗原肽复合体提供的第一信号和APC表面共刺激分子所提供的第二信号（也称为共刺激信号）。
单独的第一刺激信号并不能完全激活T 细胞而发生活化、增殖，必须要有第二刺激信号的共同参与才能完成。
第二刺激信号为非抗原特异性的，可为T细胞活化提供相关的辅助信号，其既可促进T细胞活化而发生免疫激活，也可抑制T细胞活化而诱导发生免疫耐受，因此，在某种意义上决定了抗原刺激的初始T细胞是进入增殖、分化阶段，还是进入无反应阶段或凋亡状态[2-5]。
各方面研究进展综述如下：1.PD-1/PD-L的结构、分布及生理功能与作用1.1结构、分布PD-1最初是Ishida[6]在凋亡的T细胞杂交瘤中发现的，当时认为与细胞凋亡存在一定的联系，故以此命名，但后期却发现其并非直接与细胞程序性凋亡存在显著相关性。
人PD-1相对分子质量约为55×103，分子结构由胞外区、跨膜区和胞内区组成，胞外区含有一个免疫球蛋白可变区结构域，胞内区含有1个免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif，ITIM）和由C端的酪氨酸残基参与构成的1个免疫受体酪氨酸交换基序（Immunoreceptor tyrosine-based switch motif ，ITSM）[7]，其中后者在PD-1介导的负性调节过程中起着关键性的作用，这一机构状态确保了PD-1成为一种复杂的具有免疫抑制功能的分子。
助理研究员年终总结报告
建议新成员积极融入团队，与团队成员保持良好的沟通和合作，共 同推进实验室的研究和发展。
对实验室发展的建议
加强实验室创新和研究能力
建议实验室加强科研创新和研究能力，不断提高研究水平和质量， 为学科领域的发展做出贡献。
加强实验室国际合作与交流
建议实验室加强国际合作与交流，与国际一流实验室建立合作关系 ，提高实验室的国际知名度和影响力。
通过参与多个研究项目，我积累了丰富的编程实 战经验，能够更好地将编程技能应用到实际工作 中。
04
挑战与解决方案
实验失败的挑战与解决方案
实验失败的挑战
在实验过程中，可能会出现实验失败的情况，这可能会对研究进度和结果产生负 面影响。
解决方案
在实验前，需要充分了解实验方案和操作流程，并做好充分的预实验。在实验过 程中，要及时记录和分析实验数据，发现异常情况及时处理。
数据处理中的挑战与解决方案
数据处理的挑战
在研究中，需要处理大量的实验数据，这可能会涉及到复杂 的数据处理和分析过程。
解决方案
在数据处理前，需要建立完善的数据处理流程和标准，并使 用合适的数据分析方法和软件。同时，需要做好数据备份和 保密工作。
论文写作中的挑战与解决方案
论文写作的挑战
在论文写作中，需要用简洁明了的语言表达复杂的研究内容和思想，同时还需要考虑论文结构和格式的要求。
关的其他课题进行深入研究。
长期计划与目标
01
成为研究领域的专家
长期来看，我希望能够在自己的研究领域内成为具有影响力的专家，为
推动学科发展做出贡献。
02
建立自己的ห้องสมุดไป่ตู้验室
在未来的五年内，我计划申请建立自己的实验室，带领团队开展独立的
PD-1：PD-L1／PD-L2通路在结核感染中的免疫作用
PD-1：PD-L1／PD-L2通路在结核感染中的免疫作用占玲俊;唐军;秦川【期刊名称】《中国比较医学杂志》【年(卷),期】2015(000)007【摘要】PD-1：PD-L1／PD-L2通路在肿瘤和某些感染性疾病中发挥免疫抑制作用，而在结核病中的免疫作用尚不明确。
结核菌感染后，免疫细胞上PD-1：PD-L1／PD-L2通路高表达，体外实验显示：用该通路的抗体阻断后保护性T细胞增强，而体内免疫作用不明确。
PD-1与配体PD-L1结合后可能发挥免疫抑制作用，其中 PD-L1表达受Th1细胞因子调控；PD-1与配体PD-L2结合后可能发挥免疫保护作用，其中PD-L2表达受Th2型细胞因子调控。
利用Cas9-CRISPR基因敲除方法分别敲除特定免疫细胞上PD-1、PD-L1和PD-L2，可研究PD-1、PD-L1和PD-L2在结核感染中免疫作用及机制，为结核病的防控提供理论依据。
