2023关注基于临床需求的肺癌病理诊断进展(全文)

2023关注基于临床需求的肺癌病理诊断避展（金支）
摘要
为满足肿瘤精准治疗时代的临床需求，肺癌的病理诊断也在不断重新和发展，主要体现在肺癌组织学分类的不断重新、用于指导靶向药物治疗的分子检测、免疫治疗相关标志韧的检测及新辅助治疗后病理评估方面的进展。

新时代肺癌病理诊断体现了临床－影像－病理等多学科诊断模式，正在逐步走向规范化、精准化，以期更好地为临床提供治疗及预后指导。

正文
国家癌症中心统计数据显示，肺癌仍是我国总体发病率和癌症相关病死率最高的恶性肿瘤。

目前，肿瘤治疗己迈入个体化治疗的时代，新时代的病理诊断模式也体现了形态与分子相结合的特点。

肺癌的病理诊断在坚持以临床需求为导向的前提下也在不断更新和进展，主要体现在肺癌组织学分类的不断重新、用于指导靶向药物治疗的分子检测、免疫治疗相关标志物的检测及新辅助治疗后病理评估方面的进展。

一、肺肿瘤分类的重新对临床和病理诊断产生的影响
1肺腺癌分类的更新为术中冷冻切片诊断带来的挑战：
自2015年第4版WHO肺肿瘤分类（简称第4版分类）出版，肺腺癌分类发生了重大变化。

随着低剂量螺旋CT在肺部疾病筛查的应用，以磨玻璃结节为主的肿瘤性肺小结节检出率逐渐升高，第4版分类中组织学主要表现为不典型腺瘤样增生、原｛立腺癌、微浸润性腺癌及附壁型为主的浸润性腺癌。

肺腺癌分类的调整已被证实能够为临床提供更准确的预后依据，研究显示原｛立腺癌和微浸润性腺癌5年生存率接近100%。

｜｜备床也逐步在探索对于原位腺癌或微浸润性腺癌等阜期病变采取亚肺叶切除的可行性。

虽然尚未纳入各种标准指南，多项研究己显示亚肺叶切除的优势。

因此，临床医师对肺腺癌术中冷｝芽、切片病理诊断提出了更高的要求，如要求区分微浸润性腺癌与浸润性腺癌。

因两者术式不同，前者可采用亚肺叶切除，而后者即使较小的浸润性腺癌优先采用肺叶切除。

微浸润性腺癌与浸润性腺癌鉴别诊断主要涉及浸润范围和浸润成分的判断。

由于冷｝芽、切片取材高限，容易造成浸润范围判断不准确，这使得术中冷冻切片诊断微浸润性腺癌更为困难。

在保证最大横断面取材的情况下，需要结合影像及大体特点等综合分析。

对于浸润成分的判断，主要挑战在于对部分亚型成分判断存在不一致的现象，如真性腺泡与假性腺泡鉴别，真性乳头与假乳头的鉴别。

由于肺j包塌陷导致肺泡壁增厚及肺泡结构改变易误认为眼泪型结构，但缺乏明确的浸润生长模式，细胞形态与周围附壁型结构－致高助于鉴别。

此外，由于各种原因造成的肺泡断裂、扭曲而形成的假乳头状结构易误认为真性乳头结构，鉴别要点为假性乳头常无复杂的乳头分支结构，乳头表面细胞形态与周围附壁型结构－致有助于鉴别。

熟练掌握肺腺癌组织学分型标准，优化冷冻切片质量以及加强病理医师诊断一致性培训能够高效降低
诊断不一致率。

但由于冷冻切片诊断本身的局限性以及观察者判读的主观性所造成的诊断不一致仍是无法避免的。

加强与临床外科医师的高效沟通至关重要。

2.2021年第5版WHO胸部肿瘤分类（简称第5版分类）的主要更新内窑：
( 1剪5版分类采纳了国际肺癌研究协氨International Association for Study of Lung Cancer , IASLC）提出的关于浸润性非黠液性肺腺癌的新分级系统，根据主要亚型和注20%高级别成分（包括微乳头、实体、筛状及复杂腺体结构）将腺癌分成3个级别，分别对应高、中平日低分化。

冥中新增加的复杂腺体结构被定义为融合眼体及促结缔组织增生性间质内浸润的单个细胞。

研究表明新分级系统对于高效预测预后更优于第4版分类中以主要亚型为依据的分级。

新分级系统不适用于浸润性黠液腺癌。

( 2 ）微乳头亚型是近年来备受关洼的一种高级别结构，与肿瘤的侵袭性生物学行为密切相关，多顶研究证明微乳头亚型与脉管侵犯、淋巴结转移及肺内播散真高高度相关性，1%的微乳头成分即可提示预后差。

