2015中国MM指南更新

MM预后分期体系： mSMART 2.0
高危 20%
中危 20%
标危 60%
MM预后分期体系：mSMART 3.0 Mayo Clin Proc. 2013 Apr;88(4):360-76.
变化三：预后分层 增加了IMWG的危险分层体系
2014年IMWG共识中联合应用ISS和荧光原位杂交（FISH）结果对患者进行危险分层。 中华内科杂志. 2015; 54(12): 1066-50.
High M-component production rate:
IgG >7 g/dL
IgA >5 g/dL
肿瘤负荷高
Subclassification cBreitnerciea:Jones protein >12 g/24 hr A Normal renal function (serum creatinine level <2.0 mg/dL)
程
Normal bone or solitary plasmacytoma
：
onponent production rate:
期 到 晚 期
IgG <5 g/dL IgA <3 g/dL Bence Jones protein <4 g/24 hr
II
Not fitting stage I or III
•对于只有血清游离轻链（FLC）异常的MM如何进行疗效评估进行了规定。
中华内科杂志. 2015; 54(12): 1066-50.
以IWWG疗效标准(2014)为基础
分子学CR（MCR) 、免疫学CR（ICR)、严格意义的完全缓解(sCR)、完全缓解(CR)、非常好 的部分缓解(VGPR)、部分缓解（PR）、微小缓解（MR）、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。
• 2、将一部分疗效较好的患者从原有PR中 区分开来，提出VGPR（包括了nCR）的定 义，这部分患者的预后更接近于CR
• 3、CR和其他非CR患者一样采用相同的PD 标准，使CR患者的PFS评估更准确
• 4、明确定义了“不可准确测量病变” （血M蛋白<10g/L,尿M蛋白<200mg/24小 时, FLC <100mg/L)。对于血尿M蛋白不可准 确测量的情况，采用FLC方法；对于FLC也 不可准确测量的情况，才采用骨髓浆细胞 比例来量化疗效。从而使低M蛋白水平的 患者（包括寡分泌和不分泌型）也可得到 准确的疗效评估。
D-S分期：反映肿瘤负荷及疾病进程
肿瘤负荷低 Stage
Criteria
Myeloma cell mass ( 1012 cells/m2)
疾
I
All of the following:
<0.6 (low)
病
Hemoglobin >10 g/dL
病
Serum calcium level 12 mg/dL (normal)
影响MM的预后因素 Mikhael JR, Dingli D, Roy V et al. Mayo Clin
影响MM的主要预后因素
D-S分期系统 血钙 M蛋白的量 血红蛋白水平 骨质破坏程度
均不反映MM 细胞本身特性
其他： LDH
游离轻链 髓外病变 细胞遗传学 患者相关因素
ISS分期系统 β2-MG 白蛋白
在治疗期间需每隔30-60天进行疗效评价。
变化点：（与2006IMWG比较）
• ICR﹑MCR引入临床评价中，更深层次判断疗效 • 规定每种疗效的检测方法，使结果具有可比性 • 增加MR,去掉了NC，CR复发等
2006年IMWG疗效标准
• 增加sCR, 满足临床上评价新药治疗后获得 更深层次缓解的需求。在sCR标准中明确 骨髓没有克隆性的浆细胞
不同R-ISS 分期与MM预后生存相关性
A median follow-up of 46 months 82% 62% 40% 5 yrs
Univariable analysis of OS
不同R-ISS 分期与MM疾病进展相关性
55% 36% 24%
移植或非移植患者中R-ISS分期与生存关系
R-ISS分期
➢2015年IMWG 发布 ➢结合了ISS、CA和LDH ➢11个国际临床试验中3060 例患者的汇总分析
修改的ISS分期（R-ISS）
ISS stage, CA by FISH (CD138+) serum LDH
The primary end point was OS
The secondary end point was PFS
non–transplantation-based regimens
transplantation-based regimens
不同治疗组R-ISS分期与生存分析
immunomodulatory-based regimens
proteasome inhibitor–based
不同年龄组R-ISS分期及生存分析
诊断标准的前移 Not CRAB but now SLiM CRAB •S (60% 浆细胞增多) •Li (轻链 I/U >100) •M (MRI 1处或多处局灶性损害) •C (血钙升高) •R (肾功能不全) •A (贫血) •B (骨病)
中华内科杂志. 2015; 54(12): 1066-50.
Younger than 65 years
older than 65 years
国际分期体系(ISS)及修改的国际分期体系(R-ISS)
中国指南建议的MM预后分期体系 中国多发性骨髓瘤诊疗指南（2015年修订）中华内科杂志2015年12月第54卷12期
变化二：预后分层 增加了m SMART的危险分层体系
分期 I II III
标准
血清B2-MG<3.5mg/L,血清白蛋白 ≥3.5g/dL Not stage I or III
血清B2-MG≥5.5mg/L
中位生存 62m 44m 29m
乳酸脱氢酶(LDH) 与MM预后的相关性 Chim CS, et al. Eur J Haematol. 2015 Apr;94(4):330-5
中华内科杂志. 2015; 54(12): 1066-50.
变化一：预后分期体系 增加了R-ISS预后分期体系
MM预后分期各体系中，Durie-Salmon分期主要反映肿瘤负荷；ISS主要用于判断预后；R-ISS是新修订 的用于预后判断的分期系统，其中细胞遗传学以及乳酸脱氢酶是独立于ISS之外的预后因素，因此RISS具有更好的预后判断能力，对MM患者的预后区分更加明晰有效。 中华内科杂志. 2015; 54(12): 1066-50.
