统计学实验设计
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注意： ▪ 前后对照不是同期对照。 ▪ 在实验中同样需要另外设立一个对照组，用处
理前后效应的差值来比较实验组与对照组。
(5)标准对照(standard control) 用现有标准方法或常规方法作对照。 这种对照在临床试验中用得较多，因为很多
情况下不给病人任何治疗是不道德的。另外， 在实验室研究中常用于某种新检验方法是否能 代替传统方法的研究。
介于0和1之间均匀分布的数字 统计软件中的伪随机数发生器: 如果每次将种子数(seed number)设为一样， 产生的伪随机数便具有重复性。 ---- 必须报告:用什么统计软件产生伪随机数?
种子数?
随机化实验设计方法 1）完全随机化(complete randomization) 步骤：编号
取随机数（与n的位数相同） 确定组别 例8-1 试将同性别、体重相近的30只动物分到 A、B、C三组。(用随机数字表) 先将动物按体重编号 再从随机数字表中任一行(如第16行)最左开始 连续取30个两位数字 最后将这30个两位数字分别除以3，余数0、 1、2分别对应于A、B、C三组
纳入标准 研究总体 排除标准
受试对象
随机化
实验组
对照组
平衡设计(balanced design) ：各组样本含量相等 非平衡设计(unbalanced design)：各组样本含量不等
二、配对设计 (paired design) 将受试对象按一定条件配成对子，再将每对中 的两个受试对象随机分配到不同处理组。
2 0 020122100 0 202 C A ACA BCC BAA A CAC
2）分层随机化 (stratified randomization) 完全随机化并不能保证各组间一定达到良好
的均衡性。 配对随机化(paired randomization) 以对
子为“层” 区组随机化(block randomization) 以区组
（2）实验对照
例如, 赖氨酸添加实验中，实验组儿童的课间餐为加赖 氨酸的面包，对照组为不加赖氨酸的面包。
处理组： 其他
A+B
对象I
A+B效应
对照组： 其他
其他效应
B 对象II B效应 （或空白）
其他效应
含赖氨酸面包+非处理因素→赖氨酸效应 + 面包效应+非处理因素效应
面包+非处理因素→
面包效应+非处理因素效应
医学科学研究方法: (1)观察性研究 (observational study) 又称 非实验性研究(non-experimental study) 或 对比研究(comparative study)
---- 非随机化对比研究。 ▪ 以客观、真实的观察为依据，对观察结果进行描述和
对比分析； ▪ 不能人为施加干预措施(即处理因素)； ▪ 受试对象接受何种处理因素或同一处理因素的不同水
配对依据：可能影响实验结果的主要混杂因素 动物实验：窝别、性别、体重等作为配对条件 临床试验：病情轻重、性别、年龄、职业等作
为配对条件。
在医学科研中，配对设计主要有以下情形： 1）将两个条件相同或相近的受试对象配成对子
(含同一个体的两对称器官或组织)，分别接 受两种不同的处理。 例 欲研究维生素E缺乏时对肝中维生素A含量的 影响，将同种属的大白鼠按性别相同，月龄、 体重相近配成对子，分别随机喂以正常饲料和
过程中，对照组和实验组应始终处于同时同地
▪ 基线(baseline) 比较: 对照组设立后，应检验 两组开始时的状态是否均衡。
常用对照
（1） 安慰剂（或空白）对照
处理组： 其他
处理 对象I 效应
对照组： 其他
其他效应
安慰剂 对象II 效应 （或空白）
其他效应
安慰剂(placebo) ▪ 无 药 理 作 用 的 “ 假 药 ” 或 称 伪 药 物 ( dummy
平不是由随机化而定的。 例如，研究母乳喂养与人工喂养儿童的生长发育情 况. ---- 观察性研究的设计属于调查设计(survey design)
（2）实验性研究 (experiment study) 指研究者 能够人为给予干预措施的研究， 例如，健康教育能否预防和控制小学生意外伤 害发生的研究。 随机将小学生分为实验组和对照组，实验组给 予有关预防和控制意外伤害发生的健康教育措 施，对照组则不给予。观察一段时间后，比较 两组小学生意外伤害的发生率。
