叶酸受体介导的靶向给药系统研究进展_张林
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fr经常高表达于非上皮组织来源的肿瘤细胞表面如肉瘤和急性髓细胞白血病fr成为叶酸受体介导的髓细胞白血病靶向治疗的潜在靶标fr在正常的血清中检测不到可以作为淋巴瘤中血清标记物12叶酸受体介导的靶向给药机制叶酸受体介导的靶向给药系统常以叶酸或叶酸类似物为载体将放射性核素抗肿瘤药物基因药物与之偶联实现靶向输送药物的作用
收稿日期： 2010-10-26 基金项目： 国家自然基金（ NO． 30973646） ； 山东大学自主创新 基金（ 2010JC018） 作者简介： 张 林，女，硕士研究生，药剂学专业； 翟光喜，通信 作者，博 士，教 授，博 士 生 导 师，从 事 药 物 新 剂 型 和 新 技 术 的 研 究， Tel： 0531-88382015，E-mail： professorgxzhai@ yahoo． cn。
关键词： 叶酸受体； 药物载体； 靶向给药 中图分类号： R944． 9 文献标识码： A 文章编号： 1005-1678（ 2012） 01-0077-04
Research advances of folate receptor-mediated drug targeting delivery system
FR 介导的靶向给药系统常以叶酸或叶酸类似物为载 体，将放射性核素、抗肿瘤药物、基因药物与之偶联，实现靶 向输送药物的作用。常用的叶酸类似物主要有： 5-甲基四氢 叶酸、5-甲酰基四氢叶酸、磺胺、甲氨蝶呤、5，10-亚甲基四氢 叶酸等［13］。
FR 在肿瘤细胞表面高度表达，而在正常组织中的表达 却高度保守。基 于 这 种 表 达 差 异，可 以 实 现 叶 酸-药 物 偶 联 物的主动靶向运输。叶酸-药物偶联物与肿瘤细胞表面的叶 酸受体特异性结合后，形成叶酸-药物与 FR 复合物，通过内 吞作用进入肿瘤细胞形成独立的内吞体。由于离子泵的作 用使内吞体的 pH 值由 7 下降到 5，叶酸-药物与 FR 复合物 的构象改变，药物解离下来，进入细胞内，而 FR 重新回到细 胞表面，循环转运药物［9］。研究表明，癌细胞表面 FR 的表 达数目直接 影 响 到 叶 酸-药 物 复 合 物 与 之 结 合 并 内 吞 的 数 目，一般来说，一个癌细胞每 1 h 大约能够内吞（ 1 ～ 2） × 105 个叶酸-药物复合物分子［14］。因此，可以利用这种内吞作用 进行肿瘤的靶向治疗研究。 3 FR 介导的靶向给药常用载体
FR 靶向制剂在肿瘤显像和标识、基因治疗、免疫治疗、 关节炎治疗及药物靶向传递中发挥着重要作用［15-17］。其中 由叶酸介导的药物靶向运输载体主要有两类。一类是叶酸分子复合物如 叶 酸-蛋 白 毒 素，但 是 由 于 多 数 叶 酸 复 合 物 的 体积较大，不易达到肿瘤细胞和被肿瘤细胞摄取，故常用纳 米级的叶酸偶联物作为叶酸受体介导的靶向给药载体，如脂 质体、胶束、纳米粒、乳剂、树枝状聚合物、超分子囊泡状聚合 物等。 3． 1 脂质体
J Biol Chem，2007，282（ 20） ： 14984-14991． ［32］ Landeira-Fernandez A M，Aiello K R，Aquino R S，et al． A sulfated
polysaccharide from the sarcoplasmic reticulum of sea cucumber smooth muscle is an endogenous inhibitor of the Ca（ 2 + ） -ATPase ［J］． Glycobiology，2000，10（ 8） ： 773-779． ［33］ 朱玉强． 刺参多糖急性毒理研究及其安全性评价［J］． 四川食 品与发酵，2005，41（ 126） ： 48-51． ［34］ 盛文静，薛长湖，赵庆喜，等． 不同海参多糖的化学组成分析比 较［J］． 中国海洋药物杂志，2007，26（ 1） ： 44-49． ［35］ 薛长湖． 海参活性成分、功效及其检测技术［C］/ / 中国水产学 会海参学术 研 究 与 产 业 发 展 论 坛 论 文 集． 青 岛： ［出 版 者 不 详］，2009： 57．