%PD-1:PD-L1/PD-L2 pathway played negative immune role in most tumor and several infectious diseases, but the immune role in tuberculosis ( TB) was not explicited.Since the high expression of PD-1:PD-L1/PD-L2 pathway was correlated with MTB infection both in vitro and in vivo, the in vitro negative immune role was indicated by inhibited T cell protective immune function, while the in vivo immune role was not clear.The binding of PD-1 and PD-L1 played an immunosuppression role, the expression of PD-L1 was regulated by Th1-type cytokines.The binding of PD-1 and PD-L2 played protective immune role, and the expression was regulated by Th1-type cytokines.The immune role and mechanism of PD-1, PD-L1 and PD-L2would be investigated by Cas9-CRISPR technique, which would provide theoretical basis for the tuberculosis prevention and control.【总页数】3页(P74-76)【作者】占玲俊;唐军;秦川【作者单位】中国医学科学院医学实验动物研究所，北京协和医学院比较医学中心，卫生部人类疾病比较医学重点实验室，国家中医药管理局人类疾病动物模型三级实验室，北京 100021;中国医学科学院医学实验动物研究所，北京协和医学院比较医学中心，卫生部人类疾病比较医学重点实验室，国家中医药管理局人类疾病动物模型三级实验室，北京 100021;中国医学科学院医学实验动物研究所，北京协和医学院比较医学中心，卫生部人类疾病比较医学重点实验室，国家中医药管理局人类疾病动物模型三级实验室，北京 100021【正文语种】中文【中图分类】R-332【相关文献】1.PD-1/PD-L1/PD-L2小分子抑制剂的研究进展 [J], 谢永丽;丁寄葳;岑山;周金明2.PD-1及其配体PD-L1/PD-L2在寄生虫感染免疫中的作用 [J], 李颖;夏超明3.猪PD-1及其配体PD-L1和PD-L2 SYBR GreenⅠReal-time PCR检测方法的建立及应用 [J], 岳锋;周娟娟;朱艳平;李鹏;孙国鹏;王选年4.食管鳞状细胞癌(ESCC)中PD-1/PD-L1/PD-L2的表达与临床因素及预后的相关性 [J], 隋启海; 詹成; 马可; 王群5.初诊多发性骨髓瘤患者T细胞亚群和骨髓瘤细胞中PD-1、PD-L1及PD-L2的表达与意义 [J], 马银娟;杨柯;杨夏影;摆姣凤;白海;吴涛;付丽华;姜俊峰;潘耀柱因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
甲状腺未分化癌中PD-1和PD-L1的表达及临床病理意义
甲状腺未分化癌中PD-1和PD-L1的表达及临床病理意义付汐;卢国英;柯尊富;麦芷欣;赵宋礼;刘玉娟【期刊名称】《中外医学研究》【年(卷),期】2023(21)1【摘要】目的:探究程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)和程序性死亡受体配体-1(programmed deathligand-1,PD-L1)在甲状腺未分化癌(undifferentiated thyroid carcinoma,UTC)中的表达及其临床病理意义。
方法:回顾性选取2014年1月-2021年12月佛山市三水区人民医院及中山大学精准医学科学中心收治的48例甲状腺癌患者作为研究对象。
按照病理类型将其分为观察组(28例UTC)及对照组[20例甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)]。
收集两组临床特征,检查两组PD-L1、PD-1表达情况。
比较两组临床特征。
比较两组及观察组不同临床特征患者PD-L1、PD-1表达情况。