非处理因素→
+非处理因素效应
赖氨酸
赖氨酸效应
(3)相互对照
处理组：
其他
A
对象I A效应
对照组： 其他
其他效应
B
对象II
B效应
其他效应
(4)自身对照
例如,研究治疗烧伤新药，一部位用烧伤新药，另一部位 用其它公认有效药物；
其他
A
对象I
A效应
其他效应 对照组：
其他
B
对象II
Hale Waihona Puke B效应（或空白）其他效应
又如，研究盐酸西布曲明的减肥效果，以肥胖病人 用药前的体重作对照。
-----它的设计对应于实验设计。 以下主要介绍实验设计的统计部分 包括：基本要素、基本原则、常用设计方案、 样本含量的估计和临床试验设计
第一节 实验设计的基本要素
受试对象(object) 处理因素(treatment) 实验效应(experimental effect)
其他
处理
对象 效应
… 无处理 无处理 无处理
… 无处理
阶段Ⅱ
B B … B A A … A
优点：不受个体差异的影响，适用于慢性病。
缺点：受试对象一旦在某一阶段退出试验，就 会造成该阶段及其以后的数据缺失。
注意：
1) 清除阶段(washout period)旨在消除剩余效 应(carry-over effects)
该阶段的长短取决于药物在血清中的衰减程 度，一般要求大于6-8个药物半衰期；
实验设计
实验设计(design of experiment, DOE) ▪ 顺利进行科学研究和数据统计分析的先决条
件 ▪ 获得预期结果的重要保证
设计： ▪ 专业设计：从各专业角度考虑实验的科学安
排，选题、建立假说、确定研究对象和技术 方法等； ▪ 统计设计：从统计学的角度考虑资料搜集、 整理和分析的设计。---- 设计类型、样本含量、 指标和分析方法
▪ 在实验研究中，设置空白管并同时测定，以检 测本底值。
▪ 在临床试验中，空白对照可用于以下两种不适 用于安慰剂对照的情况：
1）由于处理手段非常特殊，安慰剂盲法试验无 法执行，或者执行起来非常困难。例如，试验 组为放射治疗或外科手术等；
2）试验药的不良反应非常特殊，以至于无法使 研究者处于盲态(blindness)，这时使用安慰剂 对照意义不大，不如采用空白对照。
编号 随机 数 ÷3 的 余数 分组
编号 随机 数 ÷3 的 余数 分组
表8-1 30只动物完全随机分组的结果
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 88 56 53 27 59 33 35 72 67 47 77 34 55 45 70
1 2 202020122 1 101 B C CACACA BCC B BA B 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 08 18 27 38 90 16 95 86 70 75 09 72 95 84 29
2)盲法，以提高受试对象的依从性，避免偏倚；
3)不宜用于具有自愈倾向或病程较短的疾病研 究
四、随机区组设计(randomized block design) 又称随机单位组设计、随机配伍组设计。
b 个区组：很不相同
每个区组内： k个受试对象 k 个处理：有待比较
▪ 将受试对象按性质(如动物的性别、体重，病 人的病情、性别、年龄等非实验因素)相同或
(6)历史对照 (historical control) 与本人或他人过去的研究结果作比较 --- 不好！
二、随机化原则
随机化 (randomization) ▪ 目的：对付大量不可控制非处理因素的另一个
重要统计学手段；对资料进行统计推断的前提 ▪ 随机化应贯穿于研究设计和实施的全过程：
1)抽样的随机化:总体中每个个体都有相同机会 被抽到样本中来。
为“层”
例8-2 为比较四种抗癌药物(A, B, C, D)的疗效， 将小白鼠体重作为分层因素，试分配处理。
分
随机数
层 鼠1 鼠2 鼠3 鼠4
1 81 46 77 61
2 08 39 74 00
3 99 24 72 48
…… … … …
b 33 72 15 99
随机数序号 鼠1 鼠2 鼠3 鼠4
4132 2341 4132 ………… 2314
维生素E缺乏饲料。
2）同一受试对象(人或标本)分别接受两种 不同的处理。