通过对胶束进行叶酸修饰可以有效地靶向肿瘤细胞，提 高肿瘤细胞的杀伤能力。常用于叶酸修饰形成胶束的材料 有生物可降解的材料聚乳酸及其共聚物［3］、聚合物材料等。
Han 等［23］以难溶性药物 9-硝基喜树碱（ 9-NC） 为模型药 物，以叶酸-聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺 （ Folate-PEGDSPE） 与甲氧基-聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（ MPEGDSPE） 比例为 1∶ 100 的共聚物为载体材料，比较了 9-NC 叶 酸共聚物胶束（ Folate-M-9-NC） 、不含叶酸的载药胶束 M-9NC 和游离药物的体外药效学。结果显示，不同肿瘤细胞对 药物的敏感性不同，叶酸共聚物胶束更能增强药物对 FR 高 表达肿瘤细胞的杀伤能力。另外，有研究表明，叶酸靶向的 聚乳酸类胶束载体也具有良好的肿瘤靶向性和实用性［24］。 曹俊等［25］制备了 一 种 新 型 的 叶 酸 偶 联 羟 脯 氨 酸-乳 酸 共 聚 物（ PLLA-PHpr-Folate） 胶束，以油溶性药物 β-胡萝卜素为模 型药物。共聚物胶束对 β-胡萝卜素的包载能力较大，载药 量恒定，认为该胶束有作为疏水性药物载体的能力，在肿瘤 的靶向治疗上有广阔前景。
叶酸受体介导的靶向给药系统研究进展
张 林1 ，刘秀菊2 ，于爱华1 ，翟光喜1
（ 1． 山东大学 药学院，山东 济南 250012； 2． 山东省立医院（ 西院） 药剂科，山东 济南 250022）
摘 要： 叶酸受体在多种肿瘤细胞表面过度表达，能与特异性的配体结合并将药物靶向运输到特定的肿瘤细 胞。本文介绍了叶酸受体介导的靶向给药系统的作用机制和几种常见的药物载体系统。
中国生化药物杂志 Chinese Journal of Biochemical Pharmaceutics 2012 年第 33 卷第 1 期
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Leabharlann Baidu
［28］ 迟玉森，庄桂东，黄福祥，等． 海参多糖对小白鼠伤口愈合的影 响［J］． 食品科学，2005，26（ 7） ： 211-214．
［29］ Kariya Y，Mulloy B，Imai K，et al． Isolation and partial characterization of fucan sulfates from the body wall of sea cucumber Stichopus japonicus and their ability to inhibit osteoclastogenesis［J］． Carbohydr Res，2004，339（ 7） ： 1339-1346．
肿瘤发病率逐年攀升，已经成为严重影响人类健康的常 见疾病。化疗作为肿瘤治疗的手段之一，在恶性肿瘤的治疗 过程中发挥着不可替代的作用。传统抗癌药物的主要缺点 在于抑制肿瘤细胞生长的同时也抑制了正常细胞的增殖从 而引起严重的 副 反 应，因 而 药 物 的 靶 向 治 疗 引 起 人 们 的 关 注［1-2］。叶酸受体（ folate receptor，FR） 介导的靶向给药系统 是利用肿瘤细胞和正常细胞表面 FR 表达的差异性，特异性 结合肿瘤细胞表面高表达的 FR，来实现叶酸结合物的靶向 传递，从而减少药物治疗癌症时对正常细胞的损害［3］，是目 前药物靶向运输的研究热点［4-5］。本文就近年来 FR 介导的
ZHANG Lin1 ，LIU Xiu-ju2 ，YU Ai-hua1 ，ZHAI Guang-xi1 （ 1． School of Pharmaceutical Sciences，Shandong University，Jinan 250012，China； 2． Shangdong
Provincial Hospital（ Western Division） ，Jinan 250022，China）
FR 有三种异构单体： FRα、FRβ 和 FRγ［9］。FRα 在 卵 巢癌［10］、结直肠癌［11］、子宫内膜癌、睾丸癌、脑瘤、肺腺癌等
