低分子肝素在抗恶性肿瘤中的应用进展

低分子肝素在抗恶性肿瘤中的应用进展
胡丹凤,黄礼年
【摘　要】　肝素由不同成分组成的具有广泛的生理作用,低分子肝素是由肝素酶解或化学解聚而成,它是预防静脉血栓疾病的基础。

尽管低分子肝素扮演着抗凝的作用,但近年来的基础和临床研究却关注其抗肿瘤作用。

首先,它可以抑制恶性肿瘤细胞的增殖,干扰恶性肿瘤细胞的细胞周期,进而诱导其凋亡。

其次,它通过作用于血管内皮生长因子,干涉肿瘤新生血管的形成。

此外,还能作用于肿瘤细胞的乙酰肝素酶、选择素来抑制恶性肿瘤细胞的转移、浸润。

【关键词】　低分子肝素;恶性肿瘤
【中图分类号】　R927.7　R73　【文献标识码】　A　【文章编号】　167424152(2010)0320353202
Advances i n Acti on s of L ow M olecul ar W e i ght Hepar i n on M a li gnan t Tu m ors　HU D an2feng,HUAN G L i2nian.D epart m ent of Respiratory M edicine,the F irst A ffiliated Hospital of B engbu College,B engbu233004,A nhui,China
【Abstract】　Heparin is a heter ogeneous bi ol ogical substance with a wide variety of physi ol ogical effects.Low molecular weight heparin(L MWH)are derived fr om the heparin by che m ical or enzy matic depoly merizati on,LMWH is the f oundati on for p reven2 ti on of venous thr omboe mbolic disease.A lthough L MWH is well studied f or its r ole as an anticoagulant,the most recent basic and clinical research activities have f ocused on the potential antineop lastic effects.First,it can inhibit cancer cell p r oliferati on,inter2 fere with cancer cell cycle,and induce its apop t osis.Second,it does this by acting on vascular endothelial gr owth fact or and inter2 feres in the f or mati on of tu mor angi ogenesis.Apart fr om this,It can als o acts on heparanase,selectin of tu mor cells,inhibits cancer cell metastasis,invasi on.
【Key words】　Low molecular weight heparin;Malignant tu mors
低分子肝素(Low molecular weight heparin,LMWH)在临床上主要用于防治深静脉血栓、肺动脉血栓等。

1992年,Prandoni 等意外的发现被随机分配为两组的伴深静脉血栓的癌症患者使用LMWH后,病死率明显下降。

这个发现表明:LMWH可能有直接的抗肿瘤作用。

2001年,S morenburg S M等[1]研究显示L MWH可以影响恶性肿瘤的进程。

1　低分子肝素在抗恶性肿瘤方面的作用
111　LMWH抑制恶性肿瘤的增殖　陈公英等[2]研究表明LM2 WH可以显著抑制肿瘤细胞的增殖。

Xiaojun Chen等[3]研究显示LMWH对肺腺癌细胞增殖的抑制呈时间和浓度依赖性。

L MWH作用于肿瘤细胞起源的内皮细胞,抑制其细胞外信号调节激酶(ERK)传导途径下游的磷酸化,干扰了细胞的增殖。

StaehlerM等[4]研究表明,LMWH对肿瘤细胞增殖的作用点就是干扰ERK途径,最终抑制了恶性肿瘤细胞的增殖。

112　L MWH诱导恶性肿瘤细胞的凋亡　在细胞凋亡的研究中,bcl22家族研究最多,它们通常以二聚体的形式发挥作用。

其中bcl22/bcl2x L能抑制细胞凋亡。

bad作为bcl22/bcl2x L异二聚体的伴分子而促进细胞凋亡。

Down ward J[5]认为bad磷酸化使其失去伴分子的活性,使bcl22/bcl2x L的活性增强,抑制肿瘤细胞的凋亡。

Ki m R等[6]研究表明:作用于AKt/P I32K的抑制因素直接下调Bcl2x L与细胞凋亡的进程有密切关系。

Ueda K等[7]研究证明在人类口腔鳞状细胞癌中,LMWH通过抑制AKt的活性,显著的降低bcl22/bcl2x L的抗凋亡活性,从而诱导恶性肿瘤细胞的凋亡。

113　LMWH与肿瘤血管的关系　血管内皮生长因子(VEGF)和b成纤维细胞生长因子(bFGF)是重要的血管生成因子。

它们通过与血管内皮细胞表面的高粘附受体相结合,使受体二聚体化,引起后者胞内区的酪氨酸残基自动磷酸化,发挥血管生成效应。

L MWH与这些具有的酪氨酸激酶活性的高粘附受体结合,促进血管生成因子从细胞外基质(EC M)中释放,抑制了肿瘤血管的生成。

Park K等[8]实验表明,LMWH可以与bEGF 相互作用,发挥强大的抗血管生成的作用。

Norrby K[9]将
作者单位:233004安徽省蚌埠医学院第一附属医院呼吸内科
通讯作者:胡丹凤,电子信箱:hudanfeng1314@ LMWH持续作用于小鼠肠系膜血管,显著的抑制VEGF介导的血管生成。

114　LMWH与肿瘤浸润,转移的关系及机制
11411　抑制乙酰肝素酶　乙酰肝素酶是一种重要的糖类内切酶,它在HS链的新陈代谢中起重要调节作用[10],且在许多人类肿瘤中高表达,如乳腺癌,非小细胞肺癌[11]。

恶性肿瘤的浸润和转移依赖于EC M中各种成分的降解,其中最重要的是硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG),其重要结构为硫酸乙酰肝素(HS),后者是通过共价键结合在核心蛋白的丝氨酸苷氨酸残基上共同组成HSPG。