3)前后配对 ? ---- 同一受试对象接受一种处理的前后
▪ 若仅观察一组，则要求在处理因素施加前后的 影响因素如气候、饮食、心理状态等要相同， 但常常难于做到，故存在一定缺陷，现已不提 倡单独使用。
配对设计的优点：抽样误差较小、 实验效率较高、 所需样本含量也较小；
配对设计的缺点：配对失败或配对欠佳时， 反而降低效率
三、交叉设计(cross-over design) 两种处理：A和B 两个阶段：I和Ⅱ 随机分两组：先A后B；先B后A
受试对象 1 2 … n1 1 2 … n2
阶段 I A A … A B B … B
清除阶段 (wash out) 无处理 无处理
medication)； ▪ 外观(剂型、大小、颜色)、重量、气味及口
味等与试验药物一致。 ▪ 目的：
1）克服研究者、受试对象、评价者等由于心 理因素所形成的偏倚，控制安慰作用； 2）消除疾病自然进程的影响，分离出由于试 验药物所引起的真正反应。
安慰剂对照的使用要慎重，应以不损害病人健 康为前提。
空白对照：
随机排列结果 鼠1 鼠2 鼠3 鼠4
DACB BCDA DACB ………… BCAD
三、重复原则
重复: 在相同实验条件下进行多次研究或多次观 察，以提高实验的可靠性和科学性。 1) 整个实验的重复
不可重复的研究是没有科学性的。 2）用多个受试对象进行重复
个别--普遍？ 偶然--必然？ 要有足够的样本含量(sample size) 3）同一受试对象的重复观察 降低实验误差 估计实验误差
第三节 常用的实验设计方案
考察单个因素的效应? 可选用 完全随机设计 配对设计 随机区组设计 交叉设计
考察多个因素的效应? 可选用 析因设计
一、完全随机设计 (completely randomized design)又称 简单随机分组设计(simple randomized design)
将同质的受试对象随机地分配到各处理组，再 观察其实验效应
保证所得样本有代表性，使实验结论具有普 遍意义。
2)分组的随机化:每个受试对象被分配到各组的 机会相等。
保证受试对象的其他状况在对比组间尽可能 均衡，提高组间的可比性。
3)实验顺序的随机化:每个受试对象先后接受处 理的机会相等。
使实验顺序的影响达到均衡。
随机化方法 1）抽签或掷硬币 (已过时) 2）随机数(random number) ▪ 随机数字表(现场用) ▪ 伪随机数(pseudo random number, PRN)：
相近者组成b个区组(或称单位组、配伍组);
▪ 每个区组中的k个受试对象分别随机分配到k 个处理组中去。
例9-2 为探索丹参对肢体缺血再灌注损伤的影 响，将30只纯种新西兰实验用大白兔，按窝别 相同、体重相近划分为10个区组。每个区组3 只大白兔随机采用A、B、C三种处理方案，即 在松止血带前分别给予丹参2ml/kg、丹参 1ml/kg、生理盐水2ml/kg；在松止血带前及
养…… 病例的选择：纳入标准、剔除标准 3．效应(effect) 指标的选择：准确(accuracy)；精密(precision)
灵敏(sensitivity)；特异(specificity)
第二节 实验设计的基本原则
一、对照(control) 目的：比较的对象；控制实验误差和系统误差
▪ 同期对照(concurrent control): 在整个实 验
其他效应
例如，研究某药对Ⅱ型糖尿病病人的降血糖效果。 受试对象：Ⅱ型糖尿病病人 处理因素：某药 实验效应：血糖的变化值
1．处理(treatment) 例：药剂、手术方法、毒物 （1）抓住主要处理因素 （2）区分处理与非处理因素 （3）处理因素必须标准化 2．受试对象 动物的选择：种类、品系、年龄、体重、窝别、营
理前后效应的差值来比较实验组与对照组。
(5)标准对照(standard control) 用现有标准方法或常规方法作对照。 这种对照在临床试验中用得较多，因为很多
情况下不给病人任何治疗是不道德的。另外， 在实验室研究中常用于某种新检验方法是否能 代替传统方法的研究。
介于0和1之间均匀分布的数字 统计软件中的伪随机数发生器: 如果每次将种子数(seed number)设为一样， 产生的伪随机数便具有重复性。 ---- 必须报告:用什么统计软件产生伪随机数?