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中国生化药物杂志 Chinese Journal of Biochemical Pharmaceutics 2012 年第 33 卷第 1 期
上皮细胞系肿瘤中高水平表达。由于在正常组织和同种来 源的肿瘤组织中表达水平有显著性差异，后者的表达水平比 前者几乎高出 2 个数量级； FRβ 经常高表达于非上皮组织 来源的肿瘤细胞表面，如肉瘤和急性髓细胞白血病，FRβ 成 为 FR 介导的髓细胞白血病靶向治疗的潜在靶标［9］； FRγ 在 正常的血清中检测不到，可以作为淋巴瘤中血清标记物［12］。 2 FR 介导的靶向给药机制
闫颖等［22］制备了一种 FR 靶向的阳离子脂质体，以荧光 素标记的阴离子葡聚糖（ DFA） 为模型药物，并加入长循环修 饰剂 PEG，使得脂质体具备肿瘤靶向和长循环双重作用。用 细胞表面高表达 FR 的鼻咽癌细胞（ KB） 和低表达 FR 的肝 癌细胞（ HepG2） 进行了细胞摄取率评价，流式细胞仪检测 KB 细胞和 HepG2 细胞对 DFA 脂质体的摄取，结果表明 FR 靶向的长循环阳离子脂质体能提高细胞对脂质体包载药物 的摄取。体外细胞转染试验结果显示，与游离药物溶液相比 叶酸-PEG 脂质体和 PEG 脂质体对 HepG2 细胞的转染率分 别从 0． 29% 上升到 23． 27% 和 20． 16% ； KB 细胞的转染率分 别从 0． 05% 上升到 84． 78% 和 81． 90% ，说明脂质体经叶酸 修饰后肿瘤细胞靶向作用增强，并且 FR 高表达的肿瘤细胞 对叶酸修饰脂质体包载药物的摄取率较高。 3． 2 胶束
靶向给药进行了综述。 1 叶酸和 FR
叶酸作为水溶性维生素 B 家族中的成员之一，存在于许 多蔬菜中，最初由菠菜中分离得到［6］。由于叶酸相对分子质 量（ Mr ） 小、易于修饰和穿透肿瘤细胞、免疫原性低，因而具 有到达靶点时间短、血液清除速度快、穿透力强、人体免疫反 应低等优点［7-8］。
FR 是一种糖基化磷脂酰肌醇（ glycosyl phosphatidyl inositol，GPI） 连接的膜糖蛋白，Mr 为 38 000 ～ 40 000，是可以介 导细胞内吞，将 叶 酸 摄 入 真 核 细 胞 胞 浆 的 一 种 高 亲 和 力 受 体［9］。FR 在某些肿瘤细胞表面高度表达，而在正常组织无 或很少表达，因而具有良好的肿瘤组织特异性。近年来 FR 在药物靶向运输、癌症及风湿性关节炎的免疫疗法等领域中 的研究受到广泛关注。
传统脂质体载药技术因缺乏主动识别过程，其组织选择 性低，靶向性不理想。叶酸脂质体作为抗癌药物主动靶向载 体，除具有一般脂质体的共同特点外，还显示出良好的肿瘤 细胞主动靶向性［18］。
脂质体表面用聚乙二醇（ PEG） 修饰可以增加脂质体的 稳定性、延长循环时间［19-20］，叶酸修饰的脂质体可以扩大可 接受的配体范围，提高对肿瘤组织的靶向性。Wu 等［21］制备 的叶酸修饰 PEG 化紫杉醇脂质体，不仅能够降低处方中聚 氧乙烯蓖麻油带来的毒性、延长循环时间，而且还可以靶向 FR 过度表达的肿瘤细胞。小鼠体内的药代动力学试验显 示，靶向 PEG 化的紫杉醇脂质体与非靶向 PEG 化紫杉醇脂 质体的血浆半衰期分别为 12． 33 和 14． 23 h，而以聚氧乙烯 蓖麻油为佐剂的游离紫杉醇注射制剂的血浆半衰期为 1． 78 h，说明 PEG 的引入使得脂质体的循环时间延长。靶向 PEG
化的紫杉醇脂质体的血浆清除率（ 0． 75 mL / h） 大于非靶向 PEG 化紫杉醇脂质体的血浆清除率（ 0． 41 mL / h ） ，说明经叶 酸修饰的脂质体能够快速被肿瘤细胞摄取。另外，体外对人 口腔癌细胞的细胞毒性试验表明，叶酸修饰的紫杉醇脂质体 比非靶向的脂质体毒性高 3． 8 倍，说明该制剂能有效地靶向 肿瘤细胞。
［30］ 邱鹏新，黎明涛，唐孝礼，等． 黑海参多糖对 β-淀粉样蛋白诱导 的皮质神经元凋亡的保护作用［J］． 中草药，2000，31（ 4） ： 271274．