分析观察组中肿瘤细胞、间质免疫细胞PD-L1表达与间质免疫细胞PD-1表达的相关性。
结果:观察组年龄41~85岁,平均年龄为69岁;肿物最大径为2.1~7.0 cm,平均5.0 cm。
对照组年龄23~59岁,平均年龄为43岁;肿物最大径为0.7~4.0 cm,平均1.3 cm。
观察组年龄≥60岁、肿物最大径≥4 cm和血管侵犯占比均显著高于对照组(P<0.05)。
观察组肿瘤细胞和间质免疫细胞PD-L1的阳性率均高于对照组(χ^(2)=9.002、5.486,P=0.003、0.019)。
两组间质免疫细胞PD-1阳性率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。
观察组不同临床特征患者肿瘤细胞、间质免疫细胞的PD-L1阳性率及间质免疫细胞中PD-1阳性率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。
肿瘤细胞中PD-L1的表达与间质免疫细胞PD-1表达无相关性(P>0.05);间质免疫细胞中PD-L1的表达与间质免疫细胞PD-1的表达无相关性(P>0.05)。
抗 PD-1通路在肿瘤治疗中的研究进展
抗 PD-1通路在肿瘤治疗中的研究进展
赵玲娣(综述);高全立(审校)
【期刊名称】《癌症进展》
【年(卷),期】2015(000)001
【摘要】程序性死亡受体-1（programmed death receptor-1，PD-1）是负性免疫调节因子，其在肿瘤细胞的表达在肿瘤的免疫逃逸过程中发挥重要作用。
靶向PD-1或其配体 PD-L1的单克隆抗体类药物的研发是目前肿瘤治疗领域的研究热点。
目前，已有多项早期的临床研究提示，抗 PD-1及抗 PD-L1药物治疗肿瘤的疗效显著且不良反应较小，有望改善部分晚期肿瘤患者的预后。
【总页数】5页(P30-34)
【作者】赵玲娣(综述);高全立(审校)
【作者单位】郑州大学附属肿瘤医院河南省肿瘤医院，郑州 450008;郑州大学附属肿瘤医院河南省肿瘤医院，郑州 450008
【正文语种】中文
【中图分类】R730.54
【相关文献】
1.PD-1/PD-L1信号通路抑制剂在肿瘤免疫治疗中的研究进展 [J], 余琪;刘欣;周湘
2.抗PD-1/PD-L1治疗在肿瘤治疗中的研究进展 [J], 景楚瑜
3.PD-1通路的抑制在肿瘤治疗中的研究进展 [J], 陈路;谭超
4.抗PD-1/PD-Ls抗体在肿瘤治疗中的应用研究进展 [J], 朱雨荷;李玉云
5.PD-1/PD-L1信号通路及其相关免疫疗法在头颈部肿瘤治疗中的研究进展 [J], 董利琴
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PD-L1在肿瘤中的表达及其相关机制研究
PD-L1在肿瘤中的表达及其相关机制研究雷泽民;莫享阳;余宗阳【期刊名称】《临床肿瘤学杂志》【年(卷),期】2015(000)012【摘要】Immune evasion is an important hallmark of cancer, and a better understanding of this mechanism is essential for the development of effective strategies against cancer. The programmed cell death lagand1( PD⁃L1, also know as B7⁃H1)/programmed cell death 1( PD⁃1, CD279) pathway has been demonstrated as a major mechanism of immune evasion in tumor site. In recent years, anti PD⁃L1/PD⁃1 immunotherapy has achieved encouraging success. Inducible B7⁃H1 expression in tumor microenvironment is complex. Understanding these interactions and how tumors take advantage of this pathway can help us design future strategies for better therapeutic efficacy and to overcome drug resistance. In this paper, the expression of PD⁃L1 and the relevant mechanisms are summa⁃rized.%免疫逃逸作为恶性肿瘤的一个重要特征，更好地理解这种机制对于发展有效的抗肿瘤策略至关重要。
