炎症与神经系统疾病之间的关系

炎症与神经系统疾病之间的关系
本⽂转⾃⽣物⾕，汇总了炎症反应与神经系统功能之间关系的相关研究进展，我只所以感兴趣得原因在于：肠道菌群作为⾝体最⼤得抗原来源地，与⼈的免疫反应有着最直接的关系，如果说炎症会影响神经系统的功能的话，那么直接影响免疫反应的肠道菌群必然神经系统疾病的发作的诱因或者关键因⼦。

1. JAMA Psychiatry ：强迫症患者⼤脑存在炎症反应
最近⼀项由CAMH研究者们作出的⼤脑成像研究⾸次揭⽰了患有强迫症（OCD）的患者⼤脑炎症反应相⽐健康⼈群有30%的升⾼。

相关结果发表在《JAMA Psychiatry》杂志上。

这⼀研究对于治疗该类精神紊乱疾病具有重要的指导意义。

炎症是⾝体对感染或损伤的应激反应，能够帮助机体尽快恢复正常。

然⽽，在⼀些情况下，免疫系统的激活会带来负⾯的影响。

根据最近的这⼀研究结果，通过降低炎症的有害效应，并提⾼其保护作⽤，能够提⾼OCD患者的治疗效果。

在更早的⼀项研究中，Meyer博⼠发现患有抑郁症的患者⼤脑炎症反应明显升⾼，⽽OCD患者也具有相同的病理基础。

展开剩余93%
由于⽬前的针对OCD的疗法对三分之⼀的患者效果不佳，⽽OCD⼜越来越成为现代社会中常见的⼀类精神疾病，因此寻找新的治疗⼿段⼗分迫切。

该研究囊括了20名患有OCD的患者以及20名健康⼈。

研究者们利⽤⼀种化学荧光染料对激活状态下的⼤脑中⼀类叫做星状细胞的免疫细胞进⾏了标记，并且通过⼤脑成像的⼿段观察了脑部不同区域的炎症反应。

结果显⽰，OCD患者的平均炎症反应强度⽐正常⼈群⾼出30%。

这⼀发现能够为OCD的治疗提供新的思路。

'针对⼤脑炎症反应的药物或许也能够有助于OCD的治疗。

⽽我们需要搞清楚哪些因素造成了⼤脑炎症反应的发⽣，以及找到能够降低炎症反应的⽅法，从⽽改进现有的治疗OCD的⼿段'。

2. Nature：令⼈吃惊！炎症与精神疾病存在新的关联
doi:10.1038/nature22821
全⾝性红斑狼疮是⼀种不可治愈的⾃⾝免疫疾病，经常被称作狼疮。

在美国，⾄少有150万狼疮患者。

⾼达75%的狼疮患者经历着神经精神症状。

但是迄今为⽌，我们对狼疮影响⼤脑的机制知之甚少。

如今，在⼀项新的研究中，来⾃美国波⼠顿⼉童医院的研究⼈员阐明了这⼀机制，并且指出⼀种潜在的新药物保护⼤脑免受狼疮和其他的中枢神经系统疾病的神经精神影响。

相关研究结果于2017年6⽉14⽇在线发表在Nature期刊上，论⽂标题为'Microglia-dependent synapse loss in type I interferon-mediated lupus'。

论⽂通信作者为波⼠顿⼉童医院细胞与分⼦医学项⽬研究员Michael Carroll博⼠。

论⽂第⼀作者、Carroll实验室研究员Allison Bialas博⼠说，'⼀般⽽⾔，狼疮患者经常具有⼀系列神经精神症状，包括焦虑、抑郁、头痛、癫痫，甚⾄精神错乱。