［31］ Borsig L，Wang L，Cavalcante M C，et al． Selectin blocking activity of a fucosylated chondroitin sulfate glycosaminoglycan from sea cucumber． Effect on tumor metastasis and neutrophil recruitment［J］．
收稿日期： 2010-10-26 基金项目： 国家自然基金（ NO． 30973646） ； 山东大学自主创新 基金（ 2010JC018） 作者简介： 张 林，女，硕士研究生，药剂学专业； 翟光喜，通信 作者，博 士，教 授，博 士 生 导 师，从 事 药 物 新 剂 型 和 新 技 术 的 研 究， Tel： 0531-88382015，E-mail： professorgxzhai@ yahoo． cn。
关键词： 叶酸受体； 药物载体； 靶向给药 中图分类号： R944． 9 文献标识码： A 文章编号： 1005-1678（ 2012） 01-0077-04
Research advances of folate receptor-mediated drug targeting delivery system
FR 介导的靶向给药系统常以叶酸或叶酸类似物为载 体，将放射性核素、抗肿瘤药物、基因药物与之偶联，实现靶 向输送药物的作用。常用的叶酸类似物主要有： 5-甲基四氢 叶酸、5-甲酰基四氢叶酸、磺胺、甲氨蝶呤、5，10-亚甲基四氢 叶酸等［13］。
FR 在肿瘤细胞表面高度表达，而在正常组织中的表达 却高度保守。基 于 这 种 表 达 差 异，可 以 实 现 叶 酸-药 物 偶 联 物的主动靶向运输。叶酸-药物偶联物与肿瘤细胞表面的叶 酸受体特异性结合后，形成叶酸-药物与 FR 复合物，通过内 吞作用进入肿瘤细胞形成独立的内吞体。由于离子泵的作 用使内吞体的 pH 值由 7 下降到 5，叶酸-药物与 FR 复合物 的构象改变，药物解离下来，进入细胞内，而 FR 重新回到细 胞表面，循环转运药物［9］。研究表明，癌细胞表面 FR 的表 达数目直接 影 响 到 叶 酸-药 物 复 合 物 与 之 结 合 并 内 吞 的 数 目，一般来说，一个癌细胞每 1 h 大约能够内吞（ 1 ～ 2） × 105 个叶酸-药物复合物分子［14］。因此，可以利用这种内吞作用 进行肿瘤的靶向治疗研究。 3 FR 介导的靶向给药常用载体
FR 靶向制剂在肿瘤显像和标识、基因治疗、免疫治疗、 关节炎治疗及药物靶向传递中发挥着重要作用［15-17］。其中 由叶酸介导的药物靶向运输载体主要有两类。一类是叶酸分子复合物如 叶 酸-蛋 白 毒 素，但 是 由 于 多 数 叶 酸 复 合 物 的 体积较大，不易达到肿瘤细胞和被肿瘤细胞摄取，故常用纳 米级的叶酸偶联物作为叶酸受体介导的靶向给药载体，如脂 质体、胶束、纳米粒、乳剂、树枝状聚合物、超分子囊泡状聚合 物等。 3． 1 脂质体
J Biol Chem，2007，282（ 20） ： 14984-14991． ［32］ Landeira-Fernandez A M，Aiello K R，Aquino R S，et al． A sulfated
polysaccharide from the sarcoplasmic reticulum of sea cucumber smooth muscle is an endogenous inhibitor of the Ca（ 2 + ） -ATPase ［J］． Glycobiology，2000，10（ 8） ： 773-779． ［33］ 朱玉强． 刺参多糖急性毒理研究及其安全性评价［J］． 四川食 品与发酵，2005，41（ 126） ： 48-51． ［34］ 盛文静，薛长湖，赵庆喜，等． 不同海参多糖的化学组成分析比 较［J］． 中国海洋药物杂志，2007，26（ 1） ： 44-49． ［35］ 薛长湖． 海参活性成分、功效及其检测技术［C］/ / 中国水产学 会海参学术 研 究 与 产 业 发 展 论 坛 论 文 集． 青 岛： ［出 版 者 不 详］，2009： 57．
通过对胶束进行叶酸修饰可以有效地靶向肿瘤细胞，提 高肿瘤细胞的杀伤能力。常用于叶酸修饰形成胶束的材料 有生物可降解的材料聚乳酸及其共聚物［3］、聚合物材料等。