它是Mayo诊所最初在2007年提出，以细胞遗传学检测为基础，希望有助于治疗方式的选择，目前已 更新至2013 版。 中华内科杂志. 2015; 54(12): 1066-50.
MM预后分期体系： mSMART 1.0
High Risk (25%)
▪ FISH – Del 17p – t(4;14)* – t(14;16)
1972
Southwest Cancer Chemotherapy Study Group Objective response: M蛋白下降75%或小于25g/L
1998 European Group for Blood and Marrow
Transplantation Complete response :免疫固定电泳转阴
多发性骨髓瘤治疗的发展历程与疗效变迁
年代 治疗方案 马法兰 MP
1983 1984
1996
1999
2004 2005
HD-Tx VAD
ASCT>CC
沙利度胺
硼替佐米 来那度胺
年代 疗效标准
1968 Chronic Leukemia and Myeloma Task Force Direct manifestations ：M蛋白下降50%
*DPisaptienztsiewriitAh, te(4t ;a1l4. )M, aβy2-oMC<li4n mPrgo/cL.a2n0d07H;b82≥:31203g-3/d4L1.mva5yRheavvieseindtearnmdeudpiadtaete-rdis:kJdainse2a0s0e9.. Fonseca R, et al. Leukemia. 2009; Oct 1. [Epub ahead of print]
67例，脊柱MRI >1处局灶性损害 中位进展时间为15个月 2年MM进展率为69%
简化了鉴别诊断
MM需与可出现M蛋白的下列疾病鉴别： 意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）、华氏巨球蛋白血症（WM）、冒烟型WM及IgM型MGUS、 AL型淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤（骨或骨外）、POMES综合征、反应性浆细胞增多症（RP）、 转移性癌的溶骨性病变、浆母细胞性淋巴瘤（PBL）等。
▪ Cytogenetic deletion 13q ▪ Cytogenetic hypodiploidy ▪ PCLI ≥ 3%
Standard Risk (75%)*
All others, including: ▪ Hyperdiploidy ▪ t(11;14) ▪ t(6;14)
“Mayo骨髓瘤分层及风险调适治疗(Mayo Stratification of Myeloma And Risk-adapted Therapy， mSMART)是Mayo诊所最初在2007年提出。”
0.6 - 1.2 (intermediate)
III
One or more of the following:
>1.2 (high)
Hemoglobin <8.5 g/dL
Serum calcium level >12 mg/dL
Multiple lytic bone lesions on x-ray
– 有无骨损 – 血红蛋白、血钙和M蛋白 • 局限： – 需要量化X-线影像学的溶骨性损害，这需要一位独立的观察员的主观判断 – 自1975年以来出现了更多生物标记和诊断技术
ISS分期
• 2005年提出 • 优势：
– 方便应用 – 更加精确的预后信息 • 一项国际大样本（10000例以上）分析数据显示血清B2-微球蛋白和白蛋白是最实用的 独立危险因素
B Abnormal renal function (serum creatinine level 2.0 mg/dL)
Durie and Salmon, Cancer 1975;36(9):842-854
Durie-Salmon分期系统
• 形成在1975年，作为标准运用了30年 • 基于一下临床特征定义了3个阶段
BMPC≥60%应被视为需要治疗的MM 2年内全部进展为MM
2年内95%进展为MM
N Engl J Med 2011;365(5):474-475. Leukemia 2013;27(4):947-
FLC比≥100应被视为需要治疗的MM
2年内72%进展为MM 586例
18个月内98%进展为MM 96例
移植、蛋白酶体抑制剂 免疫调节剂、单克隆抗体
2006 荧光
International Myeloma Working Group stringent CR: 游离轻链比例正常、免疫组化、免疫
未提示异常浆细胞
主要变化：细化了疗效评判标准
•免疫表型CR（ICR）和 分子学CR（MCR）列入了新指南 疗效评估标准。
2015中国MM指南更新
中国多发性骨髓瘤诊疗指南 第三次修订于2015年12月完成
检测项目 必检项目：免疫固定电泳（加做IgD）
中华内科杂志. 2015; 54(12): 1066-50.
中国患者IgD 比例高达6.5%
检测项目 有条件的建议做CT、MRI、PET-CT
中华内科杂志. 2015; 54(12): 1066-50.
MM各预后分期体系的特点及优势
小结
✓ 对于血液系统发病率上升到第二位的恶性肿瘤——多发性骨髓瘤，诊断标准、预 后分期的不断更新是患者更好进行个体化治疗的前提.
✓ 相对于传统的预后ISS评估体系，R-ISS体系更好的提高了MM患者预后评估，风 险指数更高。该系统更具有临床预测性及治疗指导价值。
✓ 在保留传统ISS分期基础上，有条件单位应采用R-ISS分期系统（FISH平台）。
Leukemia (2013) 27, 941–946 Leukemia 2013;27(4):947-953
MRI >1处局灶性损害的预测价值
149例中28%出现局灶损害， 全身MRI >1处局灶性损害中位进展时间为13个月 2年MM进展率为70%
J Clin Oncol 2010; 28: 1606– 10. Leukemia2014;28(12):2402-