因此，准确判断真性微乳头状结构并在报告中进行报告至关重要。

一种新的丝状微乳头结构已被纳入第5版分类中，定义为呈纤细、蕾丝样，至少堆积高3个瘤细胞高度的狭长肿瘤细胞，肿瘤内缺乏纤维血管轴心。

因真与肺j包壁相连续，之前曾被归入腺j包或乳头亚型，从而低估了真生物学行为。

( 3 ）关于气腔播散（spread through the air space ）的定义，在第4
版分类中已经提出，第5版分类中详细阐述了气腔播散的诊断标准，强调应与人工假象进行鉴别。

研究显示，气腔播散是术后复发的危险因素，含高气腔播散的病例局部切除复发凤险明显高于根治性肺叶切除。

第5版分类将真列为浸润成分之一。

( 4 ）肺腺瘤中新增细支气管腺瘤亚型。

该肿瘤是由基底细胞和腔面细胞双层细胞组成的良性肿瘤，但可以出现B R F,R S和间变性淋巴瘤激酶（A L）等驱动墓因改变。

细胞角蛋白（CK)5/6或p63/p40可显示墓底细胞阳性，再助于鉴别腺癌。

在冷济、切片和小j舌检诊断中真高挑战性，特别是纤毛黠液结节乳头状肿瘤（CMP T：腔面细胞以翻液细胞和纤毛桂状上皮为主），冷冻切片中与分化好的站液眼癌鉴别困难，仔细观察是否存在墓底细胞及寻找典型的高纤毛的桂状上皮细胞高助于鉴别诊断。

( 5）新增以分子表型特征命名的胸部SMA R CA4缺失的未分化肿瘤，组织学特点为细胞分化差、细胞失黠附性，胞质丰富唁酸性，局灶可见横纹肌样细胞。

并且离独特的免疫组织化学谱，免疫组织化学SMA R CA4 ( B R G1 ）往往呈缺失表达。

临床特点侵袭性强，预后差，对化疗不敏感，新的治疗方式包括靶向治疗或免疫治疗尚在探索中。

值得注意的是，约5%的非小细胞肺癌SMA R CA4( B R G1 ）也可呈缺失表达，典型的上皮性结构（如腺体L细胞站附性好和弥漫表达广谱细胞角蛋白（CK p an）等上皮标志物高助于鉴别。

二、肺癌分子病理检测进展
近10年间，分子靶向药物逐渐应用于肿瘤治疗并取得显著疗效。

以驱动
基因检测为依据的个体化靶向治疗模式已成为｜｜笛床诊疗规范。

非小细胞肺癌分子病理检测也经历了从开展、更新到规范化的过程。

1肺癌分子病理检测进展逐渐走向规范化：
新版《2021csco非小细胞肺癌诊疗指南》规定，对于拟进行靶向治疗的患者需进行靶分子墓因检测。

我国非小细胞肺癌患者分子变异语与西方人群显著不同，集中于肺腺癌，最常见驱动墓因变异为表皮生长因子受体( EGFR �KRAS突变及ALK易位少见及罕见驱动基因变异包括R OS1、RET、MET、HER2、BRAF,NTRK1-3、NRG1/2、FGFR等。

随着更多靶向药物获批及分子检测平台的发展，分子f金测项目由最初以EGFR为主的单墓因检测转向多基因联合检测模式。

2021版《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南》推荐对于不可手术的illB期及I V期腺癌或合萄腺癌成分的非小细胞肺癌患者，应在组织病理学诊断的同时进行EGFR、ALK、ROS1、MET第14号外显子跳跃突变、BRAF V600E及RET多墓因联合
检测。

随着靶向治疗和免疫治疗在围手术期治疗中能显著提高疗效的确定，也需要对旱期可手术患者进行相关驱动墓因检测。

分子检测方法主要包括逆转录聚合酶链反应（RT-PC R L免疫组织化学、荧光原位杂交（F ISH 及二代测序，对于不同检测项目及临床需求各高优缺点。

如EGFR常见突
变位点检测可使用RT-PCR法，ALK融合基因检测可采用Ventana DSF3 抗体免疫组织化学或F ISH检测。

RT-PC R检测真奇检测周期短的特点。

二代测序检测优势在于可实现高通量检测，可同时对多个靶基因突变、重排和扩增进行检测。

对于EGFR醋氨酸激酶拥制剂耐药患者，准荐使用二代测酬金现1以全面查找耐药机制。

需要特别指出的是，对于晚期非小细胞肺癌患者，因活检样本量高限，诊断医师应合理使用标本，兼顾组织学诊断和分子诊断，实现患者精准诊治。

此外，分子病理检测对于标本质量，实验室质控真高严格的要求。

近几年，国内临床与病理专家联合出版了各种分子中金测共识和指南，从送检标本质量、检测平台的选择及检测人群都给出相应推荐，对积极推动肺癌分子病理规范化棚l起到重要作用。

2.分子病理检测平台的发展，促进了神经内分泌肿瘤的分子分型：
第5版WH O分类提出小细胞肺癌根据不同的分子分型，可分为ASCL1型、NEUROD1型、POU2F3及YAP1型。

