药剂学学习指导与习题集-03药物溶解及溶出与释放

4、研磨法（机械分散法）
将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久 地研磨一定时间，借助机械力降低药物的粒度， 形成固体分散体。
常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP等。
（四）固体分散体的物相鉴定
1.溶解度及溶出速率 2.热分析法 3.X射线衍射法 4.红外光谱法 5.拉曼光谱 6.核磁共振谱法
( pHm)

6.48
lg
4.0102 3.07 104 3.07 104

8.59
计算结果表明，输液的PH值不得低于8.59， 若低于此PH值则磺胺嘧啶将从输液中析出。
例：普鲁卡因在25℃ pKa=9.0，S0=0.5g/100ml， 配制20mg/ml的盐酸普鲁卡因注射液，其PH不应高 于多少？
（三）固体分散体的制备
1、熔融法 2、溶剂法 3、溶剂-熔融法 4、机械分散法
1、熔融法
药物 载体材料
加热 熔融
剧烈搅拌 迅速冷却
骤冷成固体
本法简便、经济，适用于对热稳定的药物，多用于 熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料。
也可将熔融物滴入冷凝液中制成滴丸。
2、溶剂法（共沉淀法）
药物 载体材料
4、溶剂化物
药物在结晶过程中，因溶剂分子加入而使结晶 的结构发生改变，得到的结晶称为溶剂化物。 如溶剂是水，则称为水合物。
多数情况下，在水中的溶解度和溶解速度： 水合物 < 无水物 < 有机化物
5.粒子大小的影响
Ostwald-Freundlich方程
药物微粒半径
药物的溶解度
药物的固有常数
计算表明注射液PH值不应高于8.52，同时要考虑 药物的稳定性，因此盐酸普鲁卡因注射液PH应为4.5。
7、pH值与同离子效应
（2）同离子效应 若药物的解离型或盐型是限制溶 解的组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是 影响该药物溶解度大小的决定因素。
一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相 同离子化合物时，其溶解度降低。
第三章 药物溶液的形成理论
基本要求：
掌握：溶解度的表示方法；增加药物溶解度 的方法
熟悉：药物溶解度的测定方法；介电常数及 溶解度参数的概念
了解：增溶与助溶及潜溶机制；固体分散体 及包合物的表征方法
第一节 溶解度
一、药物的溶解度 什么是药物的溶解度（solubility） ？
溶解度是指在一定温度下药物溶解在溶 剂中达饱和时的浓度，是反映药物溶解性的 重要指标。
假多晶型
假多晶型药物是在药物结晶过程中，溶剂分子进入晶格使 结晶型发生变化，形成药物的溶剂化物。例如溶剂为水， 即为水合物。
溶剂化物与溶剂化物的熔点、溶解度和溶解速度等物理性 质不同，这是由结晶结构的改变影响晶格能所致。
多数情况下，溶解度和溶解速度：无定型＞无水物＞水合 物
三、固体分散体
平衡溶解度测定曲线
S C
注意事项：
无论测定哪种溶解度都需在低温（45℃）和体 温（37℃）两种条件下进行；
如考察稳定性对溶解度的影响，应使用酸性和碱 性两种溶剂系统；
应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡的时间； 取样温度与测试温度应一致，并滤除未溶的药物。
（三）影响药物溶解度的因素
1、药物的分子结构 2、溶剂化作用和水合作用
遵循“相似相溶” 原则
溶剂化会影响药 物在溶剂中的溶 解度
水合作用与离子 性质有关
3.多晶型的影响
晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶 解速度、溶解度等也不同。
在多数情况下，溶解度和溶解速度按：稳定型 <亚稳定型<无定型的顺序排列。
如：氯霉素棕榈酸酯、维生素B2、新生霉素。
固体分散体存在的主要问题
载药量小 物理稳定性差 工业化生产困难
（二）载体材料
具备的条件
生理惰性、无毒 不与药物发生化学反应，不影响药物的化学稳
定性 不产生与药物治疗目的相反的作用 能达到药物的最佳分散状态 来源易得，成本低廉
（二）载体材料
分类
水溶性载体材料
难溶性载体材料
溶出速度常数 Noyes-Whitney方程可表示为：
当Cs>>C时，可简化为： 当S、Cs固定不变时，可简化为：
特性溶出 速度常数
溶出仪
溶出度测定方法：
篮法（第一法） 桨法（第二法） 小杯法（第三法）
（二）影响溶出速度的因素
根据Noyes-Whitney方程 1.固体的粒径和表面积：粒径越小，表面积越大，