但是，它们的病因是不清楚的，这是因为长期以来，⼈们甚⾄并不认为它们是这种疾病的症状。

'
总⽽⾔之，狼疮的神经精神症状是被认为是中枢神经系统狼疮。

Carroll团队想要知道，从病理学⾓度⽽⾔，狼疮患者的免疫系统变化是否直接导致这些症状。

'慢性炎症如何影响⼤脑？'
狼疮导致免疫系统攻击⼈体的组织和器官。

这导致体内的⽩细胞释放1型⼲扰素α，它是⼀种⼩分⼦细胞因⼦，作为⼈体中的⼀种警报发挥作⽤。

这种⼲扰素结合不同组织中的受体，从⽽触发⼀系列免疫活动。

然⽽，在此之前，这些循环细胞因⼦并不认为能够穿过⾎脑屏障。

⾎脑屏障是⼀种⾼度选择性膜，控制着循环⾎液和中枢神经系统体液之间的物质转移。

Carroll说，'没有任何迹象表明1型⼲扰素能够进⼊⼤脑，并且在那⾥触发免疫反应。

'
因此，通过利⽤狼疮模式⼩⿏开展研究，Carroll团队⾮常意外地发现⾜够数量的1型⼲扰素α似乎确实穿过⾎脑屏障，从⽽导致⼤脑发⽣变化。

⼀旦穿过⾎脑屏障，它发动⼩胶质细胞攻击⼤
脑的神经元突触。

这导致突触在额叶⽪质中丢失。

Carroll说，'我们发现⼀种直接将炎症与精神疾病相关联的机制。

这⼀发现对⼀系列中枢神经系统疾病产⽣巨⼤的影响。

'
阻断炎症对⼤脑的影响
Carroll团队决定观察通过给狼疮模式⼩⿏注射阻断1型⼲扰素α受体的被称作anti-IFNAR的药物，他们是否能够降低突触丢失。

显著的是，他们发现相⽐于未接受这种药物注射的⼩⿏，在狼疮模式⼩⿏体内，anti-IFNAR似乎确实具有神经保护作⽤，阻⽌突触丢失。

更重要的是，他们注意到接受anti-IFNAR治疗的⼩⿏具有的与精神疾病相关联的⾏为征兆（如焦虑和认知缺陷等）减少了。

尽管还需开展进⼀步的研究来精确地确定1型⼲扰素α如何穿过⾎脑屏障，但是Carroll团队的发现为在未来的临床试验中研究anti-IFNAR药物对中枢神经系统狼疮和其他的中枢神经系统疾病的影响奠定基础。

作为⼀种这样的anti-IFNAR药物，anifrolumab当前正在治疗狼疮其他⽅⾯的III期临床试验中接受评估。

Bialas说，'我们在精神分裂症等其他疾病中观察到⼩胶质细胞功能障碍，因此如今，这允许我们将狼疮与其他的中枢神经系统疾病关联在⼀起。

中枢神经系统狼疮不仅是未阐明的神经精神症状集合，它真地是⼀种⼤脑疾病，⽽且它是⼀种我们能够潜在治疗的疾病。

'
这项研究的意义并不局限于狼疮，这是因为炎症是很多疾病和症状（包括阿尔茨海默病、病毒感染和慢性应激）的基础。

3. Sci Signal：⼤脑受损的信号是如何激活炎症反应的？
DOI: 10.1126/scisignal.aai7696
约翰霍普⾦斯⼤学的研究者们最近鉴定出了⼀种新的⼤脑运转的机制：当⼤脑受损的时候，脑细胞将会以某种⽅式刺激机体的免疫细胞进⾏处理。