种子数?
随机化实验设计方法 1）完全随机化(complete randomization) 步骤：编号
取随机数（与n的位数相同） 确定组别 例8-1 试将同性别、体重相近的30只动物分到 A、B、C三组。(用随机数字表) 先将动物按体重编号 再从随机数字表中任一行(如第16行)最左开始 连续取30个两位数字 最后将这30个两位数字分别除以3，余数0、 1、2分别对应于A、B、C三组
纳入标准 研究总体 排除标准
受试对象
随机化
实验组
对照组
平衡设计(balanced design) ：各组样本含量相等 非平衡设计(unbalanced design)：各组样本含量不等
二、配对设计 (paired design) 将受试对象按一定条件配成对子，再将每对中 的两个受试对象随机分配到不同处理组。
2 0 020122100 0 202 C A ACA BCC BAA A CAC
2）分层随机化 (stratified randomization) 完全随机化并不能保证各组间一定达到良好
的均衡性。 配对随机化(paired randomization) 以对
子为“层” 区组随机化(block randomization) 以区组
（2）实验对照
例如, 赖氨酸添加实验中，实验组儿童的课间餐为加赖 氨酸的面包，对照组为不加赖氨酸的面包。
处理组： 其他
A+B
对象I
A+B效应
对照组： 其他
其他效应
B 对象II B效应 （或空白）
其他效应
含赖氨酸面包+非处理因素→赖氨酸效应 + 面包效应+非处理因素效应
面包+非处理因素→
面包效应+非处理因素效应
医学科学研究方法: (1)观察性研究 (observational study) 又称 非实验性研究(non-experimental study) 或 对比研究(comparative study)
---- 非随机化对比研究。 ▪ 以客观、真实的观察为依据，对观察结果进行描述和
对比分析； ▪ 不能人为施加干预措施(即处理因素)； ▪ 受试对象接受何种处理因素或同一处理因素的不同水
配对依据：可能影响实验结果的主要混杂因素 动物实验：窝别、性别、体重等作为配对条件 临床试验：病情轻重、性别、年龄、职业等作
为配对条件。
在医学科研中，配对设计主要有以下情形： 1）将两个条件相同或相近的受试对象配成对子
(含同一个体的两对称器官或组织)，分别接 受两种不同的处理。 例 欲研究维生素E缺乏时对肝中维生素A含量的 影响，将同种属的大白鼠按性别相同，月龄、 体重相近配成对子，分别随机喂以正常饲料和
过程中，对照组和实验组应始终处于同时同地
▪ 基线(baseline) 比较: 对照组设立后，应检验 两组开始时的状态是否均衡。
常用对照
（1） 安慰剂（或空白）对照
处理组： 其他
处理 对象I 效应
对照组： 其他
其他效应
安慰剂 对象II 效应 （或空白）
其他效应
安慰剂(placebo) ▪ 无 药 理 作 用 的 “ 假 药 ” 或 称 伪 药 物 ( dummy
平不是由随机化而定的。 例如，研究母乳喂养与人工喂养儿童的生长发育情 况. ---- 观察性研究的设计属于调查设计(survey design)
（2）实验性研究 (experiment study) 指研究者 能够人为给予干预措施的研究， 例如，健康教育能否预防和控制小学生意外伤 害发生的研究。 随机将小学生分为实验组和对照组，实验组给 予有关预防和控制意外伤害发生的健康教育措 施，对照组则不给予。观察一段时间后，比较 两组小学生意外伤害的发生率。
非处理因素→
+非处理因素效应
赖氨酸
赖氨酸效应
(3)相互对照
处理组：
其他
A
对象I A效应
对照组： 其他
其他效应
B
对象II
B效应
其他效应
(4)自身对照
例如,研究治疗烧伤新药，一部位用烧伤新药，另一部位 用其它公认有效药物；