Han 等［23］以难溶性药物 9-硝基喜树碱（ 9-NC） 为模型药 物，以叶酸-聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺 （ Folate-PEGDSPE） 与甲氧基-聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（ MPEGDSPE） 比例为 1∶ 100 的共聚物为载体材料，比较了 9-NC 叶 酸共聚物胶束（ Folate-M-9-NC） 、不含叶酸的载药胶束 M-9NC 和游离药物的体外药效学。结果显示，不同肿瘤细胞对 药物的敏感性不同，叶酸共聚物胶束更能增强药物对 FR 高 表达肿瘤细胞的杀伤能力。另外，有研究表明，叶酸靶向的 聚乳酸类胶束载体也具有良好的肿瘤靶向性和实用性［24］。 曹俊等［25］制备了 一 种 新 型 的 叶 酸 偶 联 羟 脯 氨 酸-乳 酸 共 聚 物（ PLLA-PHpr-Folate） 胶束，以油溶性药物 β-胡萝卜素为模 型药物。共聚物胶束对 β-胡萝卜素的包载能力较大，载药 量恒定，认为该胶束有作为疏水性药物载体的能力，在肿瘤 的靶向治疗上有广阔前景。
叶酸受体介导的靶向给药系统研究进展
张 林1 ，刘秀菊2 ，于爱华1 ，翟光喜1
（ 1． 山东大学 药学院，山东 济南 250012； 2． 山东省立医院（ 西院） 药剂科，山东 济南 250022）
摘 要： 叶酸受体在多种肿瘤细胞表面过度表达，能与特异性的配体结合并将药物靶向运输到特定的肿瘤细 胞。本文介绍了叶酸受体介导的靶向给药系统的作用机制和几种常见的药物载体系统。
中国生化药物杂志 Chinese Journal of Biochemical Pharmaceutics 2012 年第 33 卷第 1 期
77
Leabharlann Baidu
［28］ 迟玉森，庄桂东，黄福祥，等． 海参多糖对小白鼠伤口愈合的影 响［J］． 食品科学，2005，26（ 7） ： 211-214．
［29］ Kariya Y，Mulloy B，Imai K，et al． Isolation and partial characterization of fucan sulfates from the body wall of sea cucumber Stichopus japonicus and their ability to inhibit osteoclastogenesis［J］． Carbohydr Res，2004，339（ 7） ： 1339-1346．
肿瘤发病率逐年攀升，已经成为严重影响人类健康的常 见疾病。化疗作为肿瘤治疗的手段之一，在恶性肿瘤的治疗 过程中发挥着不可替代的作用。传统抗癌药物的主要缺点 在于抑制肿瘤细胞生长的同时也抑制了正常细胞的增殖从 而引起严重的 副 反 应，因 而 药 物 的 靶 向 治 疗 引 起 人 们 的 关 注［1-2］。叶酸受体（ folate receptor，FR） 介导的靶向给药系统 是利用肿瘤细胞和正常细胞表面 FR 表达的差异性，特异性 结合肿瘤细胞表面高表达的 FR，来实现叶酸结合物的靶向 传递，从而减少药物治疗癌症时对正常细胞的损害［3］，是目 前药物靶向运输的研究热点［4-5］。本文就近年来 FR 介导的
ZHANG Lin1 ，LIU Xiu-ju2 ，YU Ai-hua1 ，ZHAI Guang-xi1 （ 1． School of Pharmaceutical Sciences，Shandong University，Jinan 250012，China； 2． Shangdong
Provincial Hospital（ Western Division） ，Jinan 250022，China）
FR 有三种异构单体： FRα、FRβ 和 FRγ［9］。FRα 在 卵 巢癌［10］、结直肠癌［11］、子宫内膜癌、睾丸癌、脑瘤、肺腺癌等
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中国生化药物杂志 Chinese Journal of Biochemical Pharmaceutics 2012 年第 33 卷第 1 期