PD-1-PD-L1信号通路阻断剂的研究
PD-1-PD-L1信号通路阻断剂的研究PD-1和其配体PD-L1常被称为免疫检查点，并在调节自身免疫应答中发挥重要作用。
免疫检查点是一种双向调节机制，能够防止T细胞的过度活化，防止自身免疫病。
然而，某些恶性肿瘤细胞会利用这一机制逃避T细胞免疫监视，通过表达PD-L1保护其免受免疫系统的攻击。
于是，研发PD-1-PD-L1信号通路阻断剂就成为一件意义重大的工作。
PD-1-PD-L1信号通路的作用PD-L1是一种在多种组织和细胞类型中表达的膜蛋白，包括淋巴组织中的淋巴细胞、树突状细胞和单核细胞、非淋巴组织中的血管内皮细胞，肿瘤细胞表达PD-L1可以抑制免疫细胞对肿瘤的杀伤作用。
PD-1通常表达在激活的免疫细胞上，包括淋巴细胞、树突状细胞和单个核细胞。
当PD-L1结合到PD-1上时，它能够抑制T细胞受体信号传导，从而阻止T细胞的免疫功能。
PD-1-PD-L1信号通路阻断剂的可以用于治疗肿瘤众所周知，肿瘤是一种免疫逃逸的情况。
PD-L1的表达水平和恶性肿瘤的种类和阶段有关，PD-L1在肿瘤细胞的表达表明肿瘤可能会逃避免疫系统的杀伤作用。
而在肿瘤治疗领域，PD-1-PD-L1信号通路阻断剂可以在患者的自身免疫系统中唤醒T细胞，进一步提高T细胞对肿瘤的杀伤作用。
因此，研究PD-1-PD-L1信号通路阻断剂的可行性和效果的重要性愈加明显。
PD-1和PD-L1抑制剂的分类基于其作用和药物结构，目前已开发出许多PD-1和PD-L1抑制剂。
这些药物可以被分为两类：单克隆抗体和小分子抑制剂。
单克隆抗体单克隆抗体是一种能够特异性识别靶分子的生物制品。
其中，一些已被FDA批准用于肿瘤治疗。
这些药物包括：泰瑞肽单抗（Tremelimumab）、纳武单抗（nivolumab）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）。
这些药物通过与PD-1相互作用抑制免疫检查点，可以提高患者的生存期。
小分子抑制剂除了单克隆抗体，小分子PD-1和PD-L1抑制剂也在研发中。
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中国医药导报 2015年 4月第 12卷第 10期·综述·CHINA MEDICAL HERALD Vol. 12No. 10April 2015程序性死亡因子 1及其配体 (PD-1/PD-L1 是一对免疫共刺激因子。
正常情况下 , PD-1通过其配体PD-L1发挥免疫调控作用。
近年来 , PD-1及其配体 PD-L1因其参与肿瘤免疫逃逸机制而受到关注。
PD-1/PD-L1信号通路的激活可导致免疫抑制性肿瘤微环境形成 , 使肿瘤细胞逃避机体免疫监视和杀伤 , 而阻断 PD-1/PD-L1信号通路可逆转肿瘤免疫微环境 , 增强内源性抗肿瘤免疫效应 [1]。
也有研究认为 , 肿瘤细胞是通过上调 PD-L1的表达来逃避 T 细胞的识别 [2]。
国内外多项研究证明 , PD-1及 PD-L1的表达不仅能反映患者的临床分期和生存率 , 并有望成为肿瘤免疫治疗的新靶点。
本文就其在实体肿瘤中的研究进展进行综述。
1PD-1/PD-L1的信号通路及其生物学功能PD-1又称 CD279, 是一种相对分子量为 55000~60000的Ⅰ型跨膜蛋白 , 属免疫球蛋白超家族成员。
PD-1主要表达于活化的 CD4+T 细胞、 CD8+T 细胞、 B 细胞、 NK 细胞、单核细胞和树突状细胞等免疫细胞上 ,促进 T 细胞的成熟 [3]。
PD-1的配体属 B7家族成员 , 包括 PD-L1(又名 B7-H1, CD274 和 PD-L2(又名 B7-DC , 两者均高表达于胎盘组织 ; 低表达于脾脏、淋巴结、胸腺 ; 脑组织中无表达。
其中 , PD-L1同是Ⅰ型跨膜蛋白 , 主要表达于抗原提呈细胞、 B 细胞、 T 细胞、上皮细胞、肌细胞、内皮细胞及各种肿瘤细胞 , 并参与肿瘤相关的免疫反应。
