妇科肿瘤标志物的临床应用及进展

HCG
?经研究，每产生1 IU HCG需要105个滋养细 胞工作一天，血清HCG浓度与肿瘤体积有很 好的相关性，这种定量关系十分重要。
?HCG是滋养细胞肿瘤非常重要的标志物，对 绒毛膜癌、卵巢原发性绒癌、胚胎癌具有特 异性诊断价值，混合性生殖细胞肿瘤中也有 升高。
错觉HCG及错觉绒癌综合征
?在少数无妊娠、无滋养细胞疾病史的妇女 血清中可测到持续低水平的HCG，而被误 诊为绒癌接受了不必要的化疗。该现象称 为错觉HCG及错觉绒癌综合征。
HPV（人乳头瘤病毒）
?属于嗜上皮性病毒 ?HPV16---与宫颈鳞癌有关 ?HPV18---与宫颈腺癌有关
SCCA（鳞状细胞癌抗原）
?SCC抗原最早是从子宫颈鳞癌的肝转移灶中 提取的一种蛋白质
?SCC抗原在正常的宫颈上皮内存在，在增生 性病变和鳞癌时表达明显增加，主要存在于 含鳞癌成分的宫颈癌中，是目前为数不多的 宫颈癌肿瘤标志物之一
?主要原因是人体内能与动物抗体结合的异 嗜性抗体的存在，造成HCG假阳性反应。
?研究发现约1％～3%的健康妇女血清中存在 异嗜性抗体。
CA125
?最初是以卵巢浆液性囊腺癌细胞株作为抗原 所产生的单克隆抗体所识别的糖蛋白
?一直以来，CA125被认为是卵巢上皮癌最好 的标志物，是目前研究最多且应用最广的妇 科肿瘤标志物
CA125+CA72-4
71.7
30.0
23.1
CA125+HE4+CA72-4
75.5
38.4
38.4
Moore RG et al. Gynecol Oncol 2008;108:402-408
HE4独立检测对于I期卵巢癌具有最佳灵敏度
多联肿瘤标志物灵敏度表现
——针对卵巢癌所有类型及期别进行统计
? 糖链抗原/糖蛋白标志物 ：如CA125、CA19-9、CA724、SCCA(鳞状细胞癌抗原 )、OCA(卵巢癌抗原 )、 OCAA(卵巢囊腺癌相关抗原 )
? 酶类标志物 ：如ALP、ACP、LDH ? 激素类标志物 :如雌激素、 ER/PR（雌/孕激素受体） ? 基因类标志物 ：如P53 ? 病毒类标志物 :如HPV ? 其它标志物
EGTM Guidelines 欧洲肿瘤标志物专家组对宫颈癌的 指南和推荐
对于鳞状细胞癌， SCC is the marker of choice!
–Basedon currentlyavailableevidencet,he use of CEA,TPA,CYFRA21-1h,CG,hCG?cf for cervical cancer is not recommen.ded
Ⅲ期 癌瘤浸润已达盆壁肿瘤累及阴道下1/3 除外其他原因引起的肾盂积水或肾无功能
Ⅳ期 癌瘤已超出真骨盆，侵犯膀胱或直肠粘膜
5年生存率 ≈100％ Ⅰa >95% Ⅰb 85~90% Ⅱa 75~80% Ⅱb 65% 20~40%
20~40%
宫颈癌期别与SCC阳性率
90
80
70
60
50
40
30
20
10
?英国的一项研究：对200，000名妇女用30 多种肿瘤标志物分别单独或与CA125联合 进行卵巢癌筛查，HE4可以使诊断卵巢癌的 敏感度和特异度提高。
?CA125和HE4是迄今为止仅有的美国食品 药品管理局批准作为临床卵巢癌监测的两 个肿瘤标志物。
各肿瘤标志物针对于I期卵巢癌的灵敏度表现
Sensitivity (%) at
?包括蛋白质、激素、酶及同工酶、多胺及癌 基因产物等。
?存在于病人的血液、体液及组织中。
肿瘤标志物的用途
?肿瘤的早期发现 ?筛查 ?诊断、良恶性鉴别与分期 ?疗效监测 ?预后判断 ?复发指标
妇科肿瘤标志物的分类
? 胚胎、胎盘性标志物 ：如CEA、AFP、HCG、SP1 (妊 娠性糖蛋白 )、BFP(碱性胎蛋白 )
?临床常将CA19-9与CA125联合检测，用于 卵巢癌的诊断及病情监测
CA72-4
?CA72-4是胃肠道与卵巢肿瘤的标志物，增 高见于67%卵巢癌
?但是正常人和良性胃肠道疾病阳性率有4% 和7%左右
ER /PR（雌/孕激素受体）
?长期的、大量的激素作用与妇科肿瘤的发生 密切相关，表现为肿瘤组织上受体的增减或 受体功能的丧失
CA125、HE4 、ROMA公式 与卵巢癌
卵巢癌的现状