该研究已经成功在脑外伤、中风以及感染性疾病的⼩⿏模型中得到了验证。

研究者们已经知道⼤脑与免疫系统之间存在⾼速交流的⽅式，但他们并不知道⼤脑是如何向免疫细胞传递信号的。

虽然免疫系统的⽬的是保护机体不受损伤，但⼤脑如果想免疫系统传递信号的话，带来的伤害要远⾼于好处，毕竟这些免疫细胞停留在⼤脑中会引起慢性炎症以及脑损伤。

在最新的这项研究中，研究者们发现⼤脑的⼀类叫做星状细胞的免疫细胞能够分泌⼀种病毒⼤⼩的脂肪样分⼦，包裹着蛋⽩质，通过⾎液运送到肝脏区域。

肝脏会进⼀步介导包细胞进⼊⼤脑的受损部位发挥作⽤。

相关结果发表在《Science Signaling》杂志上。

此前研究已经发现⼀些促炎性分⼦能够从⼤脑分泌出来，进⼊肝脏中激活免疫细胞进⼊受损区域，但该信号的激活机制长久以来没有得到揭⽰。

其中包括具体的信号是什么，以及在⾎脑屏障存在的情况下，该信号是如何通过⼤脑进⼊肝脏的。

研究者们将研究重点放在⼀类叫做nSMase2的中性鞘脂酶上。

NSMase2的主要作⽤是通过降解细胞中的脂肪分⼦，将其转化为功能各异的⼩型分⼦。

为了研究sSMase2是否同样参与了脑损伤的信号传递，研究者们⼈为地将IL-1b注射进⼊⼤脑纹状体中，此外，他们还向⼤脑中注射了细格菌素，阻断了nSMase2的活性。

注射24⼩时后，研究者们发现接种的⼤脑区域中出现了⼤量的⽩细胞的浸润，但对照组⼩⿏则没有上述现象。

此外，阻断nSMase活性之后⼤脑中⽩细胞的数量也下降了90%。

通过与⽜津⼤学的研究者们合作，他们发现⼤脑的星状细胞能够通过分泌'外泌体'介导信号的传递。

基于nSMase2的潜在治疗价值，研究者们希望能够设计特异性的药物进⾏阻断，从⽽对脑损伤患者进⾏有效的治疗。

4. J Exp Med：⼤脑炎症反应的分⼦机制
DOI: 10.1084/jem.20150237
⼤脑炎症是多发性硬化、阿兹海默症、ALS以及其它重要的神经退⾏性疾病的主要症状之⼀。

然⽽，⼤脑炎症反应的发⽣、维持以及其对于上述疾病的发⽣有哪些影响⽬前并不清楚。

不过，最近来⾃北卡医学院的研究者们找到了重要的线索。

根据他们发表在《Journal of Experimental Medicine》杂志上的结果，研究者们找到了⼩⿏多发性硬化疾病中导致⼤脑炎症反应发⽣的关键分⼦，这⼀分⼦在患有该疾病的⼈类患者的⼤脑中表达量同样很⾼。

结果表明，这些炎性分⼦是未来进⼀步研究以及治疗多发性硬化疾病的潜在靶点。

该研究还能够深化我们对阿兹海默症、ALS、中风以及其它与神经炎症有关的疾病。

⼀开始，研究者们对⼀种与脂肪有关的信号分⼦'LPC（lysophosphatidylcholine）'进⾏研究，他们认为这⼀分⼦可能会与上述这些疾病的发⽣有⼀定关系。