PD-1及 PD-L1共同组成 PD-1/PD-L1信号通路 , 抑制生长因子的生成和细胞增殖 , 并对 T 细胞的活化及调控免疫应答起到重要作用。
PD-L1不仅对 T 细胞的活化起到重要作用 , 而且还可抑制 T 细胞介导的免疫应答 , 有助于肿瘤细胞逃避机体免疫系统的识别和杀伤[4]。
在健康的机体中 ,PD-1/PD-L1信号通路的激活可减少免疫反应对周围组织的损伤 , 避免发生自身免疫疾病 [3-5]。
另一方面 , 该通路的激活又可降低肿瘤局部微环境 T 细胞的免疫效应 , 从而介导肿瘤免疫逃逸 , 促进癌症的进展[1]。
2作用机制目前公认的肿瘤的免疫逃避机制主要包括以下PD-1/PD-L1信号通路在实体瘤中的研究进展施敬瑶1张海洋2陈公琰1▲1. 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院内一科 , 黑龙江哈尔滨 150081;2. 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院泌尿外科 , 黑龙江哈尔滨150081[摘要 ]近年来 , PD-1/PD-L1信号通路因参与肿瘤免疫逃逸而成为研究热点 , PD-1/PD-L1信号通路的激活有助于肿瘤细胞的免疫逃逸。
体内外实验证实 , 阻断该通路可增强机体内源性抗肿瘤免疫效应。
PD-1及其配体 PD-L1的表达不仅与患者的临床分期及预后相关 , 还有可能成为临床生物标志物 , 而成为肿瘤免疫治疗的新靶点。
目前 , PD-1/PD-L1信号通路抑制剂已进入临床试验阶段 , 并且在治疗多种实体瘤中具有良好的疗效和安全性。
[关键词 ]PD-1/PD-L1信号通路 ; 实体瘤 ; 研究进展 [中图分类号 ]R73[文献标识码 ]A[文章编号 ]1673-7210(2015 04(a -0047-04Research progress of PD-1/PD-L1pathway in solid tumorsSHI Jingyao 1ZHANG Haiyang 2CHEN Gongyan 1▲1.The First Department of Internal Medicine, Cancer Hospital Affiliated to Harbin Medical University, Heilongjiang Province, Harbin150081, China; 2.Department of Urology Surgery, Cancer Hospital Affiliated to Harbin Medical U -niversity, Heilongjiang Province, Harbin 150081, China[Abstract]In recent years, PD-1/PD-L1pathway involves the mechanism of immune escape for tumor and become a hot pot. The activation of this pathway contribute to immune escape. Experiments confirm that blocking this pathway may enhance endogenous anti-tumor immune response. The express of PD-1and its ligand PD-L1not only reflect the clinical stage and prognosis, but also expect to become a clinical biomarker and then it will become a new target for cancer immunotherapy. Currently, drugs blocking PD-1and PD-L1have entered the stage of clinical trials, which have good efficacy and safety in treatment of various solid tumors. [Keywords]PD-1/PD-L1pathway; Solid tumors; Research progress▲通讯作者47·综述·中国医药导报 2015年 4月第 12卷第 10期CHINA MEDICAL HERALD Vol. 12No. 10April 2015几个方面 :①抗原调变和抗原缺失 ; ②肿瘤细胞的漏逸 ; ③肿瘤细胞表面的MHCI 类分子表达低下 ; ④肿瘤细胞导致的免疫抑制 ; ⑤肿瘤细胞表面缺乏共刺激信号 ; ⑥肿瘤细胞具有抗凋亡作用 ; ⑦宿主免疫力低下等情况。