特性溶解度测定曲线
S
0 0 2 4 6 8 得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体 积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得 药物的特性溶解度。
2．药物的平衡溶解度测定法
药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具 体方法是：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和 溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤 膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓 度S并对配制溶液浓度C作图，图中曲线的转折点A， 即为该药物的平衡溶解度。
二、盐型和晶型的选择 （一）盐型 难溶性药物制成可溶性盐类是增加溶解度的常用
方法，如难溶性的弱酸、弱碱（生物碱）等 再选择酸或碱成盐时，需考虑成盐后的溶解度、
pH、刺激性和稳定性等，如青霉素，阿司匹林等 分子中引入亲水基团，如维生素K3（-SO3HNa）等
（二）晶型
多晶型
多晶型：统一化学组成的药物，具有两种或两种 以上的空间排列和晶胞参数，形成多晶型现象。
γ-CYD 8
1297 0.85~1.0 17.5±0.4
结晶条件（溶剂、温度、冷却速度等）不同，形 成的晶型不同；
（二）晶型
多晶型
晶型不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等不 同，如维生素B2（三种晶型溶解度各不相同）。
晶型不同，药物的疗效不同，如无味氯霉素（A 型无活性，B型疗效高，C型介于A、B之间）
无定型
无定型即为无结晶结构的药物，无晶格约束，自 由能大，溶解速度和溶解度较结晶型药物大，如 新生霉素（在酸性水溶液中形成无定型，溶解度 比结晶型大10倍）
三种CD的基本性质
项目 葡萄糖单体数
分子量 分子孔穴(nm)(内径)
(外径) 孔穴深度
溶解度(20℃)(g/L) 结晶形状(水中得到)
α-CYD 6
937 0.45~0.6 14.6±0.4
0.7~0.8
145 针状
β-CYD 7
1135 0.7~0.8 15.4±0.4
0.7~0.8
18.5 棱柱状
药物的热力学温度
温度对溶解度影响：取决于溶解过程是吸热
△Hs>0，还是放热△Hs<0。 当△Hs>0时，溶解度随温度升高而升高；如果
△Hs<0时，溶解度随温度升高而降低。
7、pH值与同离子效应
（1）pH值的影响 有机弱酸、弱碱及其盐类在水 中的溶解度受pH值影响很大。
弱酸：
弱酸溶解时 的最低pH
难溶性载体材料
1．乙基纤维素类：乙基纤维素等 2．聚丙烯酸树脂类：Eudragit（尤特奇）等 3．脂质材料类：硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等
肠溶性载体材料
1．纤维素类 醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯 （ HPMCP ， 其 商 品 有 两 种 规 格 ： HP50 、 HP55 ） 以及羧甲乙纤维素（CMEC） 2．聚丙烯酸树脂类 Eudragit L-100及Eudragit S-100，分别相当于国产 Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂。
（二）常用的包合材料
1. 环糊精
环糊精（Cyclodextrin，CD）系指淀粉经酶解环合 后得到的由6~12个葡萄糖分子连接而成的环状低聚 糖化合物。
常见的环糊精是有6、7、8个葡萄糖分子通过α-1,4 糖苷键连接而成，分别称为α-CD、β-CD、γ-CD。
环糊精结构为中空圆筒形。空穴的开口处呈 亲水性，空穴的内部呈疏水性。
肠溶性载体材料
水溶性载体材料
1．聚乙二醇（PEG）类：聚乙二醇4000/6000等 2．聚维酮（PVP）类：K15、K25、K30、K90等 3．表面活性剂类：十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80等 4．有机酸类：枸橼酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸等 5．糖类与醇类：果糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇等 6. 纤维素衍生物：羟丙甲纤维素（HPMC）等