之后，他们发现LPC能够启动⼩⿏免疫细胞的炎症反应，该过程需要受到NLRP3以及NLRC4两类蛋⽩的参与。

NLRP3与NLRC4是天然免疫系统的组成元件，与其它NLR家族蛋⽩相似，这两类蛋⽩能够识别来⾃于微⽣物的特定分⼦特征，进⽽产⽣针对性的免疫反应。

此外，在没有微⽣物参与的组织损伤中，这两类分⼦也能够启动炎症反应，研究者们认为这⼀效应引发了后续的神经炎症。

此前有研究表明NLRP3是⼤脑炎症反应的因素，但对于NLRC4的研究还并不清楚。

为了验证这⼀猜想，研究者们利⽤⼩⿏的⼤脑星状细胞与⼩神经胶质细胞进⾏了检测。

结果显⽰，这些细胞中LPC能够引发炎症反应，⽽且这⼀过程依赖于NLRP3以及NLRC4。

之后，利⽤⼩⿏多发性硬化的模型，研究者们利⽤⼀种叫做cuprizone的化合物引发⼤脑的炎症反应。

他们发现在缺失了NLRP3以及NLRC4的⼩⿏中，⼤脑的炎症反应程度有了明显的减轻。

由于患有多发性硬化的患者⼤脑样本中NLRC4的⽔平明显⾼于正常样本。

因此，研究者们希望他们的这⼀发现能够应⽤于临床治疗。

5. ⼤脑损伤后炎症反应的扩散机制
研究者们最近发现⼀种⼤脑损伤后炎症反应在脑部扩散的新机制。

这⼀机制能够解释⼤脑损伤后炎症反应持续发⽣的原因，⽽且对于其它神经退⾏性疾病来说也具有重要意义。

相关研究结果发表在最近⼀期的《Journal of Neuroinflammation》杂志上。

这⼀新发现也许能够改变⼈们对脑部损伤炎症反应的传统认知，以及最终的治疗⽅法。

研究者们发现，⼤脑的炎性细胞中分泌的微粒在脑部以及⾎流中的含量在脑部受到损伤后会明显升⾼。

这些微粒携带有促炎性因⼦，⽤于刺激正常免疫细胞的激活，使得它们对于神经元细胞产⽣毒性。

将这些微颗粒向⼤脑没有损伤的⼩⿏脑部注射后也会引发强烈的脑部系统性的炎症反应。

脑部损伤后的神经炎症可能会长达数年的时间，⽽研究者们认为其中微颗粒可能扮演了⼗分重要的⾓⾊。

慢性的炎症往往伴随着⼤量细胞的凋亡以及神经系统的改变。

这些微颗粒对于慢性炎症的影响⼗分关键，因此或许可以作为治疗脑部炎症反应的新靶点。

这篇⽂章的研究者称：'这些结果构建了⼀个新的框架，帮助我们理解脑部的炎症反应以及其与脑部细胞损伤以及神经缺陷之间的关系，这⼀结论对于阿兹海默症等神经退⾏性疾病的治疗同样具有借鉴意义'。