其他
A
对象I
A效应
其他效应 对照组：
其他
B
对象II
Hale Waihona Puke B效应（或空白）其他效应
又如，研究盐酸西布曲明的减肥效果，以肥胖病人 用药前的体重作对照。
-----它的设计对应于实验设计。 以下主要介绍实验设计的统计部分 包括：基本要素、基本原则、常用设计方案、 样本含量的估计和临床试验设计
第一节 实验设计的基本要素
受试对象(object) 处理因素(treatment) 实验效应(experimental effect)
其他
处理
对象 效应
… 无处理 无处理 无处理
… 无处理
阶段Ⅱ
B B … B A A … A
优点：不受个体差异的影响，适用于慢性病。
缺点：受试对象一旦在某一阶段退出试验，就 会造成该阶段及其以后的数据缺失。
注意：
1) 清除阶段(washout period)旨在消除剩余效 应(carry-over effects)
该阶段的长短取决于药物在血清中的衰减程 度，一般要求大于6-8个药物半衰期；
实验设计
实验设计(design of experiment, DOE) ▪ 顺利进行科学研究和数据统计分析的先决条
件 ▪ 获得预期结果的重要保证
设计： ▪ 专业设计：从各专业角度考虑实验的科学安
排，选题、建立假说、确定研究对象和技术 方法等； ▪ 统计设计：从统计学的角度考虑资料搜集、 整理和分析的设计。---- 设计类型、样本含量、 指标和分析方法
▪ 在实验研究中，设置空白管并同时测定，以检 测本底值。
▪ 在临床试验中，空白对照可用于以下两种不适 用于安慰剂对照的情况：
1）由于处理手段非常特殊，安慰剂盲法试验无 法执行，或者执行起来非常困难。例如，试验 组为放射治疗或外科手术等；
2）试验药的不良反应非常特殊，以至于无法使 研究者处于盲态(blindness)，这时使用安慰剂 对照意义不大，不如采用空白对照。
编号 随机 数 ÷3 的 余数 分组
编号 随机 数 ÷3 的 余数 分组
表8-1 30只动物完全随机分组的结果
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 88 56 53 27 59 33 35 72 67 47 77 34 55 45 70
1 2 202020122 1 101 B C CACACA BCC B BA B 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 08 18 27 38 90 16 95 86 70 75 09 72 95 84 29
2)盲法，以提高受试对象的依从性，避免偏倚；
3)不宜用于具有自愈倾向或病程较短的疾病研 究
四、随机区组设计(randomized block design) 又称随机单位组设计、随机配伍组设计。
b 个区组：很不相同
每个区组内： k个受试对象 k 个处理：有待比较
▪ 将受试对象按性质(如动物的性别、体重，病 人的病情、性别、年龄等非实验因素)相同或
(6)历史对照 (historical control) 与本人或他人过去的研究结果作比较 --- 不好！
二、随机化原则
随机化 (randomization) ▪ 目的：对付大量不可控制非处理因素的另一个
重要统计学手段；对资料进行统计推断的前提 ▪ 随机化应贯穿于研究设计和实施的全过程：
1)抽样的随机化:总体中每个个体都有相同机会 被抽到样本中来。
为“层”
例8-2 为比较四种抗癌药物(A, B, C, D)的疗效， 将小白鼠体重作为分层因素，试分配处理。
分
随机数
层 鼠1 鼠2 鼠3 鼠4
1 81 46 77 61
2 08 39 74 00
3 99 24 72 48
…… … … …
b 33 72 15 99
随机数序号 鼠1 鼠2 鼠3 鼠4