LMWH与乙酰肝素酶竞争HS受体,减少了HS的降解,保证了EC M的完整性,从而抑制肿瘤的浸润和转移。

Kragh M[12]和Yoshit om i Y[13]实验发现LMWH可以通过抑制乙酰肝素酶来减少肿瘤细胞的转移。

11412　抑制选择素　选择素(P2,L2选择素)是一种血管细胞粘附分子,它通过与血小板,内皮细胞的相互作用而促进肿瘤细胞的血源性转移。

LMWH本身含有的硫酸盐和羧化物成分,可以模拟选择素配体,竞争性的与肿瘤细胞上的选择素配体结合,阻止肿瘤细胞对血管内皮的粘附,减少血源性转移。

同源性和异源性的小鼠模型表明[14-16],选择素配体阳性的肺癌的转移依赖于P2选择素和L2选择素。

Jennifer L等[17]研究证明,选择素缺失的小鼠模型中,小鼠的生存率明显提高。

Harenberg J[18]在阐述LMWH对肿瘤的抑制作用时表明,LMWH可以抑制选择素所引起的恶性肿瘤的早期转移。

11413　抑制基质金属蛋白酶(MM Ps)　MM Ps是一类依赖金属锌离子的蛋白水解酶家族,是细胞外基质成份分解代谢的关键酶,能降解结缔组织,分解细胞外基质的大分子蛋白,促进肿瘤细胞的浸润和转移[19]。

Naggi A等[20]研究表明低分子肝素可结合MMPs的正电荷活性区,抑制MMPs对细胞外基质成分的降解,进而阻止肿瘤细胞穿透细胞外基质,形成远处转移。

2　展望
目前,LMWH在动物实验中对实体肿瘤生长、转移具有良好的抑制作用,有望成为一种新的有效的治疗恶性肿瘤方法。

但LMWH是否比传统的抗肿瘤治疗药物更具优越性,以及是否应联合传统的抗肿瘤治疗方案以达到最大的治疗效果还有
原发性肝癌的介入治疗进展
谢波,张阳
【关键词】　原发性肝癌;介入治疗
【中图分类号】　R735.7　R730.56　【文献标识码】　A　【文章编号】　167424152(2010)0320354203
原发性肝癌主要是指肝细胞性肝癌(hepat ocellular carcino2 ma,HCC),每年全球肝癌发病率位居恶性肿瘤发病率的第5位,病死率位居第3位[1]。

据估计我国的原发性肝癌的发病人数约占全世界肝癌总数的55%[2]。

由于肝癌发病隐匿,以及肝硬化、肿瘤大小、部位、数量等多种因素的限制,就诊时HCC的手术切除率不到30%,而术后5年内复发率可高达85%～95%[3]。

介入治疗作为一种微创疗法是目前治疗肝癌的重要方法,尤其对无法手术的肝癌患者已成为首选的治疗方法,它在抑制肿瘤生长,提高患者的生存率,改善生活质量等方面取得了明显的效果,现综述如下。

1　血管性介入治疗
血管性介入治疗主要包括经肝动脉化疗栓塞术(transcath2 eter arterial che moe mbolizati on T ACE)、经肝动脉灌注化疗术(transcatheterarterialinfusi on,T A I)、经门静脉化疗栓塞术等,其
基金项目:安徽省高校优秀青年人才基金项目(2009S QRZ135)
作者单位:233004安徽省蚌埠医学院第一附属医院介入科
通讯作者:谢波,电子信箱:xbcell@ 中T ACE是目前肝癌介入的主要方法。

111　肝动脉化疗栓塞术　正常肝脏的血供25%～30%来源于肝动脉,而原发性肝癌的血供90%～99%来自肝动脉,只有少部分由门静脉供血。

T ACE应用化疗药物和超液化碘油混合成乳剂,栓塞肿瘤血管,使肿瘤缺血坏死。

由于碘油能较长时间的滞留在肝癌组织内,因此,在栓塞肿瘤供血动脉的同时,可缓慢释放化疗药物,长时间的保持药物浓度,有效的杀死癌细胞,而对正常的肝脏影响较小,是不能手术切除的中晚期肝癌的首选疗法[4],对于小肝癌也是首选疗法之一。

有学者[5]报道原发性肝癌经T ACE治疗的1,3,5年生存率分别在50%、20%和6%左右。

对于直径在5cm以下的小肝癌,采用微导管技术,超选择至肝段或亚段动脉,注入较大剂量的碘油化疗药物,使肿瘤终末动脉和小静脉完全栓塞,并加用明胶海绵颗粒或P VA 微粒栓塞肿瘤供血动脉,可以达到内科性肝段切除的目的。

T ACE的缺点是大多数肿瘤坏死不完全,需要多次治疗。

T ACE术后手术切除标本病理检测表明大多数瘤灶的周围仍有残存的成活肿瘤细胞[6],主要与肿瘤细胞的耐药、栓塞不完全以及肿瘤侧枝血供的重新建立有关。

唐延卫等[7]认为,经多次
待进一步研究,以便为临床上的推广应用提供更为科学、客观的实验依据。

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(收稿日期:2009208231)。