?一个难题：无成熟的早期诊断方法；
?二个70%：确诊时约70%已属晚期；治疗 后即使是已达到临床完全缓解的病人仍有 70%最终将复发
卵巢癌的诊断
?盆腔检查 ?超声检查 ?CT扫描 ?CA125 测定
?ACOG(美国妇产学会 )推荐绝经前妇女超过 200 U/mL 或绝经后妇女大于 35 U/mL
? 在全球范围的妇科癌症中，宫颈癌是导致死亡的 主要原因
发生率: 493,243 例/年
死亡率: 273,505 率/年
全球范围内的死亡率为 55%
Sources: http://www-dep.iarc.fr/ http://www.nacb.org/lmpg/tumor_LMPG_draft_PDF.st m
Sensitivity (%) at
Marker
ROC-AUC
95%
(%)
Specificity
98% Specificity
子宫内膜异位症 怀孕
出血性囊肿 盆腔炎
异常浆膜积液
I/II期卵巢癌检出灵敏度较低
需要更为出色的诊断方法
HE4
?HE4（Human Epididymis Secretory Protein 4，人附睾分泌蛋白4）
?1991年从人的附睾中克隆出cDNA，编码的 蛋白质与细胞外蛋白酶抑制剂有很高的同 源性，是一种酸性蛋白质。
鳞状上皮细胞癌
各类癌症中性质为鳞状上皮细胞癌的 比例：
? 宫颈癌 – 85% ? 肺癌 – 30%
? 头部及颈部癌症 – 90%
? 食道癌 – 50% ? 肛门癌 – 85% ? 皮肤癌 – 20%
宫颈癌的分期
期别 描述 0期 原位癌 Ⅰ期 癌瘤限于宫颈
Ⅱ期 癌瘤超出宫颈但浸润未达盆壁 癌瘤已累及阴道但未达下1/3
妇科肿瘤标志物的临床应用及进展
内容
?肿瘤标志物的定义与用途 ?妇科肿瘤标志物的分类与临床应用 ?SCC与宫颈癌 ?CA125、HE4、ROMA公式与卵巢癌 ?小结
肿瘤标志物的定义
?指在恶性肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细 胞的基因表达而合成分泌的或是由机体对肿 瘤反应而异常产生和/或升高的、反映肿瘤存 在和生长的一类物质。
3.9
0 Ⅰ
28.9 Ⅱ
76.9 Ⅲ
85.7 Ⅳ
预后价值
宫颈癌IB期及IIA期的患者 除了淋巴结状态之外, 治疗前血清SCC浓度可作为存活期的最佳独立预测因子
Cox回归分析, p<0.05: 独立预后因子 p<0.001: 具有显著意义的独立预后因子
Sources: De Bruijn, et.al. “The Clinical Value of Squamous Cell Carcinoma Antigen in Cancer of the Uterine Cervix.” Tumor Biology0159-:516. 1998. Molina R, et.al. “CYFRA 21.1 in Patients with Cervical Cancer: Comparison with SCC and CEA .” Anticancer Rercshea25:1765-1772. 2005.
?最近有研究指出，CA125是卵巢癌最重要的 预后指标，尤其是在3个化疗疗程后更具意 义
CA19-9
?卵巢癌有37％ ～53％的阳性率 ?CA19-9检测的敏感性因卵巢癌组织类型的
不同而有区别，对非黏液性的敏感性只有
27％，不如CA125，但对卵巢黏液性癌较敏 感，其阳性率可达83.8％ ?因此，CA19-9主要是对检测黏液性癌及透 明细胞癌有较高敏感性
预后价值
? 关注值1: SCC>1.9μg/L,患者即使淋巴结状态为阴性,其疾 病复发的相对危险约为SCC正常的患者的3.5倍
? 关注值2: SCC>5μg/L,是针对于局部晚期宫颈癌患者化疗 响应状况预测的最佳独立鉴别点 如SCC>5μg/L, 则无 病存活期大大下降
Source: De Bruijn, et.al. “The Clinical Value of Squamous Cell Carcinoma Antigen in Cancer of the Uterine Cervix.” Tumor Biology0159-:5516. 1998.