这不仅为临床f是供了更详细的预后信息和治疗依据，也从基因层面解释了部分肿瘤形态学与免疫组织化学表达不一致的现象。

研究显示，ASCL1型和NEUROD1型小细胞肺癌免疫组织化学神经内分泌标志物呈高表达，而POU2F3型则相反。

大细胞神经内分泌癌根据分子分型也可分为小细胞肺癌样型和非小细胞肺癌样型。

研究显示，小细胞肺癌样型大细胞禅经内分泌癌可以从包括足叶乙配和顺铀的EP方案治疗中获益，但敏感性仍然差于经典小细胞肺癌。

3.分子病理检测为免疫治疗提供依据：
肿瘤突变负荷（tumor mutation burden , TMB ）被定义为每百万碱墓
中被检测出的体细胞基因编码错误、碱基苔换、基因插入或缺失错误的总数。

研究表明高水平TMB人群可能在免疫治疗中获益。

目前关于TMB检测还没有标准的临界值设定和检测流程，TMB检测涉及二代测序panel 设计和复杂的数据分析，尚需更多临床试验证实真可靠性。

三、免疫治疗相关标志物检测
免疫师制剂已被证实用于晚期非小细胞肺癌治疗疗效显著，通过免疫组织化学检测肿瘤PD-L1表达水平已被证实是判断非小细胞肺癌能否从免疫治疗中获益的主要手段。

PD-L1免疫组织化学检测试剂也作为伴随诊断或补充诊断而相应获批。

主要包括基于Dako检测平台的PD-L1 I HC 22(3 phar m Dx 试剂盒及浓缩液、28-8phar m Dx试剂盒及基于Ventana检测平台的SP263和SP142试剂盒。

不同试剂盒真离不同的判i卖标准。

这为病理医师掌握判i卖方法和判读一致性带来挑战。

多项研究进行了不同平台和不同中金测试剂之间的一致性研究以蓝印计划TheBl u epr i nt Pr o ject )为代表，研究证明28-8、22(3、SP263真奇较好的一致性，但尚缺乏足够的前瞻性临床疗效验证数据。

此外，PD-L1蛋白检测同样对于送检标本的质量，棚l过程中的质量控制都具奋斗交高的要求。

为了使检测更加标准化、规范化，2020年发表了《中国非小细胞肺癌PD-L1表达创』II备床病理专家共识》，为临床医师提供了准确可靠的治疗依据以及给予临床检测一定的指导。

除了PD-L1表达，微卫星不稳定性也已成为泛癌种免疫治疗疗效预测标志物，但在肺癌高频微卫星不稳定性的发生率极低。

真他生物学标志物包括TMB以及肿瘤免疫微环境中免疫细胞的表达语也逐渐被认
识，可能作为潜在预测标志物，尚需更多研究进一步验证。

四、新辅助治疗后的病理评估
新辅助治疗已成为局部进展期肿瘤患者治疗的主要手段，主要目的是降低肿瘤分期达到可以手术的标准，并可为术后筛选敏感药物。

病理学评估作为新辅助治疗后疗效评估的重要方法，能够较准确地反映临床疗效，冥中显著病理缓解（major pathologic response , M PR）作为新辅助治疗后预测疗效的重要参数，已成为多项｜｜备床研究的苔代终点。

为了使新辅助治疗术后病理评估更加规范化，IASLC和国家癌症中心分别牵头发表了关于非小细胞肺癌新辅助治疗疗效病理i啊古的i刊古方法，详细介绍了从大体到显微镜下的评估方法，进一步提高了病理学评估的准确性和一致性。

由于免疫治疗的疗效显著，新辅助免疫治疗术后标本的特点在于更多非小细胞肺癌患者能够达到MPR或完全病理缓解。

这为病理医师大体评估寻找病灶带来困难。

而且，由于免疫治疗作用机制与传统放化疗直接杀伤肿瘤不同，是通过启动和强化人体的免疫系统来杀伤肿瘤，治疗后组织学特征也有所不同，主要特点是以免疫细胞浸润为特征的肿瘤消退。

因此，新辅助免疫治疗后的标本也罢再重要的科研价值，对于研究治疗前后免疫微环境的变化、免疫治疗机制以及筛选可用于预测疗效的生物学标志吻提供宝贵的生E织资料。

此外，人工智能也逐渐进入病理学领域。

多项研究在探索利用人工智能识
别肺癌病理类型，预测基因表型及预后。

尝试人工智能应用于新辅助治疗后病理评估、免疫标志栩如PD-L1的判读等可能性。

是否能应用于｜｜笛床上需要更多实验证实。

总之，为顺应临床治疗方式不断进展，肺癌病理诊断也在不断进步，现阶段病理诊断充分体现了临床－影像－病理等多学科诊断模式，能够更好地为临床f是供治疗及预后依据。