（一）概述
固体分散体：是利用一定方法（如熔融法、溶剂 法、溶剂-熔融法）将难溶性药物高度分散在固 体分散材料中形成的一种固体分散物。
药物：分子、胶态、微晶或无定形状态 载体材料：水溶性、难溶性、肠溶性
固体分散体的作用
提高难溶性药物的溶解度和溶出速率，增加生 物利用度；
降低药物的毒副作用； 可用于油性药物的固体化； 阻止药物释放，达到缓释或控释目的。
（一）药物溶解度的表示方法
溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液 或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示。
溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L表示。 药物溶解度的描述方法
药物溶解度有七种提法：极 易溶解、易溶、溶解、略溶、 微溶、极微溶解、几乎不溶 或不溶。
（一）药物溶解度的表示方法
二、药物的溶出速度
（一）药物的溶出速度 药物的溶出过程包括两个连续的阶段。
固体分 子溶解
饱和层
溶质分 子溶解
扩散层
溶液主体
固体在液体中的溶出速度主要受扩散控制，可用 Noyes-Whitney方程表示：
药物溶出速度
药物扩散系数
固体的表面积 药物饱和溶液浓度
扩散层厚度
溶出介质的体积
t时间溶液主 体中药物浓度
弱碱：
弱碱溶解时 的最高pH
• 例如:磺胺嘧啶药物的pKa=6.48，特性溶解度 S0=3.0710-4mol/L，临床使用的磺胺嘧啶注射液浓 度为0.2g/ml，通常将注射液稀释成4.010-2mol/L （1.0%药液）后静脉滴注，因此所用输液的PH应能
保证澄明不能有药物析出，PH应控制在多少？
该方程是描述难溶性药物溶解度与粒子大小的定 量关系。
5.粒子大小的影响
对于可溶性药物， 粒子大小对溶解度影响不大 对于难溶性药物，粒子半径大于2µm时粒径对溶
解度无影响 微粉状态(r<100nm)，r↓，溶解度↑
6.温度的影响
药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为：
药物的溶解度
药物的溶解焓
（二）溶解度的测定方法
1.药物的特性溶解度测定法
药物的特性溶解度是指药物不含任何杂质， 在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互 作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重 要物理参数之一。
例子
假设某药物溶解度约为1mg/ml。 实测时配制四种浓度的溶液，即分别将3、6、12、
24mg药物溶于3ml溶剂中，计算药物质量（mg）与溶 剂用量（ml）之比，即药物质量-溶剂体积的比率分 别为1、2、4、8。 将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心 或过滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在 饱和溶液中的浓度。
药物的溶解度数据可查阅各国药典、默克索引 (The Merk Index)、专门性的溶解度手册等。对一些查 不到的药物溶解度数据，就需要通过实验测定。
（二）溶解度的测定方法
各国药典规定了溶解度的测定方法。 《中国药典》(2015)规定了溶解度的测定方法：
溶解度的分类：特性溶解度和平衡溶解度。
空隙率越高，溶出越快 2.温度：温度升高，溶出加快 3.溶出介质：新鲜蒸馏水、盐酸、缓冲液等 4.溶出介质的体积：最终浓度应在溶解度10%-20% 5.扩散系数：系数越大，溶出越快 6.扩散层的厚度：厚度越厚，溶出越慢
第二节 增加药物溶解度的方法
一、增溶、助溶及潜溶（第四章讲）
第二节 增加药物溶解度的方法
共溶 蒸去有机溶剂
有机溶剂
干燥
即得
本法可避免高热，适用于对热不稳定的药物。
3、溶剂-熔融法
方法：药物先溶于适当的溶剂中，再将其加入已熔融 的载体材料中均匀混合后，按熔融法冷却处理。
该法适用于液体药物也可使用于热稳定性差的药物， 如鱼肝油、维生素A/D等
该法药物剂量应小于50mg 凡适用于熔融法的载体材料均可采用本法
四、包合物制备技术
（一）概述
包合物（inclusion complex）系指一种 分子（客分子）被全部或部分包合于另一种分 子（主分子）的空穴结构内，形成的特殊的复 合物。
包合物的作用
增加药物溶解度； 提高药物稳定性； 调节释药速率，提高生物利用度； 液体药物粉末化，防止药物挥发； 掩盖药物不良气味或味道； 降低药物刺激性、毒副作用。