运动与NK细胞(自然杀伤细胞)的关系

运动与自然杀伤细胞的关系免疫系统( immune system) 是人和高等动物中识别自我和危险信号, 引发免疫应答、执行免疫效应和最终维持自我稳定的组织系统。它对于机体防御外来侵害、维护自身安全起着不可估量的作用。免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫分子三部分组成, 其中免疫细胞是免疫系统的重要组分, 参与和调节天然免疫及获得性免疫。根据现有研究结果, 免疫细胞可分为三大类型: T 淋巴细胞、B 淋巴细胞及大颗粒淋巴细胞( large granular lymphocyte , LGL) , 其中大颗粒淋巴细胞的代表为自然杀伤细胞。

NK细胞来源与分布

自然杀伤细胞（natural killer，NKcell），与T 淋巴细胞和B淋巴细胞有一共同前体细胞，其来源于骨髓淋巴样干细胞，其分化、发育依赖于骨髓或胸腺微环境。NK 细胞由骨髓迁移至外周组织, 绕过胸腺发育阶段, 在胸腺外发育成熟。其主要分布于外周血和脾脏，在正常外周血中占淋巴细胞总数的5%~ 10%, 脾脏中占1% ~2%，此外，在淋巴结和其他组织中也有少量存在。成熟的NK 细胞直径为10~ 16 Lm, 形态上具有异质性,是不均一的细胞群体。NK 细胞的表面标志多为与其他免疫细胞所共有, 而很少为NK 细胞所特有。NK细胞不表达特异性抗原识别受体，是不同于T、B淋巴细胞的第三类淋巴细胞。目前将人TCR-、mIg-、CD56+、CD16+淋巴样细胞鉴定为NK细胞。

NK细胞的主要功能作用

NK细胞是7O年代发现的淋巴细胞亚群，它通过其独特的自发细胞毒活性(spontaneous cytolyric activiting)对抗名种肿瘤细胞和病毒侵染的细胞能迅

速地对异物发生反应，在机体抗病毒感染的第一线防御系统中起着重要的作用，许多文献报道，NK 细胞活性的下降与免疫监视能力的降低相关。一般认为，NK 细胞的作用至少有三点(1)NK 细胞作为一种重要的免疫调节细胞，对各种受干扰素(IFN)或白细胞介素2(IL-2)影响的免疫反应起协同作用，(2)NK 细胞可以通过多种方式对外来异物起反应。它可发挥直接的细胞毒性作用，亦可产生溶解因子以对抗病毒的感染和抑制肿瘤细胞的生长。(3)NK 细胞能迅速地产生IFN，可能还产生IL-2，起正反馈调节作用。

NK细胞免疫学特征

NK 细胞不具有T 细胞和B细胞的特征性表面标志, 其形态学特征为胞浆内有许多嗜苯胺颗粒。NK 细胞主要分布于外周血和脾脏, 主要功能为参与细胞免疫, 在肿瘤免疫、抗病毒感染、免疫调节中起重要作用, 此外, NK 细胞亦参与移植排斥反应、自身免疫病和超敏反应的发生。目前国际上用于检测NK 细胞的表面标志主要还是CD16 和CD56, 此外还有CD57、CD2、CD8、P58、P70、P30 等。

NK细胞的受体

免疫细胞识别/ 自身0和/ 非己0 的分子基础是抗原(或配体) 识别受体, 而关于NK 细胞受体( NKCR) 的研究开始较晚, 但进展很快。目前已经明确NKCR 不仅种类繁多, 而且在不同的环境下执行抑制或刺激的功能。根据NKCR 的功能可以将其分为抑制性受体和刺激性受体两类:211 杀伤细胞抑制性受体( killer cell inhibitor y receptor,KIR)根据分子结构特征, 可将人NK 细胞的KIR 分为两类。一类是Ig 超家族成员, 即P58 和P70, 为I 型跨膜糖蛋白, 属I gSF, 胞膜外区有两个或三个Ig 样结构域, 分别属KIR2D 亚家族或KIR3D 亚家族, 由19q1314 基因家族所编码。这类受体其配体为MHC2I