研究者们以⼩⿏为试验对象，发现它们在经历了⼤脑的⽣理创伤后⾎液中的微颗粒⽔平有明显的提⾼。

进⼀步，研究者们找到了这些颗粒的具体来源。

他们发现这些微颗粒来⾃于⼩神经胶质细胞。

在受到创伤后，这些细胞将会过载以试图修复损伤，但这种过激的反应会将保护性的炎症反应转变为慢性的炎性疾病。

这些发现对于将来的临床治疗具有重要的意义。

研究者们认为微颗粒可以作为检测⼤脑损伤严重程度的⽣物标记，并且可以作为治疗炎症反应的靶点。

他们同时发现将这种炎性的微颗粒暴露于⼀种叫做PEG-TB的化合物中时会产⽣中和反应，这也许可以⽤于治疗脑部损伤以及其它神经退⾏性疾病。

6. JCI:早期⼲预脑部炎症通路可改善中风恢复
doi:10.1172/JCI88647
脑出⾎是脑内⾎管破裂导致的⼀种严重中风，使得脑组织暴露于⾎液。

损伤会引起快速炎症反应，包括组织驻留的⼩胶质细胞激活，招募⾎液来源的巨噬细胞和其他粒细胞。

局部的免疫细胞发⽣激活，触发炎症反应促进⾸次中风事件之后⼏天和⼏周内的持续损伤。

在本⽉的JCI 杂志上，耶鲁⼤学医学院Laura Sansing实验室的⼀项⼯作对促进脑部损伤的炎症信号通路进⾏了研究。

他们希望通过脑出⾎后⼩胶质细胞的特异性应答进⾏研究，找到帮助脑损伤恢复的信号途径。

通过对⼩⿏模型的⼩胶质细胞进⾏转录谱分析，发现在消退期TGF-β1信号途径的激活会增加。

他们观察到在局部免疫细胞的TGF-β1信号途径被激活的同时脑出⾎诱发的炎症反应开始消失。

相⽐于未接受治疗的⼩⿏，在初次损伤之后⽴即⽤TGF-β1治疗⼩⿏可以降低促炎症信号，提⾼运动功能。

除此之外，研究⼈员还在⼀个病⼈群体中观察到发⽣脑出⾎后的前三天⾥⾎液中有更⾼⽔平的TGF-β1可以预测三个⽉后更好的恢复效果。

总得来说，这些结果表明靶向TGF-β1信号途径可能对于中风和脑损伤病⼈的恢复有帮助作
⽤，TGF-β1可能是治疗急性脑损伤的⼀个潜在靶点。

7. Cell Death Dis：TLR4调节听觉损伤炎症反应机制
doi:10.1038/cddis.2016.156
声损伤（Acoustic trauma）是成年⼈群中患后天性失聪的主要原因，它主要由⽿蜗结构受到的压⼒过⼤⽽引发的。

作为防护性的机制，⽿蜗的免疫系统参与了由于声损伤引发的⽣理反应。

动物实验表明⼀些免疫调节因⼦参与了⽿蜗组织的免疫反应，其中包括促炎性因⼦TNFa、IL-6以及IL-1b，它们能够促进炎症反应；另外，⼀些流动性的单核细胞能够进⼊⽿蜗分化为巨噬细胞发挥功能。

⽿蜗巨噬细胞参与了⽿蜗的炎症反应，死亡细胞的清除以及抗原呈递过程。

尽管我们知道在⽿蜗疾病发⽣过程中不免有免疫系统的介⼊，但其中的分⼦机制并不清楚。

TLR4是能够识别⾰兰⽒阴性菌细胞膜表⾯LPS的天然免疫受体，与配体结合之后，TLR4能够招募下游的信号分⼦，从⽽激活多种炎性因⼦的表达，其中包括NF-KB信号。

然⽽，LTR4信号在⽿蜗炎性反应过程中的作⽤如何⽬前知道的并不充分。

为了研究这⼀问题，来⾃纽约州⽴⼤学的BH Hu课题组进⾏了深⼊研究，相关结果发表在最近⼀期的《Cell death and disease》杂志上。

⾸先，作者⽐较了野⽣型⼩⿏与TLR4缺失突变体⼩⿏在听觉损伤发病过程中⽿蜗的炎症反应情况。

结果显⽰：突变体⼩⿏相⽐野⽣型其炎症反应强度有明显的下降，听觉细胞的损伤以及⽿蜗的损坏等等严重程度也有明显降低。

通过RT-PCR⼿段，作者发现突变体⼩⿏相⽐野⽣型⼩⿏受损组织中炎性基因的表达⽔平也有明显下降。

进⼀步，作者⽐较了⽿蜗不同类型组织中TLR4的表达情况。

他们发现在⽿蜗的Corti组织中有着TLR4的⾼表达。

结果显⽰，在野⽣型以及突变体⼩⿏的⽿蜗组织中都有炎性因⼦持续性的⾼表达。

之后，作者分析了受损⽿蜗组织中巨噬细胞的抗原呈递能⼒。

结果显⽰，突变体⼩⿏⽿蜗巨噬细胞在受到损伤情况下表⾯MHC-II的表达量相⽐野⽣型有明显下降，这意味着免疫反应的发⽣受到了阻碍。

⾄于为什么TLR4的缺失会影响巨噬细胞的MHC-II的表达⽬前还不清楚，这⼀问题需要后续的研究加以揭⽰。

8. Science⼦刊：研究⼈员发现中枢神经系统炎症通路和可能的药物靶点
DOI: 10.1126/sciadv.1500637
长期以来，科学家们知道中枢神经系统（CNS）拥有⾮凡的能⼒来限制抗原或损伤引发的过度炎症，但⼀直不清楚其如何发挥作⽤。

在最新发表于《Science Advances》期刊的研究中，耶鲁⼤学研究⼈员识别出⼀种机制，为这种保护性作⽤提供了新的见解。

⽬前为⽌所流⾏的理论是，⾎脑屏障通过阻⽌免疫细胞和分⼦进⼊⼤脑⽽提供这种保护性作⽤。

然⽽，耶鲁团队观察到，当炎症发⽣时，⼤脑拥有不同于⾎脑屏障的⽅式来延缓或停⽌炎症。

该研究资深作者、联合技术公司癌症研究教授、耶鲁⼤学癌症中⼼肿瘤免疫学项⽬共同主任Lieping Chen博⼠表⽰，正如⼈类使⽤语⾔进⾏交流，细胞之间使⽤细胞表⾯分⼦和可溶性蛋⽩质进⾏交流。