4132 2341 4132 ………… 2314
维生素E缺乏饲料。
2）同一受试对象(人或标本)分别接受两种 不同的处理。
3)前后配对 ? ---- 同一受试对象接受一种处理的前后
▪ 若仅观察一组，则要求在处理因素施加前后的 影响因素如气候、饮食、心理状态等要相同， 但常常难于做到，故存在一定缺陷，现已不提 倡单独使用。
配对设计的优点：抽样误差较小、 实验效率较高、 所需样本含量也较小；
配对设计的缺点：配对失败或配对欠佳时， 反而降低效率
三、交叉设计(cross-over design) 两种处理：A和B 两个阶段：I和Ⅱ 随机分两组：先A后B；先B后A
受试对象 1 2 … n1 1 2 … n2
阶段 I A A … A B B … B
清除阶段 (wash out) 无处理 无处理
medication)； ▪ 外观(剂型、大小、颜色)、重量、气味及口
味等与试验药物一致。 ▪ 目的：
1）克服研究者、受试对象、评价者等由于心 理因素所形成的偏倚，控制安慰作用； 2）消除疾病自然进程的影响，分离出由于试 验药物所引起的真正反应。
安慰剂对照的使用要慎重，应以不损害病人健 康为前提。
空白对照：
随机排列结果 鼠1 鼠2 鼠3 鼠4
DACB BCDA DACB ………… BCAD
三、重复原则
重复: 在相同实验条件下进行多次研究或多次观 察，以提高实验的可靠性和科学性。 1) 整个实验的重复
不可重复的研究是没有科学性的。 2）用多个受试对象进行重复
个别--普遍？ 偶然--必然？ 要有足够的样本含量(sample size) 3）同一受试对象的重复观察 降低实验误差 估计实验误差
第三节 常用的实验设计方案
考察单个因素的效应? 可选用 完全随机设计 配对设计 随机区组设计 交叉设计
考察多个因素的效应? 可选用 析因设计
一、完全随机设计 (completely randomized design)又称 简单随机分组设计(simple randomized design)
将同质的受试对象随机地分配到各处理组，再 观察其实验效应
保证所得样本有代表性，使实验结论具有普 遍意义。
2)分组的随机化:每个受试对象被分配到各组的 机会相等。
保证受试对象的其他状况在对比组间尽可能 均衡，提高组间的可比性。
3)实验顺序的随机化:每个受试对象先后接受处 理的机会相等。
使实验顺序的影响达到均衡。
随机化方法 1）抽签或掷硬币 (已过时) 2）随机数(random number) ▪ 随机数字表(现场用) ▪ 伪随机数(pseudo random number, PRN)：
相近者组成b个区组(或称单位组、配伍组);
▪ 每个区组中的k个受试对象分别随机分配到k 个处理组中去。
例9-2 为探索丹参对肢体缺血再灌注损伤的影 响，将30只纯种新西兰实验用大白兔，按窝别 相同、体重相近划分为10个区组。每个区组3 只大白兔随机采用A、B、C三种处理方案，即 在松止血带前分别给予丹参2ml/kg、丹参 1ml/kg、生理盐水2ml/kg；在松止血带前及
养…… 病例的选择：纳入标准、剔除标准 3．效应(effect) 指标的选择：准确(accuracy)；精密(precision)
灵敏(sensitivity)；特异(specificity)
第二节 实验设计的基本原则
一、对照(control) 目的：比较的对象；控制实验误差和系统误差
▪ 同期对照(concurrent control): 在整个实 验
其他效应
例如，研究某药对Ⅱ型糖尿病病人的降血糖效果。 受试对象：Ⅱ型糖尿病病人 处理因素：某药 实验效应：血糖的变化值
1．处理(treatment) 例：药剂、手术方法、毒物 （1）抓住主要处理因素 （2）区分处理与非处理因素 （3）处理因素必须标准化 2．受试对象 动物的选择：种类、品系、年龄、体重、窝别、营