而 PD-1及其配体 PD-L1作为一对共刺激信号主要通过以下机制产生作用 :① PD-1与 PD-L1可抑制 TCR 介导的停止信号 , 导致 T 细胞的耐受 [6]。
②肿瘤细胞表达 PD-L1可增加抗原特异性 T 细胞的调亡 , 因而阻断 PD-L1后可减少 T 细胞凋亡 [7]。
③最新研究表明 , 肿瘤微环境中的 TILs 的耗竭与肿瘤细胞 , 肿瘤来源的髓系细胞分泌的 PD-L1相关 , 阻断 PD-1/PD-L1信号通路可增加效应性 CD8+T 细胞的功能 , 抑制 Treg 细胞和髓系来源抑制细胞的功能 , 增加抗肿瘤免疫效应 [8]。
④ PD-1通过下调 mTOR 、 AKT 、 S6和 ERK2的磷酸化及上调PTEN 等基因 , 促进诱发性 Treg 的产生和维持 , 从而发挥抑制效应性 T 细胞的活性 [9]。
⑤选择性抑制 RAS/MEK/ERKh和 PI3K/AKT信号通路 , 进而抑制 T 细胞调亡 [10]。
⑥ ICOS 与 PD-1的失衡导致 T 细胞功能异常 [11]。
3PD-1及 PD-L1在实体肿瘤中的表达PD-L1高表达于各种实体恶性肿瘤 , 包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、胶质瘤等 , 其表达水平因肿瘤类型不同而不同 , 不仅能促进肿瘤细胞的生长 , 还可诱导 T 淋巴细胞的凋亡 [12]。
4PD-1/PD-L1信号通路的研究进展 4.1肺癌近十年 , PD-1/PD-L1信号通路在非小细胞肺癌中的研究不断取得突破性进展。
但在体外实验中 ,PD-L1的作用尚无定论 , 各个实验结果相互矛盾。
蒋涛等 [13]应用脂质体转染法将 pGPU6/PD-L1(PD-L1shRNA 重组质粒转入 A549细胞 , 结果显示 PD-L1的基因及蛋白表达水平均降低 , 不仅抑制 A549细胞增殖 , 并可诱导细胞凋亡。
在非小细胞肺癌中 , 肿瘤细胞过表达PD-L1提示侵袭性高 , 预后差 [14-15]。
而在 PD-L1过表达的Ⅰ期肺腺癌患者无复发生存时间更长 , 与患者年龄、分期、组织类型无关 [16-18]。
在小细胞肺癌中 , PD-L1阳性的患者总生存率高于 PD-L1阴性的患者 [19]。
因此 , PD-L1的表达如何预测患者预后尚需进一步研究。
尽管各实验结果相互矛盾 , 但 PD-1/PD-L1信号通路抑制剂作为肺癌免疫治疗的新方法 , 其抗肿瘤疗效已经得到证实。
国外临床研究结果显示 , PD-1/PD-L1信号通路抑制剂将成为癌症免疫治疗的新靶点 [20]。
Ⅰ期临床试验提示仅有少数非小细胞肺癌患者对于抗 PD-1抗体有效 , PD-L1阳性、阴性患者的客观缓解率分别为 36%、 10%, 因此 , PD-L1的表达可能与非小细胞肺癌免疫治疗的效果相关 [21]。
目前 , 抗 PD-L1抗体 (Nivolumab , pembrolizumab 及抗 PD -1抗体 (BMS-936559、MPDL3280a 、 MEDI-4736 在治疗非小细胞肺癌中的良好效果和安全性已得到越来越多的证实 [22-23]。
其中 , Nivolumab 和 pembrolizumab 已进行Ⅲ期临床试验。
尽管单一应用 PD-1/PD-L1信号通路抑制剂疗效确切 , 但动物实验提示联合用药疗效更加显著 [20]。
近期研究显示 , PD-L1阳性与 EGFR 基因突变相关。
EGFR 基因突变且服用厄洛替尼或吉非替尼治疗的晚期非小细胞肺癌患者中 , PD-L1阳性与 PD-L1阴性对比 , 无疾病进展时间明显延长。
并推测 EGFR 信号通路的活化可能是产生 PD-L1介导的肿瘤免疫逃避的原因之一。
由于 EGFR 抑制剂导致PD-L1下调 , EGFR 突变且 PD-L1高表达的患者在应用 EGFR 抑制剂后对吉西他滨和厄洛替尼更加敏感 [24]。
因此PD-L1阳性被认为可能是潜在的抗 PD-1抗体治疗有效的生物学靶标。