HVEM（疱疹病毒进⼊介导⼦）蛋⽩质和SALM5分⼦（主要存在于神经细胞中，抑制CNS炎症）之间是特别的对话。

'我们识别出⼀种可能控制CNS炎症的关键分⼦通路，并且提供了该通路可以被⼀种单克隆抗体操控⽽增强免疫反应的证据'Chen说，'同时，我们开发出⼀种新的受体阵列技术来识别HVEM和SALM5之间的相互作⽤。

两项发现都可能应⽤于寻找新疗法的其他通路研究。

'
Chen表⽰，他的团队的解释开辟了开发控制中枢神经系统疾病（包括脑部肿瘤）新药物的途径。

具体地说，使⽤与他实验室多年前开发的anti-PD1/anti-PDL1疗法相似的策略，来促进其他⼈类癌症中的免疫反应。

9. Brain：阻断炎症或改善阿尔兹海默⽒症患者记忆
doi:10.1093/brain/aww016
发表在杂志Brain上的⼀项研究论⽂中，来⾃加利福尼亚⼤学的研究⼈员通过研究，利⽤⼀种治疗癌症的化合物减缓了机体⼤脑对特殊β淀粉样蛋⽩斑块的反应，⽽β淀粉样蛋⽩斑块是阿尔兹海默⽒症发病的标志。

⽂章中研究者发现，'冲掉'对β淀粉样蛋⽩斑块产⽣反应的⼤量炎性细胞或许可以帮助恢复检测⼩⿏的记忆功能。

⽂章中，研究者对⼩⿏机体的⼩神经胶质细胞进⾏研究，在神经变性疾病中该细胞会促进⼤脑神经元和记忆的缺失；研究者Green教授说道，我们发现炎性在阿尔兹海默⽒症相关的记忆和认知缺失中扮演着重要作⽤，此前我们已经成功地消除了因β淀粉样蛋⽩⽽引发的⼩神经胶质细胞⽔平的增加，后期还需要深⼊研究来理解阿尔兹海默⽒症患者机体中β淀粉样蛋⽩、炎性及神经变性之间的关联。

研究者利⽤⼀种名为pexidartinib（PLX3397）的⼩分⼦抑制性化合物来治疗阿尔兹海默⽒症⼩⿏模型，pexidartinib⽬前被⽤于2期肿瘤研究以及3期临床试验来治疗关节的良性肿瘤。

该抑制剂可以通过选择性阻断⼩神经胶质细胞表⾯受体的信号来发挥作⽤，即集落刺激因⼦1受体，该受体对于⼩神经胶质细胞的⽣存和增殖以应对多种刺激⾮常重要，当然包括β淀粉样蛋⽩。

同时研究者还发现pexidartinib治疗的⼩⿏神经元死亡减少了，并且记忆和认知功能都发⽣了明显的改善，同时其⼤脑中的树突棘(dendritic spines)也再⽣开始帮助⼤脑神经元进⾏交流。

尽管这种抑制剂可以清理掉⼩神经胶质细胞，但β淀粉样蛋⽩依然会存在；在健康组织中，⼩胶质神经细胞会扮演中枢神经系统的第⼀道主要的免疫屏障，但在疾病状态下，⽐如阿尔兹海默⽒症中，该细胞就会和健康组织敌对，引发⼤脑炎症，和阿尔兹海默⽒症相关的⼤脑区域中的β淀粉样蛋⽩斑块中就富含着这些⼩胶质神经细胞。

本⽂研究也告诉研究者这些⼩胶质神经细胞或许可以引发某些疾病过程，从⽽为以这类细胞为靶点来开发特殊潜在药物提供思路和希望。