上皮细胞系肿瘤中高水平表达。由于在正常组织和同种来 源的肿瘤组织中表达水平有显著性差异，后者的表达水平比 前者几乎高出 2 个数量级； FRβ 经常高表达于非上皮组织 来源的肿瘤细胞表面，如肉瘤和急性髓细胞白血病，FRβ 成 为 FR 介导的髓细胞白血病靶向治疗的潜在靶标［9］； FRγ 在 正常的血清中检测不到，可以作为淋巴瘤中血清标记物［12］。 2 FR 介导的靶向给药机制
闫颖等［22］制备了一种 FR 靶向的阳离子脂质体，以荧光 素标记的阴离子葡聚糖（ DFA） 为模型药物，并加入长循环修 饰剂 PEG，使得脂质体具备肿瘤靶向和长循环双重作用。用 细胞表面高表达 FR 的鼻咽癌细胞（ KB） 和低表达 FR 的肝 癌细胞（ HepG2） 进行了细胞摄取率评价，流式细胞仪检测 KB 细胞和 HepG2 细胞对 DFA 脂质体的摄取，结果表明 FR 靶向的长循环阳离子脂质体能提高细胞对脂质体包载药物 的摄取。体外细胞转染试验结果显示，与游离药物溶液相比 叶酸-PEG 脂质体和 PEG 脂质体对 HepG2 细胞的转染率分 别从 0． 29% 上升到 23． 27% 和 20． 16% ； KB 细胞的转染率分 别从 0． 05% 上升到 84． 78% 和 81． 90% ，说明脂质体经叶酸 修饰后肿瘤细胞靶向作用增强，并且 FR 高表达的肿瘤细胞 对叶酸修饰脂质体包载药物的摄取率较高。 3． 2 胶束
靶向给药进行了综述。 1 叶酸和 FR
叶酸作为水溶性维生素 B 家族中的成员之一，存在于许 多蔬菜中，最初由菠菜中分离得到［6］。由于叶酸相对分子质 量（ Mr ） 小、易于修饰和穿透肿瘤细胞、免疫原性低，因而具 有到达靶点时间短、血液清除速度快、穿透力强、人体免疫反 应低等优点［7-8］。
FR 是一种糖基化磷脂酰肌醇（ glycosyl phosphatidyl inositol，GPI） 连接的膜糖蛋白，Mr 为 38 000 ～ 40 000，是可以介 导细胞内吞，将 叶 酸 摄 入 真 核 细 胞 胞 浆 的 一 种 高 亲 和 力 受 体［9］。FR 在某些肿瘤细胞表面高度表达，而在正常组织无 或很少表达，因而具有良好的肿瘤组织特异性。近年来 FR 在药物靶向运输、癌症及风湿性关节炎的免疫疗法等领域中 的研究受到广泛关注。
传统脂质体载药技术因缺乏主动识别过程，其组织选择 性低，靶向性不理想。叶酸脂质体作为抗癌药物主动靶向载 体，除具有一般脂质体的共同特点外，还显示出良好的肿瘤 细胞主动靶向性［18］。
脂质体表面用聚乙二醇（ PEG） 修饰可以增加脂质体的 稳定性、延长循环时间［19-20］，叶酸修饰的脂质体可以扩大可 接受的配体范围，提高对肿瘤组织的靶向性。Wu 等［21］制备 的叶酸修饰 PEG 化紫杉醇脂质体，不仅能够降低处方中聚 氧乙烯蓖麻油带来的毒性、延长循环时间，而且还可以靶向 FR 过度表达的肿瘤细胞。小鼠体内的药代动力学试验显 示，靶向 PEG 化的紫杉醇脂质体与非靶向 PEG 化紫杉醇脂 质体的血浆半衰期分别为 12． 33 和 14． 23 h，而以聚氧乙烯 蓖麻油为佐剂的游离紫杉醇注射制剂的血浆半衰期为 1． 78 h，说明 PEG 的引入使得脂质体的循环时间延长。靶向 PEG
化的紫杉醇脂质体的血浆清除率（ 0． 75 mL / h） 大于非靶向 PEG 化紫杉醇脂质体的血浆清除率（ 0． 41 mL / h ） ，说明经叶 酸修饰的脂质体能够快速被肿瘤细胞摄取。另外，体外对人 口腔癌细胞的细胞毒性试验表明，叶酸修饰的紫杉醇脂质体 比非靶向的脂质体毒性高 3． 8 倍，说明该制剂能有效地靶向 肿瘤细胞。
［30］ 邱鹏新，黎明涛，唐孝礼，等． 黑海参多糖对 β-淀粉样蛋白诱导 的皮质神经元凋亡的保护作用［J］． 中草药，2000，31（ 4） ： 271274．
［31］ Borsig L，Wang L，Cavalcante M C，et al． Selectin blocking activity of a fucosylated chondroitin sulfate glycosaminoglycan from sea cucumber． Effect on tumor metastasis and neutrophil recruitment［J］．