?卵巢上皮癌的阳性率为75.5％
?是卵巢非粘液性上皮癌的重要标志物，其敏 感性为80％～96.7％，特异性为75％～89％
?粘液性腺癌的阳性率较低，为53.8％
CA125
?但约1%的健康妇女、3%的良性卵巢疾患、 6%的其它非肿瘤情况(早孕、炎症、结核等) 均可使血清CA125升高
?CA125尚不能作为在人群中筛查散发型卵巢 癌的指标
?活检
Roett MA and Evan R. Am Fam Physician. 2009;80:609-616. American Cancer Society
CA125应用现状
CA125 针对于卵巢癌的诊断价值
在 30% - 50% 的一期患者中升高 > 80% 的晚期患者中升高
然而
CA125同样可在下列情况中升高 :
EGTM = European Group on Tumor M欧a洲rke肿rs瘤标志物专家组
SCC与宫颈癌
宫颈癌概况
?是女性生殖道最为常见的肿瘤 ?近年来有发病率升高，发病年轻化的特点 ?近年来认为HPV感染是导致宫颈癌重要的
病因
李媛媛（1961-2002）
梅艳芳（1963－2003）
宫颈癌死亡率
Marker
ROC-AUC
95%
(%)
Specificity
98% Specificity
CA源自文库25
70.0
15.1
7.7
HE4
76.5
45.9
30.8
SMRP
64.6
30.3
15.4
CA72-4
74.7
23.1
23.1
CA125+HE4
75.1
39.5
38.4
CA125+SMRP
72.8
30.6
23.0
?AFP是卵巢恶性生殖细胞肿瘤敏感而特异的 肿瘤标志物，特别是卵黄囊瘤及胚胎细胞癌 中更高，这对于鉴别卵巢肿瘤的类型很有价 值。
?未成熟畸胎瘤可升高。
HCG（绒毛膜促性腺激素）
?HCG是一种糖蛋白激素，正常情况下由妊娠 胎盘滋养细胞产生。
?正常妊娠妇女血清HCG测定呈双峰曲线，妊 娠早期每两天增加1倍，妊娠10周时达到峰 值，中位数一般为10万mIU/ml，于第10周到 20周下降，降到峰值水平的20％，维持在这 个水平，在分娩前有少量增加，分娩后1～3 周降到非妊娠时的水平。
CEA（癌胚抗原）
?CEA是临床应用最早的肿瘤标志物之一，是 一非特异性的上皮性肿瘤标志物。卵巢癌、 子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌均可见血清 CEA升高。
?CEA在卵巢上皮癌中灵敏度约10％～40％ ?高水平的CEA主要见于黏液性细胞癌（如卵
巢粘液性囊腺癌、宫颈粘液性腺癌）。
AFP（甲胎蛋白）
?AFP是由胚胎卵黄囊及胚胎肝细胞产生的一 种糖蛋白。
?1999年Schummer等发现HE4 mRNA在卵 巢癌组织中高表达，而在癌旁组织中不表 达。
?HE4在恶性肿瘤中的高表达多见于卵巢癌、 子宫内膜癌。
HE4的研究
?HE4在早期（I期）的卵巢癌中的敏感性及 检测卵巢癌总的敏感性均高于CA125，是 卵巢癌敏感及特异的标志物，可用于对卵 巢癌的早期诊断及辅助监控卵巢癌患者的 治疗情况。
宫颈癌复发的早期检出
一线治疗后宫颈癌患者随访期间，血清 SCC浓度上升与临床复发间的间隔时间
46％－74％的宫颈癌复发病例，SCC会在临床症状出现前上升， 提早时间为2－7.8个月
Source: A. Gadducci et al./Critical Reviews in Oncology/Hematology 66 (2008) 10-20
?子宫内膜癌中受体阳性者无疾病生存时间明 显长于受体阴性者
?孕激素受体阴性者淋巴转移几率高
?雌孕激素受体可作为子宫内膜癌独立的预后 指标
p53
?p53蛋白的过量表达大约可见于50％晚期卵巢 癌，并且主要为浆液性、分化程度低、高组 织级别的卵巢癌
?在子宫内膜癌中也可见p53基因突变 ?p53蛋白染色与淋巴血管侵袭正相关