类分子或MHC2I 类分子与自身抗原肽组成的复合体。人类NK 细胞KIR 的共同特征为每条肽链的胞质区末端均含有两个免疫受体酪氨酸抑制基序( im2munoreceptor tyrosine2based inhibitor y motif, ITIM) 。当KIR与配体结合时, ITIM 发生酪氨酸磷酸化, 产生负调节信号,抑制NK 细胞杀伤活性。另一类KIR 为C 型凝集素超家族成员, 称为CD94/ NKG2 复合体。该复合体中, CD94 亦为膜蛋白, 与 C 型凝集素同源, 但其胞浆区内缺乏信号传递装置;NKG2 为跨膜糖蛋白, 胞浆外区含C 型凝集素结构, 胞浆内区含ITIM。CD94/ NKG2 基因定位于人染色体NK 基因复合体。该类受体的配体主要为非经典的MHC2I 类分子HLA2E及其递呈的九肽, 后者主要来自经典的MHC2I 分子重链的引导序列。CD94 胞浆区只有7 个氨基酸残基, 不是具备传递信号的结构, 可能在NKG2 分子转移到细胞表面过程中充当分子伴侣(Chaperone) 的作用。由于MHC2I 类分子在体内绝大多数细胞表达, 因此KIR 的存在有效阻止了NK 细胞对正常自身组织细胞的攻击。212 杀伤细胞激活性受体( killer cell activatory receptor ,KAR)NKR2P1 是人类NK 细胞表面的KAR, 它属于非MHC特异性的NKCR 受体, 为C 型凝集素超家族成员, 以同源二聚体形式存在, 属Ò 型跨膜糖蛋白, 其基因定位于人染色体

NK 基因复合体。NKR2P1 分子胞浆内含有免疫受体酪氨酸活化基序( immunoreceptor tyrosine2based act ivation motif, I2TAM) , 可介导活化信号的传导。当NKR2P1 与相应糖类配体结合后, 可通过胞浆内ITAM 激活信号途径, 使NK 细胞活化并产生杀伤作用。NK 细胞还有另一类激活性受体, 称为FcCRÓ (CD16) , 可和IgG3 等结合并介导ADCC, 且此类受体不受KIR 的调节。ITIM 和ITAM 分别介导免疫细胞的抑制性和激活性信号, 而且IT IM 的抑制作用主要是通过阻断ITAM 激活信号途径来实现的。关于NK 细胞抑制

性受体和刺激性受体如何相互作用来调节NK 细胞的杀伤至今尚不清楚, 有两种假设,一种假设是: 抑制性受体识别自身MHC2I 类分子, 从而防止自身反应性; 刺激性受体去识别那些企图骗过抑制性受体的非自身的MHC2I 类分子( 如巨细胞病毒感染后所编码) , 或改变了的MHC2I 类分子( 如自身MHC2 I 类+ 病毒肽) , 发挥杀伤作用。另一种假设是: 单个NK 细胞同时表达抑制性和刺激性受体, NK 细胞表面的KAR 与自身组织细胞、病毒感染细胞和某些肿瘤细胞表面的相应糖类配体结合, 通过ITAM信号传导途径产生杀伤作用; NK 细胞表面的KIR 与细胞表面的MHC2I 类分子结合, 可产生杀伤抑制信号, 该信号在胞内起主导作用, 能阻断杀伤信号的传递。

NK 细胞的活化机制

静止的NK 细胞必须活化后才能发挥其免疫学作用。NK 细胞的活化与多种膜表面分子和多种细胞因子有关。1) 部分NK 细胞表达CD3N 链, 当用CD16 抗体刺激NK细胞活化时, CD3N链发生酪氨酸磷酸化, 引起胞浆内Ca2+浓度和IP3 水平升高, 促进细胞因子合成和ADCC 效应。2) 部分NK 细胞表达CD2 分子, 通过CD2 与CD58 相互作用, 或用抗CD2 单抗刺激, 均可活化NK 细胞并使CD3N链发生酪氨酸磷酸化。3) 自然杀伤细胞刺激因子( natural kill cell stimulatoryfactor, NKSF) 对NK 细胞有刺激作用。NKSF 包括IL22, IL212, IFN2A, TNF 以及白细胞调节素( liekor egulin, LR) 等, 它们对NK 细胞的活化和分化有正调节作用, 其中IFN 是NK 细胞活性的最强激活剂, 不仅可促进NK 细胞前体分化为NK细胞, 而且可以促进NK 细胞杀伤靶细胞。IL22 也是NK 细胞重要的激活剂, NK 细胞自然活性的维持取决于体内持续存在的少量IL22。4) 某些物质可抑止NK 细胞的活性, 主要包括前列腺素( PG) E1、E2、D2 等体外抑制因子及巨噬细胞、胸腺细胞、粒细